DE228247C - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
KAISERLICHES
Vjfc
Vjfc
PATENTAMT.
PATENTSCHRIFT
- JVl 228247 KLASSE XIp. GRUPPE
Dr. A. GERBER in BONN a. Rh.
Tertiäre Aminbasen lagern bekanntlich mehr oder weniger leicht Halogenalkyl an, unter Bildung
von Salzen quaternärer Ammoniumbasen.
Trimethylamin nimmt Jodmethyl auf, unter Bildung von Tetramethylammoniumjodid.
Dimethylanilin und Jodmethyl vereinigen sich zum Jodid der quaternären Base, dem
Phenyltrimethylammoniumj odid. '.
Auch tertiäre Aminbasen komplexer Zusammensetzung sind solcher Anlagerung fähig. Beispielsweise
verbindet sich Morphin mit Jodmethyl zu dem quaternären Morphinmethyljodid(How,
Annalen d. Chemie u. Pharmac.
88 [1853], S. 338).
Morphin mit Brommethyl, in alkalischer Lösung erwärmt, gibt die quaternäre Verbindung
Morphinmethylbromid (Patentschrift 165898). Salze quaternärer Basen entstehen aber nicht
allein durch Anlagerung von Halogenalkyl an tertiäre Basen, sondern es läßt sich diese Anlagerung
auch mit. Hilfe der Salpetersäurealkylester und der Schwefelsäuredialkylester bewirken.
Durch Einwirkung von Dimethylsulfat auf Morphin entsteht das quaternäre Methylmorphiriiummethylatsulfat
der Zusammensetzung
C1-H19O11JV-
,CH3
^0-SO2-OCH3.
(Patentschrift 165898).
Es wurde nun die überraschende und nicht
vorauszusehende Beobachtung gemacht, daß
sich die Schwefligsäuredialkylester ebenfalls an tertiäre Basen unter Bildung von Alkylatsulfiten
quaternärer Basen anlagern lassen,
So entsteht beispielsweise aus Morphin und Schwefligsäuredimethylester unter geeigneten
Bedingungen leicht das Methylrnorphiniummethylatsulfit nach der Gleichung
C17Ji19O3TV.
β CH3
S0(
3
XOCH3
0,
3
CH,
45
Die Anlagerungsprodukte von Dialkylsulfat an die Alkaloide sind bereits weniger beständig
als die entsprechenden sehr beständigen anorganischen alkylschwefelsauren Salze. Die
anorganischen Salze der alkylschwefligen Säure sind nun (Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft 30 [1897], S. 1537 und 31 [1898],
S. 409) sehr unbeständig. In den wässerigen Lösungen tritt bereits bei gewöhnlicher Temperatur
eine fast augenblickliche Spaltung in Bisulfit und Alkohol ein. Man hätte nun erwarten
müssen, daß die organischen Salze der alkylschwefligen Säure überhaupt nicht existenzfähig
wären. Wenn man aber auch vielleicht ihre Entstehung vermuten konnte, so hätte man eine außerordentliche Zersetzlichkeit
annehmen müssen. Namentlich war nicht vorauszusagen, daß diese Salze in wässeriger
Lösung mit Halogenmetallen umgesetzt werden können. Es ist hiernach überraschend, daß
die organischen Salze der alkylschwefligen Säure wesentlich beständiger sind als die anorganischen'
Salze.
Die beschriebene Umsetzung der DialkylsulfitanlagenmgspiOdukte
der Alkaloide der
Morphinreihe mit Halogenmetall erfolgt in wässeriger Lösung, bei gewöhnlicher Temperatur
augenblicklich und quantitativ. Die erhaltenen Umsetzungsprodukte sind vollkommen verschieden
von den aus aliphatischen Schwefligsäureverbindungen bei Behandlung in absolut alkoholischer Lösung mit Halogensalzen entstehenden
Doppelsalzen (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 38 [1905], S. 1303
bis 1305). Aus äthylschwefligsaurem Natron, Äthylsulfonsäureäthylester, Dialkylsulfit sind
mit Jodkalium, Jodnatrium, Bromkalium Doppelsalze eines völlig anderen Typus wie nach
dem vorliegenden Verfahren erhalten worden,
z. B. aus Äthylsulfonsäureäthylester und Jodnatrium das Doppelsalz (C2 H5 S O3 Na)4 Na J.
Bei dem vorliegenden Verfahren entstehen nicht analoge Doppelsalze, vielmehr entstehen Verbindungen
der Alkaloide, in denen der Schwefligsäurerest durch die Alkylhaloide ersetzt ist.
Zur Darstellung der Zwischenprodukte werden die tertiären Basen in einem geeigneten wasserfreien
Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Chloroform oder Nitrobenzol, mit den Schwefligsäuredialkylestern
in Reaktion gebracht.
Methylmorphiniummethylatsulfit.
Es werden 10 g gepulverte Morphinbase im Einschmelzrohr mit 40 ecm absolutem Methylalkohol
und Io gr Schwefligsäuredimethylester einige Stunden im Wasserbad erhitzt. Der Rohrinhalt
wird im Vakuum bei gelinder Wärme von Methylalkohol und überschüssigem Dimethylsulfit
durch Destillation befreit und der Rückstand bei gewöhnlicher Temperatur im Vakuum
eingetrocknet. Der Rückstand ist nach dem Trocknen amorph, wenig gefärbt und überaus
leicht löslich in Wasser, ja sogar hygroskopisch, ebenfalls leicht löslich in Alkohol, schwer löslich
in Äther, und kann die neue Verbindung aus absolut alkoholischer Lösung mit trockenem
Äther in kristallinischer Form gefällt werden.
Me thylnarcotiniummethyl at sulfit.
Es werden 10 g Narcotin im Einschmelzrohr mit 30 ecm absolutem Methylalkohol und
10 g Dimethylsulfit im siedenden Wasserbad etwa 10 Stunden bzw. so lange erhitzt, bis die
alkalische Reaktion verschwunden ist. Der Rohrinhalt wird im Vakuum bei gelinder Wärme
von Methylalkohol und Dimethylsulfit durch Destillation befreit, und bildet der wenig gefärbte,
im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur eingetrocknete Rückstand das neue An-. lagerungsprodukt. Das Produkt ist in Wasser
überaus leicht löslich, an der Luft hygroskopisch; ebenfalls sehr leicht löslich in Alkohol,
ist es schwer löslich in Aceton und fast unlöslich in Äther; aus absolut alkoholischer
Lösung kann es mit trockenem Äther in kristallinischer Form gefällt werden.
Die Ausbeute beträgt 12 g, ist somit nahezu theoretisch.
Zur Identifizierung des Produktes als Derivat einer Ammoniumbase wurde das Platindoppelsalz
hergestellt. Die wässerige Lösung des Anlagerungsproduktes wird in der Kälte mit Salzsäure
schwach angesäuert und mit überschüssigem Platinchlorid gefällt. Der sofort entstehende
gelbe Niederschlag wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das Platindoppelsalz
bildet so kleine orangegefärbte Kristalle. Eine in dem getrockneten Salz vorgenommene Platinbestimmung
bestätigte die erwartete Zusammensetzung.
Analyse: 0,3081 g Substanz gaben 0,0473 g
Platin.
Berechnet für
(C2, H23O1-N-CH3C L)2 Pt Cl
Pt = 15,56 Prozent.
Gefunden: Pt = 15,35 Prozent.
Zur weiteren Identifizierung des Anlagerungsproduktes wird dessen wässerige Lösung
in der Kälte mit Natronlauge versetzt; der go anfangs gebildete Niederschlag geht beim Stehen
in Lösung. Wird die Flüssigkeit nun mit Kohlensäure übersättigt, so fallen reichliche Mengen
einer in seidenglänzenden Blättchen kristallisierenden Verbindung aus.
Die Untersuchung derselben ergab ihre zweifelslose Identität mit Narcein.
Nach den Untersuchungen von Freund
und Frankfurter (Annalen d. Chemie u. Pharmac. 277 [1893], S. 57 u. 247 [1888], S. 167)
liefert das quaternäre Narcotinmethyljodid beim Behandeln mit Alkalien und nachherigem Übersättigen
der Flüssigkeit mit Kohlensäure eine neue, seidenglänzende Verbindung, welche sich
als Narcein erwies.
Da nun obiges Anlagerungsprodukt aus Narcotin und Dimethylsulfit bei der Behandlung mit
Alkalien und nachheriger Übersättigung mit Kohlensäure ebenso wie Narcotinmethyljodid
in Narcein übergeht, so ist es als Salz des quaternären Methylnarcotiniumhydroxyds erwiesen,
welches Ergebnis auch durch obige Platinbestimmung bestätigt wird.
Beispiel III.
Methylcodeiniummethylatsulfit.
Es werden 10 g Codein im Einschmelzrohr mit 30 ecm absolutem Methylalkohol und 10 g
Dimethylsulfit im siedenden Wasserbad etwa 10 Stunden bzw. so lange erhitzt, bis die alkalische
Reaktion verschwunden ist. Der Rohr-
inhalt wird im Vakuum bei gelinder Warme von Methylalkohol und Dimethylsulfit durch
Destillation befreit und im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur eingetrocknet. Der Rückstand
ist wenig gefärbt und bildet das neue Anlagerungsprodukt. Dieses ist in Wasser überaus
leicht löslich, an der Luft hygroskopisch; ebenfalls sehr leicht löslich in Alkohol, ist es
schwer löslich in Aceton, fast unlöslich in
ίο Äther und kann aus absolut alkoholischer
Lösung mit trockenem Äther in kristallinischer Form gefällt werden.
Die Ausbeute beträgt 12,5 g, ist somit nahezu theoretisch.
Das Methylcodeiniummethylatsulfit kann aber auch auf folgendem Wege erhalten werden:
1,15 g Natrium (1 Atom) werden in 50 ecm
absolutem Methylalkohol aufgelöst; man fügt nun 15,15 g Morphin (1 Mol.) zu, ferner 11 g
Dimethylsulfit (2 Mol.) und erwärmt die Mischung einige Stunden am Rückflußkühler bzw.
bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Das Reaktionsgemenge wird nun filtriert, aus
dem Filtrat durch Destillation im Vakuum der Methylalkohol abdestilliert und der Rückstand
im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur eingetrocknet. Das nach diesem Verfahren erhaltene
Methylcodeiniummethylatsulfit zeigt die oben beschriebenen Eigenschaften.
Methylapomorphiniummethylatsulfit.
5 g Apomorphin werden im Einschmelzrohr mit 5 g Dimethylsulfit und 20 ecm absolutem
Methylalkohol etwa 10 Stunden bzw. bis die alkalische Reaktion verschwunden ist, erhitzt.
Der Rohrinhalt wird im Vakuum bei gelinder Wärme von Methylalkohol und Dimethylsulfit
durch Destillation befreit und der Rückstand im Vakuum eingetrocknet. Das Produkt ist sehr leicht in Wasser löslich, an der
Luft äußerst hygroskopisch; ebenfalls sehr leicht löslich in Alkohol, ist es schwer löslich in
Aceton und fast unlöslich in Äther.
Beispiel V. Methylthebajummethylatsulfit.
10 g Thebain werden im Einschmelzrohr mit
10 g Dimethylsulfit und 40 ecm absolutem Methylalkohol etwa 10 Stunden bzw. bis zum
Verschwinden der alkalischen Reaktion im siedenden Wasserbade erhitzt. Der Rohrinhalt
wird im Vakuum bei gelinder Wärme von Methylalkohol und Dimethylsulfit durch Destillation
befreit und der Rückstand im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur eingetrocknet.
Die Ausbeute ist theoretisch.
Die in den Beispielen I bis V beschriebenen Anlagerungsprodükte können auch erhalten
werden, wenn die Alkaloide der Morphinreihe in konzentrierter Lösung oder feiner Aufschlemmung
in einem geeigneten Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur mit Dimethylsulfit
behandelt werden. Beispielsweise kann zur Darstellung des Thebainderivates wie folgt
verfahren werden:
10 g Thebain werden bei gewöhnlicher Temperatur mit 30 g Chloroform Übergossen; man
gibt 10 g Dimethylsulfit zu und läßt die Mischung einige Tage bei gewöhnlicher Temperatur
verschlossen stehen. Sobald die alkalische Reaktion verschwunden ist, fällt man das gebildete
Anlagerungsprodukt mit trockenem Äther aus; das ausfallende kristallinische Produkt
ist nahezu weiß, die Ausbeute beträgt !3.5 g. ist demnach theoretisch.
Diese Abänderung des Verfahrens kann bei den übrigen Alkaloiden der Morphinreihe mit
demselben Erfolge zur Anwendung gelangen.
An Stelle der in den Beispielen I bis V angewendeten Alkaloide lassen sich mit ganz ähnlichen
Ergebnissen die übrigen Alkaloide der Morphinreihe, wie Papaverin, mit Dimethylsulfit
zu neuen Anlagerungsprodukten vereinigen. Ferner läßt sich in dieser Reaktion das Dimethylsulfit durch seine homologen
Ester, z. B. das Diäthylsulfit, ersetzen. Die so erhaltenen neuen Anlagerungsprodukte weisen
ähnliche Eigenschaften auf.
Die im vorstehenden gekennzeichneten Dialkylsulfit-Anlagerungsprodukte
sind sämtlich in Wasser überaus leicht löslich, ja sogar die meisten unter ihnen zerfließlich und schwer
kristallisierbar; infolgedessen eignen sie sich wenig zur Verwendung als Arzneimittel; es
wurde daher versucht, sie in andere Salze der betreffenden quaternären Basen überzuführen.
Es stellte sich die überraschende Tatsache heraus, daß sie beim Behandeln mit anorganischen
Halogenverbindungen durch doppelte Umsetzung in die entsprechenden Halogenalkylate
übergeführt werden können.
Sättigt man beispielsweise eine konzentrierte Lösung des im Beispiel I beschriebenen Methylmorphiniummethylatsulfits
mit Bromkalium, so gesteht die Flüssigkeit nach kurzer Zeit zu einem dicken Kristallbrei. Die Untersuchung
der ausgeschiedenen Kristalle ergab ihre Identität mit dem in der Patentschrift 165898 beschriebenen
Morphinbrommethylat.
Morphinbrommethylat.
10 g des nach Beispiel I hergestellten Methylmorphiniummethylatsulfits
werden in 30 ecm kalten Wassers gelöst, hierauf mit 15 g feingepulvertem
Bromkalium bis zur Lösung des Salzes geschüttelt; nach kurzer Zeit gesteht
die Flüssigkeit zu einem Brei weißer Kristalle. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol
werden diese leicht rein erhalten. Ihr Schmelzpunkt wurde bei etwa 260 ° gefunden.
Eine Brombestimmung bestätigte die Zusammensetzung eines Morphinbrommethylats.
Analyse: 0,2512g Substanz gaben 0,1255g
Bromsilber entsprechend 0,0534 S Brom.
Berechnet für
C17F19O3]V-CF3Bf:
Brom 21,05 Prozent.
Gefunden: Brom 21,26 Prozent.
An Stelle von Bromkalium lassen sich auch andere Bromsalze wie Bromnatrium sowie auch
andere Halogenverbindungen verwenden; so gelingt die Umsetzung auch mit starker Bromwasserstoffsäure
sowie anderen Halogenwasserstoffsäuren.
Beispiel VII.
Codeinbrommethylat.
Codeinbrommethylat.
Das nach Beispiel III erhältliche Methylcodeiniummethylatsulfit läßt sich in wässeriger
Lösung, zum Unterschied von dem entsprechenden Morphinprodukt, mit Bromkalium nicht
ohne weiteres als Codeinbrommethylat aussalzen. Die Darstellung dieser Verbindung gelingt
aber leicht, wenn die wässerige Lösung des Anlagerungsproduktes mit der nötigen Menge
Bromkalium zur Trockne verdampft und das entstandene Codeinbrommethylat dem Salzgemenge
mit geeigneten Lösungsmitteln entzogen wird.
Es werden z. B. 10 g Methylcodeinium-. methylatsulfit in wenig kaltem Wasser aufgelöst,
mit 15 g Bromkalium versetzt und die Lösung bei mäßiger Wärme zur Trockne verdampft.
Dem Salzgemenge entzieht man das Codeinbrommethylat mit kochendem starken Alkohol, filtriert von den ungelösten anorganischen
Salzen ab und kristallisiert das nach Konzentrieren erhaltene Codeinbrommethylat
aus wenig heißem Wasser um.
Codeinbrommethylat läßt sich aber auch erhalten durch Alkylierung des nach Beispiel VI
erhaltenen Morphinbrommethylats.
10 g Morphinbrommethylat werden in etwa 50 g absolutem Alkohol aufgelöst, welcher 0,6 g
Natrium gelöst enthält; man gibt nun 3 g Dimethylsulfit zu .und beendet die Reaktion
durch Erwärmen. Aus der alkoholischen Lösung läßt sich durch Konzentrieren derselben das
Codeinbrommethylat leicht gewinnen.
Beispiel VIII.
Apomorphinbrommethylat.
Apomorphinbrommethylat.
5 g Methylapomorphiniummethylatsulfit werden in 20 g Wasser gelöst, mit 10 g gepulvertem
Bromkalium versetzt und stehen gelassen; darauf gießt man die wässerige Salzlösung von
dem ausgeschiedenen Sirup ab; man löst diesen in absolutem Alkohol auf, filtriert von
ausgeschiedenem Bromkalium ab und fällt die alkoholische Lösung mit Äther oder Aceton.
Man kann auch mit demselben Erfolg die ganze Reaktionsmasse zur Trockne eindampfen und
dem Salzgemenge das Apomorphinbrommethylat mit Alkohol entziehen.
Das erhaltene Apomorphinbrommethylat ist leicht löslich in Wasser und Alkohol, schwer
löslich in Äther und Aceton.
75 Beispiel IX.
Thebainbrommethylat.
10 g Methylthebajummethylatsulfit (Beispiel V) werden in 30 g kalten Wassers gelöst,
mit 15 g Bromkalium bis zur Lösung geschüttelt. Nach kurzer Zeit gesteht die Flüssigkeit zu
einem dicken Kristallbrei. Das von der Mutterlauge getrennte Brommethylat kann durch
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol
und Aceton oder Alkohol und Äther leicht rein erhalten werden. Thebainbrommethylat ist
sehr leicht löslich in Wasser und Alkohol, schwer löslich in Aceton und Äther. Sein
Schmelzpunkt liegt bei etwa 185 ° C.
An Stelle der in den Beispielen VI bis IX erwähnten Anlagerungsprodukte lassen sich
auch diejenigen der übrigen Alkaloide der Morphinreihe in ähnlicher Weise in Bromalkylate
bzw. in Halogenalkylate überführen.
Claims (1)
- Patent-Anspruch :Verfahren zur Darstellung von Halogenalkylaten der Alkaloide der Morphinreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefligsäuredialkylester auf Morphiumalkaloide einwirken läßt und die so erhaltenen quaternären Alkylsulfitalkylate mit anorganischen Halogenverbindungen, wie Metallhalogeniden oder Halogenwasserstoffsäuren, behandelt.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE228247C true DE228247C (de) |
Family
ID=488649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT228247D Active DE228247C (de) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE228247C (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021304A1 (de) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung quartärer ammoniumverbindungen hoher reinheit |
| WO2006021302A1 (de) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung quartärer ammoniumverbindungen hoher reinheit |
| WO2007006389A1 (de) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Mischung von onium-alkylsulfonaten und onium-alkylsulfiten |
-
0
- DE DENDAT228247D patent/DE228247C/de active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021304A1 (de) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung quartärer ammoniumverbindungen hoher reinheit |
| WO2006021302A1 (de) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung quartärer ammoniumverbindungen hoher reinheit |
| WO2007006389A1 (de) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Mischung von onium-alkylsulfonaten und onium-alkylsulfiten |
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