DE1017618B

DE1017618B - Verfahren zur Herstellung des Morpholylaethylaethers des Morphins und von dessen Salzen

Info

Publication number: DE1017618B
Application number: DEL16872A
Authority: DE
Inventors: Pierre Chabrier; Pierre Rene Lucien Giudicelli; Charles Henri Genot
Original assignee: Dausse SA Lab
Current assignee: Dausse SA Lab
Priority date: 1953-10-15
Filing date: 1953-10-15
Publication date: 1957-10-17

Description

Verfahren zur Herstellung des Morpholyläthyläthers des Morphins und von dessen Salzen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Morphinmorpholyläthyläthers und von dessen Salzen.
Die Herstellung von Morphinäthern durch Umsetzung von Morphin mit Äthylbromid, Benzy lchlorid, einem quaternären Ammoniumhydroxyd, einem Halogenmethylalkyläther, einem Methylierungsmittel oder einem Säureester, insbesondere einem Sulfonsäureester in Gegenwart von Alkali ist bereits bekannt.
Es ist auch bereits ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyläthern des Morphins, z. B. des ß-Morpholyläthyläthers des Morphins beschrieben worden, wobei man Morphin in einer wäßrig alkalischen Lösung mit den entsprechenden Aminoalkylhalogenid.en oder dessen Halogenwasserstoffverbindungen umsetzt. Gegenüber diesen bekannten Verfahren wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, das in wasserfreier äthylalkoholischer Lösung durchgeführt wird, eine bessere Ausbeute und ein reinerer Morpholyläthylrnorphinäther erhalten. So werden bei dem bekannten Verfahren zur Herstellung des ß-Morpholyläthyläthers des Morphins nur stark schwankende, im Bereich von 30 bis 70% liegende Ausbeuten eines bald kristallinen, bald sirupartigen Äthers gewonnen, das außerdem noch 4 bis 60/0 Morphin enthält, während das erfindungsgemäße Verfahren stets in etwa 90%iger Ausbeute zu einem morphinfreien, kristallinen Äther führt.
Das erfindungsgemäß durchzuführende Verfahren zur Herstellung des Morpholyläthyläthers des Morphins besteht darin, daß man ein Alkalimetallsalz des Morphins mit einem Morpholyläthylhalogenid oder dessen Hydrohalogeniden in wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Morphin in °iner äthanolischen Natriumäthylatlösung gelöst, das Morpholyläthylhalogenid oder dessen Hydrohalogenid zu der Lösung gegeben und das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt, bis die Umsetzung beendet ist. Die Lösung wird. dann von dem entstandenen Natriumhalogeni@d abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der rohe Morphinäther 1.0 n-wäßriger Natronlauge und Tierkohle gereinigt.
Der erfindungsgemäß hergestellte Morpholyläthyläther kann durch Umsetzung mit Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Phenylessigsäure, in seine Salze umgewandelt werden.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäß durchzuführenden Verfahrens. Beispiel 0,031 kg in kleine Stücke zerschnittenes Natrium werden in 2,41 absolutem Äthanol gelöst und unter Rührren 0,239 kg Morphin zugegeben, das vorher bei 25 mm Hg Druck und 60° 24 Stunden getrocknet worden war. Das Morphin löst sich in dem äthanolischen Natriumäthylat in der Kälte in etwa 2 bis 3 Minuten.
Zu dieser hergestellten Morphinlösung werden auf einmal 0,217 kg Morpholyläthylchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 1 Stunde unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Das entstandene Natriumchlorid wird dann abfiltriert, mit 200 ccm absolutem Äthanol bei 60° gewaschen und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, wobei 2 1 absolutes Äthanol, etwa 75% der Menge des verwendeten Lösungsmittels zurückgewonnen werden.
Der trockene Rückstand. enthält nach dem Abdampfen des Äthanols den rohen Morpholyläthyläther, welcher in 0,41 destilliertem Wasser gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird zusammen mit 0,006 kg Tierkohle 15 Minuten auf 60° erhitzt, dann heiß schnell filtriert und auf unter 5° abgekühlt. Man gibt dann langsam und unter lebhaftem mechanischem Rühren 0,11 10 n-wäßrige Ätznatronlösung zu, worauf der Äther aus der wäßrigen Lösung als weiße kristalline Masse ausfällt. Nachdem die Lösung 10 Minuten auf einer Temperatur unter 5° gehalten: wurde, wird sie filtriert und der Rückstand mit 0,31 Eiswasser gewaschen. Der erhaltene Äther wird unter verringertem Druck bei 25 bis 30° getrocknet. Auf diese Art werden 0,294 kg Morphin-f-morpholyläthyläther mit einem Schmelzpunkt von 91° in kristalliner Form erhalten. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Morpholyläthylchlorid kann auf folgende Weise aus dem Hydrochlorid hergestellt werden.-0,420 kg Morpholyläthylchloridhydrochlorid werden in 520 ccm Wasser gelöst; dann werden 100 ccm Äther zugegeben und die erhaltene Mischung mit 225 ccm wäßriger 10 n-Ätznatronlösung versetzt. Die Ätherschicht wird abgegossen und die wäßrige Schicht noch zweimal mit jeweils 100 ccm Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abtrennung des Natriumsulfats wird der Äther abdestilliert. Es werden 0,238 kg Morpholyläthylchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 84%. Es werden 250 ccm oder etwa 80% des verwendeten Äthers zurückgewonnen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung des Morpholyläthyläthers des Morphins und von dessen Salzen durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes des Morphins mit einem Morpholyläthylhalogenid oder dessen Hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel vornimmt, den entstandenen Morpholyläther mit wäßriger 10 n-Natronlauge behandelt und ihn gegebenenfalls mit Säuren in an sich bekannter Weise in seine Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallsalz des Morphins das Natriumsalz verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Salzbildung als Säure Salzsäure, Phosphorsäure oder Phenylessigsäure verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Patentschriften Nr. 343 055, 280 972, 261588, 224 347, 91813; schweizerische Patentschriften Nr. 85 310, 85 478; österreichische Patentschrift Nr. 61191; britische Patentschriften Nr. 24 799 vom Jahre 1896, 680 952 (französische Patentschrift Nr. 1013 514 und USA.-Patentschrift Nr. 2619485); USA.-Patentschriften Nr. 629 264, 842 011.