DE242217C

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Publication number: DE242217C
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Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 242217 -■ KLASSE Up. GRUPPE

Dr. MARTIN FREUND in FRANKFURT a. M.

Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Tetrahydroberberins,

Patentiert im Deutschen Reiche vom 15. Oktober 1910 ab.

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von neuen Derivaten des Tetrahydroberberins. Es besteht darin, daß man die in α-Stellung durch Kohlenwasser-Stoffreste substituierten Derivate des Tetrahydroberberins, welche aus den entsprechenden, nach dem Verfahren der Patentschrift 179212 darstellbaren a-Alkyl-, a-Alkaryl- und a-Aryldihydroberberinen durch Reduktion nach der Gleichung:

C₂₀H₁₈(R)NO^H₂

C₂₀H₂₀(R)NO₄

erhältlich sind (vgl. auch Freund und Meyer, Ber. d. ehem. Ges., Bd. 4o-[io,O7], S. 2604), zunächst mit Alkylierungsmitteln behandelt. Hierbei bilden sich, wie gefunden wurde, Additionsprodukte z. B. von der Zusammensetzung

C₂₀H₂₀(R)NO₄-CH₃J,

welche sich über die nach den üblichen Methoden erhältlichen Ammoniumverbindungen durch Erhitzen mit Alkalien unter Wasserabspaltung in neue Basen überführen lassen. Z.B.:

C₂₀H₂₀(R)NO₄-CH₃J +

C₂₀H₂₀ (R)NO₄-CH₃OH v

C₂₀H₁, (R) (CH₃)N O₄ + H₂O.

Die als Ausgangsstoffe dienenden α-substituierten Tetrahydroberberine enthalten den Tetrahydroisochinolinkomplex. Die Aufspaltung quaternärer Ammoniumbasen von in α- (ι) -Stellung durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Derivaten des Tetrahydroisochinolins ist bekannt (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 42 [1909], S. 1752 und 1764). Hieraus ließen sich jedoch keinerlei Voraussagun- gen machen in bezug auf das Verhalten der quaternären Ammoniumbasen, welche sich von in α-Stellung durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Tetrahydroberberinen herleiten. Letztere sind viel komplizierter zusammengesetzte Verbindungen, insbesondere dadurch, daß in ihnen das Stickstoffatom gleichzeitig zwei Ringsystemen angehört, im Tetrahydroisochinolin dagegen nur einem. Stellt man z. B. die Strukturformeln des iV-Methyl-s-benzylisochinolins und des a-Benzyltetrahydroberberins in folgender Weise nebeneinander:

II

CH

1
CH₀

CH₉

,H

0-CH₉

55

6o

CH^-O-

CH₉

OCH₃C¹¹ CH₂ CH₉

70

so ersieht man, daß in letzterem beide α-Stellungen zum Stickstoffatom durch Kohlen-

wasserstoffreste substituiert sind, die eine durch die Benzylgruppe, die andere durch den Benzolring IV. Während ferner im iV-Methyltetrahydroisochinolin die am Stick stoff sitzende Methylgruppe frei beweglich ist, ist in den Berberinderivaten durch den Ring III eine Starrheit der Bindung bedingt. Diese Verschiedenheiten in struktueller und sterischer Beziehung sind so groß, daß überhaupt nicht

ίο vorausgesehen werden konnte, ob die Berberinderivate imstande sein würden, sich mit Alkylierungsmitteln zu quaternären Verbindungen zu vereinigen. Ebensowenig war vorauszusehen, ob die tatsächlich erhältlichen quaternären Additionsprodukte oder deren Ammoniumbasen unter Verlust von 1 Mol.

Wasser in »Desbasen« übergehen würden. Die sterischen Verhältnisse hätten ebensogut Ab-

\ spaltung von Alkohol und Rückbildung der Ausgangsbasen bedingen können. Das beschriebene Verfahren ist also durchaus eigenartig und konnte nur auf Grund diesbezüglicher Versuche aufgefunden werden.

Die neuen Verbindungen entstehen jedenfalls in der Weise, daß die Ammoniumbasen zunächst unter Verschiebung der Hydroxylgruppe aufgespalten und in Pseudobasen umgelagert werden, welche dann 1 Mol. Wasser verlieren. Da die Aufspaltung an drei Stellen vor sich gehen kann, so sind schon für die drei hypothetischen Pseudobasen drei Formeln denkbar. Noch viel mehr Möglichkeiten sind für die Konstitution der durch Wasser austritt entstehenden neuen Basen vorhanden. Diese sollen sowohl für sich therapeutische Verwendung finden wie auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung anderer therapeutisch wichtiger Verbindungen dienen.

Das Verfahren ist besonders wichtig für die Darstellung des wertvollen Hydrastinins aus Berberin, da die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen Zwischenprodukte dieses Umwandlungsprozesses sind.

■ Beispiel I.

a-Benzyltetrahydroberberin.

50 g des in der Patentschrift 179212, Kl. 12p, beschriebenen Benzyldihydroberberins werden in 300 ecm Alkohol und 350 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und in die in gelindem Sieden gehaltene Lösung 150 bis 200 g Zinnspäne in kleinen Anteilen eingetragen. Man erhitzt 5 bis 10 Stunden am Rückflußkühler auf dem Wasserbade, wobei sich das Zinndoppelsalz der neuen Base abscheidet. Nach beendeter Reaktion läßt man erkalten und saugt das Zinndoppelsalz zusammen mit dem unverbrauchten Zinn ab. Der Filterrückstand wird nunmehr einige Stunden mit überschüssigem Schwefelammonium digeriert. Das gelöste Zinnsulfid wird von dem Gemenge der ungelösten Base, die noch stark mit Schwefel verunreinigt ist, abgesaugt. Der Filterrückstand wird nunmehr scharf getrocknet und ihm durch Extraktion mit siedendem Chloroform das Benzyltetrahydroberberin entzogen. Die Chloroformlösung scheidet beim Eindampfen oder auf Zusatz von Alkohol die Tetrahydrobase in schönen, gelblichgrünen schimmernden Nadeln vom F. 163 bis 165 ° ab. Die Base ist leicht löslich in Chloroform und Benzol, schwer in Alkohol und Äther, unlöslich in Wasser.

Jodmethylat des Tetrahydroberberins.

100 g Tetrahydrobase werden mit 100 ecm Jodmethyl 4 bis 5 Stunden im Einschmelzrohr erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Alkohol digeriert, abgesaugt und getrocknet; Der Schmelzpunkt, welcher bei derselben Verbindung sehr durch die Dauer des Erhitzens beeinflußt wird, liegt beim raschen Erhitzen des Schmp. -Apparates bei 225 °.

Das Jodmethylat ist in Wasser sehr schwer löslich, in Alkohol, Äther, Benzol ebenfalls, in Chloroform ein wenig leichter löslich.

EntjodungundAufspaltungdes Benzyltetrahydroberberinjodmethylats.

60 g des Jodmethylats werden fein gepulvert in 200 ecm 5oprozentigem Alkohol eingetragen, in welchen etwa 40 g frisch gefälltes Silberoxyd suspendiert sind. Es wird eine halbe Stunde bei 50⁰ digeriert. Die von dem Jodsilber abgesaugten Filtrate werden eingedampft, bis sich ein Öl abscheidet, und nun mit 35 g Stangenkali versetzt und einige Zeit gekocht. Man läßt · dann erkalten, wobei das Reaktionsprodukt kristallinisch erstarrt, und scheidet es durch Absaugen ab. Nötigenfalls wird es durch Anrühren mit kaltem Alkohol oder durch Umkristallisieren aus heißem Alkohol gereinigt. F. 121 bis 122 °.

Die Base ist in Wasser, Alkohol, Äther schwer löslich, in Benzol und Chloroform leicht löslich.

Beispiel II.

Das Jodmethylat des α-Äthyltetrahydro-110 berberine (vgl. Ber. 40 [1907], S. 2610) wird genau so dargestellt, wie dies im Beispiel I für die Benzylverbindung ausgeführt worden ist. Das Rohprodukt, mit kaltem Alkohol verrieben, ist für die weitere Verarbeitung genügend rein. Aus verdünntem Alkohol einmal umkristallisiert, schmilzt es bei 229 °. Die Entjodung mit Silberoxyd und die Aufspaltung der in dem Filtrat enthaltenen Ammoniumbase wird ebenso ausgeführt wie in Beispiel I. Die entstehende Base, zunächst aus Ligroin, dann aus Alkohol umkristallisiert,

schmilzt bei 130 bis 131 °. In Wasser ist sie unlöslich, in kaltem Alkohol schwer, in Chloroform leicht löslich.

Claims

.' Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Tetrahydroberberins, darin bestehend, daß man die in α-Stellung durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Derivate des Tetrahydroberberins der Alkylierung unterwirft, die erhaltenen Additionsprodukte in die entsprechenden Ammoniumbasen überführt und aus diesen durch Erwärmen mit Alkalien Wasser abspaltet.