DE1670814A1 - Verfahren zur Herstellung von Enaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Enaminen

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DE1670814A1 DE19661670814 DE1670814A DE1670814A1 DE 1670814 A1 DE1670814 A1 DE 1670814A1 DE 19661670814 DE19661670814 DE 19661670814 DE 1670814 A DE1670814 A DE 1670814A DE 1670814 A1 DE1670814 A1 DE 1670814A1
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Sabino Lembo
Michele Mastursi
Rene Viterbo
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Richardson Merrell SpA
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Richardson Merrell SpA
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
16708U
TELEFON: 22 34 76 und 221311
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN S1139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAU83TRA88E 4/IH
90/no
CASE ECC-24-DIV.
■*■■
!■ABHOCHIHIOA CUXOLO-OAIiOSI S.ρ.Α., Heapel / Italien sssstssc ssssssassasssssssassssBsassssBsaaajissssBtasasss
Verfahren zur Herstellung von Enaminen
asssssssossssssssssaassBBssassBBssmss
[Ausscheidung aus Patent dung I 49 628 IVd/12p]
(Patentanrael-
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Enamine mit der Crruppierung
-c«c-
Inbesondere sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bibenzosuber@nderivate der allgemeinen Formel
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16708U
worin R1 und R2 ffiedrigalkylgruppen alt 1 Die 4 Kohlenstoffatomen, die Susannen sit den «wei Stickstoffatoeen, wenn η 2 ist ι einen Piperasylring bilden können, IU Waseeratoff, Alkyl-, -QBgOEaKlHg, -CHgCikSH, -OTgCiE---^ÖHg, Cyanoäthyl-, dlilorpihenyl-, Ithoxyäthyl-.Ithylacetaaid«, Bienyl-, Benayl-, Me-fchoxyphenyl-» eubetituierte Bensyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Oarbalkoxy-, Hydrooyalkyl« und Xther- mid Eater-gruppen und E^ Waea«ratoff, Chlor, Brost oder ein «nderee Halogen, Hiedrigalkyl, Möthoxy, Amino, Monoalkylaadjoo, Dialkylaciino, Trifluormethyl and vereoniedene andere Sabstituenten bedeuten und worin η eine kleine ganae ZaIiI und X eine
OH
-Gruppe ist.
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BAD ORIGINAL
16708H
R^ und H2 können zusammen mit den zwei Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind» eine heterocyclische Ringstruktur wie Piperassyl bilden, die ihrerseits am Stickstoffatom oder an dem Ring selbst verschiedene Substituenten aufweisen kann» wie beispielsweise
«5
In diesem falle können Rv und Rc Wasserstoff, Alkyl-,
, Oyanoäthyl-, Ohlorphenyl-, Itnoxy-
athyl-, Ithylacetamid-, Phenyl-, Beneyl-, Hethoxyphenyl-, substituierte Beneyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy~, Hydroxyalkyl-, Ester-, Ither- und verschiedene andere Gruppen bedeuten· Tersohiedene dieser Substituenten sind in den folgenden spesiellen Beispielen erläutert. Die Saureadditione- und quaternären Ammonlumsalie der Terbindungen fallen auoh in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen formel sind auf Grund ihrer hohen pharmakologiechen Aktivität hauptsächlich als therapeutische Kittel brauchbar· Sie von der Berf indung umfaßten Verbindungen sind tatsächlich pharmakologlsoh wirksam, besonders als Antihypertensiva, Sedativa, Hyorelaxantia, Lokal-
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16708U
anäethetica, Anaiget ic a, Antipyretica und Spasmolytioa,oder ala andere bedeutende physiologische Kittel.
Enasine sind besondere Verbindungen und werden daher als eine getrennte Klasse τοη stickstoffhaltigen Verbindungen und nicht als einfache AninderiTOte betrachtet· Detaillierte Veröffentlichungen befassen sich sit Enaminen (beispielsweise Sssuisskowios» Jr.» ftnnnine, Seiten 1 - 110 in Raphael, 2UA., Taylor, E.C, und Wyriberg, H., Advances in Organic Chemistry t Methods and Results, Band 4» Interscience Publishers, lew Xork (1963)) »und in ihnen ist sowohl die Struktur als auch die Reaktivität dieser Verbindungen beschrieben.
Ensjtine erfahren in sauren Medium leicht hydrolytische Spaltung, was sur Bildung einer Ketorerbindung und der Ab» spaltung der Aminogruppe fuhrt. Eine andere besondere Eigenschaft τοη Enaminen ist die Leichtigkeit, mit der sie alkyliert oder acyliert werden können· Eine solche Alkylierung und Acylierung könnte ein einleitender Schritt auf des Stoffweohselweg der erfindungsgeaäBen Verbindungen sein*
Sie Uasetsung der entsprechenden 5-on-Verbindungen «it BaBH^ oder anderen geeigneten Reduktionseitteln wie ATn«1n1uit1kylaten und Alkohol in Bensol- oder Toluollösung (Meerwein-Ponndorf-Reduktion) ergibt die 5-ol-Verbindungen (X* -OBOB) ·
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BAD ORtQlNAU
16708U
Unter den verfügbaren Werten» die bei Verbindungen, die synthetisiert und untersucht wurden, erhalten wurden, ergeben oral Terabreiehte Dosen im Bereich von 091 bis 0,5 ag/kg Körpergewicht eine sehr deutliche hypertensiTe Aktivität. Bei .uosen im Bereich von 1 bis 15 BgAg wird eine ausgesprochene Verringerung des spontanen Bewegungsveraegens (aotility), Myorelsaation, lokalanästhetische, anaigetlache, antlinXlaesatorische, die Körpertemperatur erniedrigende und antipyretische Aktivität beobachtet. In vitro wird eine deutliche spaeaolytisehe Aktivität festgestellt·
Uo deutlicher die Art einiger der an den basischen Rest bundenen Subetituenten aufsuseigen, sind die folgend« Tabellen angegeben.
Tabelle I
148
16708H
Tabelle I (ϊorteetsung)
R4 % V f (°0)
OBQH B 000O2He B 161 bis OBOH B O6B5 B 213 bis 214 OBOH B OB2O6B5 B 179 bis 181
Die phareakologische JÜrtlrltät einer der nach des erfindungegeeäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen wird in den folgenden Tabellen erläutert.
!Tabelle II
Spontanes Bevegungavaratteen bei der Matte {Methode naoh Beva)
Verbindung Verabreichung»- Dosierung $ Verminderung der Duroh- Ton weg laufe (Reduction q£
Beispiel 1 per os 1/5 XD50 -73
tabelle III .
Bypertenalre AfctJTJtat bei üat»en
Verbindung Verabreichunge- Soslenmg % Druolcrerringerung Ton· -' - - weg - - - . „
Beispiel 1 per os 1 ag/kg 15
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BAD ORIGINAL
Die folgenden Beispiele aar Herstellung der erfindungsges&een neuen Verbindungen erläutern die Erfindung, ohne Ihre Anwendung zu beschränken. Sehmeispunkte sind, soweit nicht andere* angegeben« unlcorrigiert·
Beispiel 1;
piperagin
0,71 g Caib&thoxjpiperaein und 1 g 5H-10,11-Dihydro-diben*o-(a,d)-oyclohepten-5,10~dion werden in 30 co« Toluol auf gelöst und wehrend 16 Stunden unter Rüokflufi erhltst« Die ge— kühlte Lösung wird sit Wasser gewaschen, über wasserfreies Ha2SO+ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 oca Methanol gelöst und langsam su einer Suspension Ton 1 g BaBH+ in 10 com Methanol gegeben· Sie Mischung wird eine Stunde bei Baumtesperatur stehen gelassen , vorsichtig auf gestoßenes Eis gegossen und mit Bensol extrahiert. Die organische Schicht wird Bit Wasser bis sur Heutralltät gewaschen, über wasserfreies Ba2SO+ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Der feste Rückstand (0,9 g) wird aus Xthanol kristallisiert und hat einen 7. τοη 161 bis 163°C.
UT-Spektrum in ithanol: Λ max. = 295 Vi; Ε« 13 800
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T6708U
Beispiel 2:
5 g K-[5H-Dibenao-(a,d)--cyclolieptoii-5--on--11~yl]-Nf-'Tjens!ylplperazin, aufgelöst in 100 ecm Methanol und 50 com Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu einer mit Eis/Wasser gekühlten Lösung von 4 g STaBH/ in 100 ecm Methanol gegeben. Sie Lösung wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und vorsichtig auf gestoßenes Sis gegossen. Der weiße feste Niederschlag wird gesammelt» in Äther gelöst und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Ha2SO^ getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (3»8 g) wird aus Äthanol umkristallisiert und hat einen P. von 179 bis 1810O.
UV-Spektrum in Äthanol: Λ max. = 293 b«i; £=13 200 Beispiel 3;
Zu einer Lösung von 10 g K-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5«on-H-ylj-F'-phenyl-piperaain in 80 ecm Methanol und 100 com Stetra hydrofuran werden 7,5 g NaBH^ in kleinen Anteilen gegeben· Die Temperatur der Reaktionsmischung wird unter 50C gehalten, biß alles NaBH. zugegeben ißt, und dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Misohung wird vorsichtig in gestoßenes
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Bis gegossen. Me ausgefällte Verbindung wird filtriert und in Chloroform aufgelöst. Die organische Lösung wird alt Wasser extrahiert, über wasserfreiem BagSOj getrocknet und bei 4O0O (Wasserstrahlpumpe) eingedampft. Der feste weilte Rückstand (8 g) wird aus CHC1,/Benzol umkristallisiert und hat einen F. von 213 bis 2140C.
UV-Spektrum in Äthanol: λ max. * 248 φι £«21 800
λ aax. « 300 ψ £» 14 500
109811/2148 bao ORIGINAL

Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren βατ Herstellung einer Verbindung der lorael
worin R1 und R2 tfiedrigalkylgruppen, die susasaen sit den swei Stickstoffatomen, wenn η 2 ist, einen Piperaeylring bilden können, R» Wasserstoff, Alkyl-, -OHgO^CSH, -CH2OHaCH , Cyanoäthyl-, Chlorphenyl-, Ithcayäthyl-,
Ithylaoetaiaid-, Phenyl-, Bensyl-, Methoxyphenyl-, eobatituierte Benayl-, AralkjX-, Alkoxy-, Oarbalkoxy-, Hydroxytilkyl-, Seter- und Xther-<Jruppen, Km Wasser stoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Alkozyr AninOf Mffnoal ^y*1 ftf 1 τι** > Difilthylaaino oder Srifluor— aethyl, Z ^GHOH und η eine kleine ganse Saal bedeuten, dadaroh gekennseiohnet, daß aan die entsprechende S-Ietorerbindung reduziert.
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ORIGINAL
16708Η
2. Torf ehren nach Anspruch 1, dadurch gekennselohnetv daß die Reduktion unter Verwendung eines A T Tm11 metallborhydride» insbesondere Batriuaborhydrid, eines AinmininmalTrylats oder eines anderen geeigneten Reduktionsmittels durchgeführt wird.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einer Benzol-, Toluol- oder Methanol/ Setrahydrofuranlusung durchgeführt wird·
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