DE1670814A1 - Verfahren zur Herstellung von Enaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Enaminen

Info

Publication number
DE1670814A1
DE1670814A1 DE19661670814 DE1670814A DE1670814A1 DE 1670814 A1 DE1670814 A1 DE 1670814A1 DE 19661670814 DE19661670814 DE 19661670814 DE 1670814 A DE1670814 A DE 1670814A DE 1670814 A1 DE1670814 A1 DE 1670814A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reduction
hydrogen
lower alkyl
compounds
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661670814
Other languages
English (en)
Inventor
Sabino Lembo
Michele Mastursi
Rene Viterbo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Merrell SpA
Original Assignee
Richardson Merrell SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell SpA filed Critical Richardson Merrell SpA
Publication of DE1670814A1 publication Critical patent/DE1670814A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
16708U
TELEFON: 22 34 76 und 221311
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN S1139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAU83TRA88E 4/IH
90/no
CASE ECC-24-DIV.
■*■■
!■ABHOCHIHIOA CUXOLO-OAIiOSI S.ρ.Α., Heapel / Italien sssstssc ssssssassasssssssassssBsassssBsaaajissssBtasasss
Verfahren zur Herstellung von Enaminen
asssssssossssssssssaassBBssassBBssmss
[Ausscheidung aus Patent dung I 49 628 IVd/12p]
(Patentanrael-
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Enamine mit der Crruppierung
-c«c-
Inbesondere sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bibenzosuber@nderivate der allgemeinen Formel
10981 1/2U8
16708U
worin R1 und R2 ffiedrigalkylgruppen alt 1 Die 4 Kohlenstoffatomen, die Susannen sit den «wei Stickstoffatoeen, wenn η 2 ist ι einen Piperasylring bilden können, IU Waseeratoff, Alkyl-, -QBgOEaKlHg, -CHgCikSH, -OTgCiE---^ÖHg, Cyanoäthyl-, dlilorpihenyl-, Ithoxyäthyl-.Ithylacetaaid«, Bienyl-, Benayl-, Me-fchoxyphenyl-» eubetituierte Bensyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Oarbalkoxy-, Hydrooyalkyl« und Xther- mid Eater-gruppen und E^ Waea«ratoff, Chlor, Brost oder ein «nderee Halogen, Hiedrigalkyl, Möthoxy, Amino, Monoalkylaadjoo, Dialkylaciino, Trifluormethyl and vereoniedene andere Sabstituenten bedeuten und worin η eine kleine ganae ZaIiI und X eine
OH
-Gruppe ist.
109811/2148
BAD ORIGINAL
16708H
R^ und H2 können zusammen mit den zwei Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind» eine heterocyclische Ringstruktur wie Piperassyl bilden, die ihrerseits am Stickstoffatom oder an dem Ring selbst verschiedene Substituenten aufweisen kann» wie beispielsweise
«5
In diesem falle können Rv und Rc Wasserstoff, Alkyl-,
, Oyanoäthyl-, Ohlorphenyl-, Itnoxy-
athyl-, Ithylacetamid-, Phenyl-, Beneyl-, Hethoxyphenyl-, substituierte Beneyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy~, Hydroxyalkyl-, Ester-, Ither- und verschiedene andere Gruppen bedeuten· Tersohiedene dieser Substituenten sind in den folgenden spesiellen Beispielen erläutert. Die Saureadditione- und quaternären Ammonlumsalie der Terbindungen fallen auoh in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen formel sind auf Grund ihrer hohen pharmakologiechen Aktivität hauptsächlich als therapeutische Kittel brauchbar· Sie von der Berf indung umfaßten Verbindungen sind tatsächlich pharmakologlsoh wirksam, besonders als Antihypertensiva, Sedativa, Hyorelaxantia, Lokal-
10981 1/2H8
16708U
anäethetica, Anaiget ic a, Antipyretica und Spasmolytioa,oder ala andere bedeutende physiologische Kittel.
Enasine sind besondere Verbindungen und werden daher als eine getrennte Klasse τοη stickstoffhaltigen Verbindungen und nicht als einfache AninderiTOte betrachtet· Detaillierte Veröffentlichungen befassen sich sit Enaminen (beispielsweise Sssuisskowios» Jr.» ftnnnine, Seiten 1 - 110 in Raphael, 2UA., Taylor, E.C, und Wyriberg, H., Advances in Organic Chemistry t Methods and Results, Band 4» Interscience Publishers, lew Xork (1963)) »und in ihnen ist sowohl die Struktur als auch die Reaktivität dieser Verbindungen beschrieben.
Ensjtine erfahren in sauren Medium leicht hydrolytische Spaltung, was sur Bildung einer Ketorerbindung und der Ab» spaltung der Aminogruppe fuhrt. Eine andere besondere Eigenschaft τοη Enaminen ist die Leichtigkeit, mit der sie alkyliert oder acyliert werden können· Eine solche Alkylierung und Acylierung könnte ein einleitender Schritt auf des Stoffweohselweg der erfindungsgeaäBen Verbindungen sein*
Sie Uasetsung der entsprechenden 5-on-Verbindungen «it BaBH^ oder anderen geeigneten Reduktionseitteln wie ATn«1n1uit1kylaten und Alkohol in Bensol- oder Toluollösung (Meerwein-Ponndorf-Reduktion) ergibt die 5-ol-Verbindungen (X* -OBOB) ·
109811/2148
BAD ORtQlNAU
16708U
Unter den verfügbaren Werten» die bei Verbindungen, die synthetisiert und untersucht wurden, erhalten wurden, ergeben oral Terabreiehte Dosen im Bereich von 091 bis 0,5 ag/kg Körpergewicht eine sehr deutliche hypertensiTe Aktivität. Bei .uosen im Bereich von 1 bis 15 BgAg wird eine ausgesprochene Verringerung des spontanen Bewegungsveraegens (aotility), Myorelsaation, lokalanästhetische, anaigetlache, antlinXlaesatorische, die Körpertemperatur erniedrigende und antipyretische Aktivität beobachtet. In vitro wird eine deutliche spaeaolytisehe Aktivität festgestellt·
Uo deutlicher die Art einiger der an den basischen Rest bundenen Subetituenten aufsuseigen, sind die folgend« Tabellen angegeben.
Tabelle I
148
16708H
Tabelle I (ϊorteetsung)
R4 % V f (°0)
OBQH B 000O2He B 161 bis OBOH B O6B5 B 213 bis 214 OBOH B OB2O6B5 B 179 bis 181
Die phareakologische JÜrtlrltät einer der nach des erfindungegeeäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen wird in den folgenden Tabellen erläutert.
!Tabelle II
Spontanes Bevegungavaratteen bei der Matte {Methode naoh Beva)
Verbindung Verabreichung»- Dosierung $ Verminderung der Duroh- Ton weg laufe (Reduction q£
Beispiel 1 per os 1/5 XD50 -73
tabelle III .
Bypertenalre AfctJTJtat bei üat»en
Verbindung Verabreichunge- Soslenmg % Druolcrerringerung Ton· -' - - weg - - - . „
Beispiel 1 per os 1 ag/kg 15
10981 1/2U8
BAD ORIGINAL
Die folgenden Beispiele aar Herstellung der erfindungsges&een neuen Verbindungen erläutern die Erfindung, ohne Ihre Anwendung zu beschränken. Sehmeispunkte sind, soweit nicht andere* angegeben« unlcorrigiert·
Beispiel 1;
piperagin
0,71 g Caib&thoxjpiperaein und 1 g 5H-10,11-Dihydro-diben*o-(a,d)-oyclohepten-5,10~dion werden in 30 co« Toluol auf gelöst und wehrend 16 Stunden unter Rüokflufi erhltst« Die ge— kühlte Lösung wird sit Wasser gewaschen, über wasserfreies Ha2SO+ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 oca Methanol gelöst und langsam su einer Suspension Ton 1 g BaBH+ in 10 com Methanol gegeben· Sie Mischung wird eine Stunde bei Baumtesperatur stehen gelassen , vorsichtig auf gestoßenes Eis gegossen und mit Bensol extrahiert. Die organische Schicht wird Bit Wasser bis sur Heutralltät gewaschen, über wasserfreies Ba2SO+ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Der feste Rückstand (0,9 g) wird aus Xthanol kristallisiert und hat einen 7. τοη 161 bis 163°C.
UT-Spektrum in ithanol: Λ max. = 295 Vi; Ε« 13 800
109811/2148
T6708U
Beispiel 2:
5 g K-[5H-Dibenao-(a,d)--cyclolieptoii-5--on--11~yl]-Nf-'Tjens!ylplperazin, aufgelöst in 100 ecm Methanol und 50 com Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu einer mit Eis/Wasser gekühlten Lösung von 4 g STaBH/ in 100 ecm Methanol gegeben. Sie Lösung wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und vorsichtig auf gestoßenes Sis gegossen. Der weiße feste Niederschlag wird gesammelt» in Äther gelöst und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Ha2SO^ getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (3»8 g) wird aus Äthanol umkristallisiert und hat einen P. von 179 bis 1810O.
UV-Spektrum in Äthanol: Λ max. = 293 b«i; £=13 200 Beispiel 3;
Zu einer Lösung von 10 g K-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5«on-H-ylj-F'-phenyl-piperaain in 80 ecm Methanol und 100 com Stetra hydrofuran werden 7,5 g NaBH^ in kleinen Anteilen gegeben· Die Temperatur der Reaktionsmischung wird unter 50C gehalten, biß alles NaBH. zugegeben ißt, und dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Misohung wird vorsichtig in gestoßenes
10 9 811/2148
Bis gegossen. Me ausgefällte Verbindung wird filtriert und in Chloroform aufgelöst. Die organische Lösung wird alt Wasser extrahiert, über wasserfreiem BagSOj getrocknet und bei 4O0O (Wasserstrahlpumpe) eingedampft. Der feste weilte Rückstand (8 g) wird aus CHC1,/Benzol umkristallisiert und hat einen F. von 213 bis 2140C.
UV-Spektrum in Äthanol: λ max. * 248 φι £«21 800
λ aax. « 300 ψ £» 14 500
109811/2148 bao ORIGINAL

Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren βατ Herstellung einer Verbindung der lorael
worin R1 und R2 tfiedrigalkylgruppen, die susasaen sit den swei Stickstoffatomen, wenn η 2 ist, einen Piperaeylring bilden können, R» Wasserstoff, Alkyl-, -OHgO^CSH, -CH2OHaCH , Cyanoäthyl-, Chlorphenyl-, Ithcayäthyl-,
Ithylaoetaiaid-, Phenyl-, Bensyl-, Methoxyphenyl-, eobatituierte Benayl-, AralkjX-, Alkoxy-, Oarbalkoxy-, Hydroxytilkyl-, Seter- und Xther-<Jruppen, Km Wasser stoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Alkozyr AninOf Mffnoal ^y*1 ftf 1 τι** > Difilthylaaino oder Srifluor— aethyl, Z ^GHOH und η eine kleine ganse Saal bedeuten, dadaroh gekennseiohnet, daß aan die entsprechende S-Ietorerbindung reduziert.
10981 1/2U8
ORIGINAL
16708Η
2. Torf ehren nach Anspruch 1, dadurch gekennselohnetv daß die Reduktion unter Verwendung eines A T Tm11 metallborhydride» insbesondere Batriuaborhydrid, eines AinmininmalTrylats oder eines anderen geeigneten Reduktionsmittels durchgeführt wird.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einer Benzol-, Toluol- oder Methanol/ Setrahydrofuranlusung durchgeführt wird·
109811/2148
DE19661670814 1965-07-06 1966-07-06 Verfahren zur Herstellung von Enaminen Pending DE1670814A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48657865A 1965-07-06 1965-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1670814A1 true DE1670814A1 (de) 1971-03-11

Family

ID=23932431

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661670714 Pending DE1670714A1 (de) 1965-07-06 1966-07-06 Verfahren zur Herstellung von Enaminen
DE19661670814 Pending DE1670814A1 (de) 1965-07-06 1966-07-06 Verfahren zur Herstellung von Enaminen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661670714 Pending DE1670714A1 (de) 1965-07-06 1966-07-06 Verfahren zur Herstellung von Enaminen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3457264A (de)
BE (1) BE683742A (de)
CH (1) CH493467A (de)
DE (2) DE1670714A1 (de)
DK (1) DK129092B (de)
ES (1) ES328702A1 (de)
FR (1) FR5613M (de)
GB (1) GB1160293A (de)
NL (1) NL146812B (de)
SE (1) SE349035B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846431A (en) * 1965-01-08 1974-11-05 Spiegelberg H Heterocyclically dibenzo(a,d)cyclohepta(1,4)dien-5-one derivatives
US3898239A (en) * 1967-08-03 1975-08-05 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
US3928356A (en) * 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
DE4041463A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Basf Ag 5-cyanmethylen-10-(piperazin-1-yl)-dibenzo(a,d)cycloheptene zur bekaempfung der migraene
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
WO1996031483A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
WO2003082877A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1403619A (fr) * 1962-06-15 1965-06-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation
US3337554A (en) * 1964-09-17 1967-08-22 Spofa Spojene Zd Y Pro Zdravot Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin
CH464894A (de) * 1965-01-08 1968-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen
FR90378E (de) * 1965-03-26 1968-02-14

Also Published As

Publication number Publication date
SE349035B (de) 1972-09-18
NL6609437A (de) 1967-01-09
US3457264A (en) 1969-07-22
ES328702A1 (es) 1967-04-01
DE1670714A1 (de) 1970-12-03
DK129092B (da) 1974-08-19
FR5613M (de) 1967-12-11
NL146812B (nl) 1975-08-15
CH493467A (de) 1970-07-15
BE683742A (de) 1967-01-06
GB1160293A (en) 1969-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1670616C3 (de) 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670814A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Enaminen
DE1200831B (de) Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
DE2719246C2 (de) Dimaleat von 1[2(4-Methoxybenzhydryloxyäthyl)]-4-[3(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel
CH626351A5 (de)
DE2701705A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
DE2651574A1 (de) Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
DE1228262B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten und ihren Salzen
DE2747987C2 (de)
DE2512702C2 (de) Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT244932B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen
DE1670053A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Morphanthridins
AT275518B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinen sowie von deren Säureaddtionssalzen
AT276381B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE1921340C3 (de) In 4-Stellung substituierte 2-Phenyl-5-haIogen-pyrimidine
AT236412B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden
DE3014410A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen
DE2235941C3 (de) 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE2019719C3 (de) 1,3,4-Substituierte 5-Dimethylaminouracile und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH615422A5 (de)
AT273132B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Säureaddtionssalzen
AT203013B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
AT141874B (de) Verfahren zur Darstellung von [4.5-Dihydroimidazolyl-(2)]-[oxy-bzw.-alkoxyphenyl]-carbinolen.