DE2462212A1 - Disubstituierte azabicycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Disubstituierte azabicycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2462212A1
DE2462212A1 DE19742462212 DE2462212A DE2462212A1 DE 2462212 A1 DE2462212 A1 DE 2462212A1 DE 19742462212 DE19742462212 DE 19742462212 DE 2462212 A DE2462212 A DE 2462212A DE 2462212 A1 DE2462212 A1 DE 2462212A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-P^vs. Pr.F. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
BUHz
SCIENCE UNION et Cie.,
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich
Disubstituierte Azabicycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 24 58 179.1-44
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Azabicycloalkan-Derivaten gemäß der Patentanmeldung P 24 58 179.1-44.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen der eingangs genannten Gattung zu schaffen, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung disubstituierter Azabicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel
60S819/1196
Λ gh,)
rf»
CH2-NH - CO - Ar
worm
η
R'
0,1 oder 2,
eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
einen unsubstituierten oder einfach substituierten oder gleichartig oder verschieden mehrfach substituierten aromatischen Rest bedeuten,
geeignet sind.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
N
R1
(D
gelöst, worin
809819/1196
η 0,1 oder 2,
R eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
2
R ein Wasserstoffatom und
■z R^- eine Aminomethylgruppe oder
2 3
R u. R zusammen ein Sauerstoffatom oder eine
Nitromethylengruppe
bedeuten.
•1
Die aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe R kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,Allyl~,Methylpropenyl- oder Butenyl-Gruppe sein.
Die Aufgabe wird ferner durch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
HaI-R1 (III)
809819/1196
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, und ggf. anschließend mit Dimethylsulfat und . Nitromethan in Gegenwart einer Base umgesetzt und anschließend ggf. katalytisch hydriert oder mittels eines komplexen Metallhydrids reduziert wird.
Mit diesem Verfahren können z.B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden:
N-Äthyl-3-azabicyclo^.2.o7heptan-2-on, N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabic_yclo/J.2.07heptan, N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/J". 2..Q7heptan, N-Allyl-3-azabicyclo/3~. 2.£>7heptan-2-on, N-Allyl^-nitromethylen^-azabicyclo/J^.O/heptan,
azabicyclo/J.3.Ö7octan-2-on, N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/J.3.^7octan, N-Äthyl^-aminomethyl^-azabicyclo-13· 3· 07octan, N-Propyl-3-azabicyclo/^. 3. Ö7"octan-2-on, N-Propyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/3.3.o7octan, N-Propyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/j>.3.Ö7octan, N-Allyl-3-azabicyclo/J. 3·07octan-2-on, N-Allyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/^.3.Ö7octan, N-Allyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/^.3.o7-octan, N-(2-Methyl-propen-2-yl)-3-azabicyclo/^.3.o7octan-2-on, N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-nitromethylen-3-azabicyclo-J3*3.Ö7octan, N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-aminomethyl-3-azabicyclo/^^.Q/octan, N-Athyl-8-azabicyclo/4.3.Q/nonan-7-on, N-Äthyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo/4.3.Ö/nonan, N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo/4.3.Q7nonan, N-Allyl-8-azabicyclo/4.3.£7nonan-7-on, N-Allyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo/4.3.^7nonan»"· N-Allyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo/4.Z nonan, N-Methyl-e-azabicyclo/^^.o/nonan^-on, N-Methyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo/4.3.Ö7nonan, N-Methyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo/4~. 3. o/nonan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vorteilhaft als Ausgangsstoffe zur Herstellung von N-substituierten 2-Benzamidomethyl-azabicycloalkanen verwendet werden,
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welche bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften,insbesondere antiemetische Eigenschaften, die Magenentleerung stimulierende Eigenschaften, Eigenschaften, die gegen die Magensekretion wirken, depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem und hypotensive Wirkungen besitzen. Solche Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver disubstituierter Azabicycloalkane unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Patentanmeldung P 24 58 179.1-44 beschrieben. Dort sind auch pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die solche aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellte biologisch aktive Verbindungen enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert .
Beispiel 1
Man gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%-igen Suspension in Paraffin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (1,2 Mol) 3-Azabicyclo/^.3.9_7octan-2-on in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile (1,2 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 1100C. Nach dem Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo/^.3.Q7octan-2-on, Siedepunkt/0,2 mmHg = 760C bis 790C, nD 25 = 1,4872.
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Nach der Extraktion der wäßrigen Schicht mit 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem Einengen und der Destillation erhält man erneut 46 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo/^.3.o7octan-2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleichen Brechungsindex besitzt wie das aus der organischen Schicht gewonnene Produkt.
Beispiel 2
91 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo/3.3.Q7octan-2-on werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und im Verlaufe von 20 Minuten mit 74,7 Gewichtsteilen (0,59 Mol) Dimethylsulfat"versetzt. Man erhitzt dann die Reaktionsmischung während 90 Minuten auf 60°C bis 650C Nach dem Abkühlen und der Zugabe von eisgekühltem Wasser behandelt man die Reaktionsmischung mit 182 Gewichtsteilen einer 3,25 η-Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 54,3 Gewichtsteile (0,89 Mol) Nitromethan zu. Nach dem Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt und der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/(3.3.p^7octan, das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/Cyclohexan-Mischung bei 860C schmilzt.
Beispiel 3
54 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/^.3.iJ7 octan, das, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt wird, werden in 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Methanol gelöst und bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm in Gegenwart von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit Methanol
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wird das Filtrat "unter Vakuum eingeengt und destilliert. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-^-aminomethyl-S-azabicyclo/^.3.o7octan mit einem Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mm/Hg von 88 C bis 900C. Die Reduktion kann ebenso gut mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
    R'
    worm η
    r'
    ^ R und R
    0,1 oder 2,
    eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    ein Wasserstoffatom und eine Aminomethylgruppe oder
    zusammen ein Sauerstoffatom oder eine Nitromethylengruppe
    bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
    609819/1196
    N
    H
    (H)
    in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
    Hal - R
    (III)
    worin Hal ein Halogenatom bedeutet, und ggf. anschließend mit Dimethylsulfat und Nitromethan in Gegenwart einer Base umgesetzt und anschließend ggf. katalytisch hydriert oder mittels eines komplexen Metallhydrids reduziert wird.
  3. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    ,(CH2V
    r'
    CH2-NH-CO-Ar
    (IV)
    worin η und R äie angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen unsubstituierten oder einfach oder gleichartig oder verschieden mehrfach substituierten Benzolrest bedeutet.
    609819/1196
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AU7639374A (en) 1976-06-17
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