DE224347C

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Publication number: DE224347C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Das Morphin und seine Isomeren enthalten nach bekannten Untersuchungen zwei Hydroxylgruppen, ein Phenol- und ein Alkoholhydroxyl. Die Phenoläther der Morphine sind aus diesen leicht zu erhalten und in größerer Anzahl bekannt (Codein, Isocodein, Pseudocodein, Allopseudocodein, Morphinäthyläther, Morphinbenzyläther).

Die Verätherung des Alkoholhydroxyls der

ίο Morphine und ihrer Phenoläther, der Codeine, stößt dagegen auf erhebliche Schwierigkeiten, und es ist bis jetzt in keinem Falle gelungen, das Alkoholhydroxyl zu veräthern.

An Versuchen zur Gewinnung solcher Alkoholäther des Morphins oder Codeins hat es nicht gefehlt, und auch der Erfinder war seit Jahren bemüht, den Methyläther des Codeins zu erhalten, in der Absicht, aus diesem durch Oxydation zum Thebain zu gelangen. Zunächst wurden bei den Versuchen, die Äther des Codeins aus dem Chlorocodid zu gewinnen, dieselben sirupösen Reaktionsprodukte mit unerquicklichen Eigenschaften erhalten, wie sie Göhlich, Archiv der Pharmazie 231 [1893], S. 254ff., und Vongerichten und Müller, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 36 [1903], S. 1592, bei der Einwirkung von wässerig-alkoholischem Alkali auf • Chlorocodid beobachtet haben, und welche von diesen Forschern auf Grund ihrer Analysenergebnisse als Apocodein erkannt worden sind. Schließlich wurde gefunden, daß es durch Einwirkung von Natriummethyl at auf Chlorocodid in absolut methylalkoholischer Lösung gelingt, eine prächtig kristallisierende Substanz vom Schmelzpunkt 137 ° und der Formel C₁₉ H₂₃ NO_S zu isolieren, welche zweifellos das erste Beispiel eines Alkoholäthers des Codeins darstellt.

j Maßgebend für die Bildung von Codein- ! äthern nach dem vorliegenden Verfahren ist j also die völlige Abwesenheit von Wasser und j die Verwendung von über Natrium destillierten absoluten Alkoholen als Lösungsmittel. Hierdurch wird die Bildung von Apoverbindüngen vermieden.

In analoger Weise können andere Alkyläther der Codeine durch Einwirkung von Alkalialkoholaten in absolut alkoholischer Lösung oder auch Aryläther des Codeins durch Einwirkung von Alkaliphenolaten auf Chlorcodid in absolut alkoholischer Lösung dargestellt werden. Die Bildung dieser Aryläther des Codeins erfolgt erheblich leichter als die der Alkyläther, so daß hier die Umsetzung der Alkaliphenolate mit Halogenocodiden bereits durch Kochen der Lösungen am Rückflußkühler in kurzer Zeit bewirkt werden kann, während bei der Darstellung der Alkyläther des Codeins längere Zeit im Autoklaven, am 6p besten bei 100 bis iio°, erhitzt werden muß. Die neuen Körper zeigen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sollen daher als Arzneimittel Verwendung finden.

i. Beispiel.

Methyläther des Codeins.
100 Gewichtsteile a-Chlorcodid werden mit der Auflösung von 15 Gewichtsteilen Natrium in 500 Gewichtsteilen absolutem Metylalkohol im Autoklaven 2 Tage lang unter Rühren auf 100 bis iio° erhitzt. Die Umsetzung gibt

sich durch die Abscheidung der berechneten Menge Kochsalz zu erkennen. Der gebildete Methyläther wird aus der Reaktionsmasse zunächst durch Eingießen in Wasser und Ausäthern isoliert und kann aus dem Ätherrückstand leicht durch Zusatz von äthylalkoholischer Salzsäure in Form seines gut kristallisierenden Hydrochlorates abgeschieden werden. Dieses kristallisiert aus absolutem Alkohol in

ίο farblosen, ^χ/₂ Mol. Kristallalkohol enthaltenden Nadeln, die löslich in Wasser und heißem Alkohol, unlöslich in Äther und Benzol sind. Zersetzungspunkt 285 °. [a]_D = — 66° (in Wasser).

Analyse:

Berechnet für

C₁₉H₂₃NO₃-HCl-¹I₂C₂H₆OH:

C 64,43 Prozent, H 7,25 Prozent,
N 3,76 Prozent, Cl 9,53 Prozent.

Gefunden:

C 64,13 Prozent, H 7,50 Prozent,
N 4,01 Prozent, Cl 9,35 Prozent.

Andere gut kristallisierende Salze des Codeinmethyläthers sind das Sulfat vom Schmelzpunkt 241 ° und das Nitrat mit dem Zersetzungsprodukt 219⁰.

Der aus den Salzen abgeschiedene Methyläther ist eine wohlcharakterisierte, gut kristallisierende Substanz vom Schmelzpunkt 137 ° und dem Drehungsvermögen [α] η = — 8o ° (in Alkohol).
Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₃NO₃: C 72,84 Prozent, H 7,67 Prozent.

Gefunden:
C 72,66 Prozent, H 7,53 Prozent.

An Stelle des a-Chlorocodids in diesem Beispiel können auch die andern Halogenocodide oder die entsprechenden Abkömmlinge der isomeren und homologen Codeine und an Stelle des Natriummethylats können andere Alkoholate oder auch Phenolate Verwendung finden.

2. Beispiel.

Phenyläther des Codeins.
Gleiche Gewichtsteile aXhlorocodid und Natriumphenolat werden mit der vier- bis achtfachen Menge absolutem Äthylalkohol 1 Stunde lang bei Rückfluß gekocht. Das Aufarbeiten geschieht in folgender Weise: Die abgeschiedene Kristallmasse, die aus einem Gemisch von Kochsalz und Phenyläther besteht, wird abgesaugt, durch Waschen mit Wasser das Kochsalz entfernt und der Rückstand aus absolutem Alkohol umkristallisiert.

Der Phenyläther wird so in Nadeln vom Schmelzpunkt 187⁰ erhalten.

Analyse: ^6s

Berechnet für C₂₄ H₂₅NO_S: C 76,80 Prozent, H 6,66 Prozent.

Gefunden:

C 76,30 Prozent, H 6,82 Prozent.

3. Beispiel.

Guajacyläther des Codeins.

100 Teile a-Chlorocodid, 36 Teile Natrium und 200 Teile Guajacol werden in 750 Teilen absolutem Äthylalkohol 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die abgeschiedene Kristallmasse, ein Gemisch von Kochsalz mit dem neuen Äther, wird erst mit Alkohol und dann mit Wasser ausgewaschen, wobei der Codeinguajacyläther zurückbleibt. Dieser ist löslich in Chloroform und warmem Benzol, schwer löslich in Äther und kaltem Alkohol, unlöslieh in Wasser. Aus viel heißem Alkohol oder Essigester läßt er sich Umkristallisieren und bildet dann rechteckige Tafeln vom Schmelzpunkt 216 °.

Drehungsvermögen in Chloroform:

[α] _D = — 22,9°.

Weiter wurde die Verbindung durch einige aus Wasser gut kristallisierende Salze näher charakterisiert.

Es wurden enthalten: Hydrochlorat F. 244 °, Sulfat F. i88°, Nitrat Zersetzungspunkt bei etwa 200°, Oxalat F. 197⁰, Tartrat F. 205 °.

In gleicher Weise wurden ferner dargestellt zwei Kresyläther des Codeins:

o-Kresyläther F. 190 °; p-Kresyläther, Kristalle vom F. 166 °, schwer löslich in Wasser und kaltem Alkohol, leicht löslich in Äther und siedendem Alkohol; Drehungsvermögen dieses Äthers in Chloroform [a]₀ = —13,7°.

Das Chlorhydrat des p-Kresyläthers schmilzt bei 231 °, das Nitrat zersetzt sich bei 181 °.

Claims

Patent-Anspruch :

Verfahren zur Darstellung von ätherartigen, in der Alkoholhydroxylgruppe durch Alkyl oder Aryl substituierten Abkömmlingen der Codeine, darin bestehend, daß man unter völligem Ausschluß von Wasser Halogencodide mit Alkalialkoholaten oder Alkaliphenolaten in Gegenwart von absoluten Alkoholen, gegebenenfalls unter Druck, erhitzt.