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Verfahren zur Darstellung basisch substituierter Enolverbindungen
Durch Einwirken von Hydroxy lverbindungen, wieAlkoholen,Phenolen undSäuren, auf
Acetylenverbindungen hat man Enoläther-und -esterverbindungen erhalten. Es ist bekannt,
daß solche Umsetzungen besonders dann gut gelingen, wenn die Acetylenverhindungdurch
ungesättigte oder Säuregruppen substituiert ist.
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Es wurde nun gefunden, daß sich auch basisch substituierte Acetylenverbindungen,
die auch in quaternärer Form. vorliegen können, mit Hy droxylverbindungen, wie Alkoholen,
Phenolen oder Säuren, oder mit den entsprechenden Thioverbindungen zu basisch substituierten
Enoläthern oder -estern kondensieren lassen, wenn man die Komponenten in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, das vorzugsweise alkalische Reaktion zeigt, einwirken
läßt.
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Bei der Bearbeitung dieses Gebietes hat sich weiterhin herausgestellt,
daß man zu den basisch substituierten, gegebenenfalls quaternären Enoläthern oder
-estern bzw. den entsprechenden Thiov erbindungen auch dann gelangt, wenn man basisch
substituierte, gegebenenfalls quaternäre Dihalogenverbindungen, wie sie als Ausgangsstoffe
zur Herstellung von Acetylenverbindungen vielfach benutzt werden, unmittelbar in
Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit Hydroxylverbindungen der obengenannten
Art umsetzt. Die basisch substituierten Enolverbindungen können ferner erhalten
werden durch Erhitzen solcher basisch substituierten Äther oder Ester, die außer
der basischen Gruppe eine quaternäre -Ammoniumhydroxydgruppe, z. B. eine Trimethylammoniumhydroxydgruppe,
in Nachbarstellung zu der Äther-oder Estergruppe gebunden enthalten, wobei unter
Bildung der Enoläther- oder -estergruppierung tertiäres Amin und Wasser abgespalten
werden. Auch bei Verwendung entsprechender Verbindungen mit freier H5 droxyl- oder
Sulfhydrylgruppe entstehen unmittelbar basisch substituierte Enoläther infolge gleichzeitig
alkylierender Wirkung von überschüssiger quaternärer Verbindung.
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Die neuen basisch substituierten Enoläther und -ester können auch
dadurch dargestellt werden, daß in Enoläther- oder -esterverbindungen enthaltene
austauschfähige -Substituenten durch basische Gruppen ersetzt werden. Im Falle der-
Verwendung tertiärer Basen wird bei dieser Umsetzung die Enolverbindung unmittelbar
zu einer quaternären Verbindung angelagert.
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In der oben beschriebenen Weise können Verbindungen erhalten werden,
die die Enoläther- oder -estergruppe in offener oder cyclischer Bindung ein- oder
mehrfach enthalten. Die neuen basisch substituierten Enolverbindungen können außer
den genannten charakteristischen
Gruppen weitere Substituenten
tragen und z. B. aromatische oder heterocyclische Reste e'rithälteri.- Die neuen
Verbindungen sollen in erster Linie pharmazeutische Anwendung finden. -LJäbei haben
sich die quaternären basischen Enoläther und -ester der aliphatischen Reihe besonders
bewährt. Beispiel 1 Mol Trimethylpropinammoniu:m.bro!-ni@d (vgl. Annalen 268, S.
161) wird in 5oo ccm absolutem Methylalkohol gelöst und zu einer Lösung von 4 Grammatomen
Natrium in 5oo ccm absolutem Methylalkohol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht und nach dieserZeit mitBromwasserstoffsäure neutralisiert. Im Vakuum
wird das gesamte Lösungsmittel entfernt und .der trockene Rückstand auf dem Wasserbad
mit Amylalkohol erschöpfend extrahiert. Der nach Abdestillieren des Amylalkohols
verbleibende Rückstand wird aus Alkohölaceton, dann aus Alkoholäther umkristallisiert.
Die neue Verbindung, .das N-Trimethyl-(2-methoxy-2, 3-propenyl)-ammoniumbromitd,
kristallisiert in schönen Nadeln vom F. i69°, ist spielend löslich in Wasser, Alkoholen,
schwer löslich in kaltem Aceton, unlöslich in Benzol, Äther und Petroläther. Sie
wird von Säuren leicht zersetzt, ist dagegen in neutraler und alkalischer Lösung
sehr beständig.
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Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt vom Trimethylpropinammoniumbromi.d
vom Trimethyl-(2, 3-dibromallyl)-ammoniumbromid (vgl. Annalen 268; S. 155) ausgeht.
Eine Lösung von 170 g dieser Verbindung in 5oo ccm Methylalkohol wird mit einer
Lösung von 69 g Natrium in 500 ccm absolutem Methylalkohol unter Rückfluß
erhitzt. Die Aufarbeitung ,geschieht, wie oben schon beschrieben.
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Entsprechend erhält man das Trimethyl-(2-äthoxypropenyl)-ammoniumbromid,
Kristalle vom F. 1150, und das Trimethyl-(2-butyloxypropenyl)-ammoniumbromid, F.
i io°, ferner ras Trimethyl-(2-allyloxypropenyl)-ammoniumbromid. Beispiel 2 i Mol
Trimethylpropinammoniumbromid wird i Stunde mit einer Lösung von 2 Mol Natrium in
Äthylenglykolmonomethyläther erhitzt. Nach dem Abkühlen in Kältemischung wird mit
Bromwasserstoffsäure genau neutralisiert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der
Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und mit Äther fraktioniert gefällt. Durch
mehrmaliges Lösen und Fällen erhält man das N-Trimethyl-(2-methoxyäthoxy-2, 3-propenyl)-ammoniumbromidals
hygroskopisches Öl. In entsprechender Weise erhält man das N-Trimethyl - (2 -,dimethylaminoäthoxy-2,
3-propenyl)-ammoniumbromid bei Verwendung von Dimethylaminoäthanol als Hydroxylverbindung.
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Beispiel 3 15 g Tri.methylpropinammoniumbrotnid werden mit
389 Äthylmercaptannatritrm und 25o :g Äthylmercaptran 8 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach der Entfernung ,des Mercaptans wird mit Bromwasserstoffsäure neutralisiert
und zur Trockne im Vakuum gebracht. Der Rückstand wird mit Amylalkohol erschöpfend
extrahiert und mit Äther gefällt. Durch mehrmaliges Umfällen erhält man das N-Trimethyl
- (2 - äthylthio-2, 3-propenyl) -ammoniumbromid in äußerst bygroskopischer Form.
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Beispiel 4 2 g Trimethylpropinammoniumbromid werden in geschlossenem
Gefäß mit 2o ccm Eisessig und o,7 g Zinkoxyd io Stunden auf i8o° erhitzt. Nach dem
Erkalten wind der dunkelbraune Rohrinhalt mit Äther versetzt, bis nichts mehr ausfällt.
Der abgeschiedene Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit Schwefelwasserstoff
zur Entfernung des Zinks behandelt. Das Filtrat der Fällung wird zur Trockne gebracht
und der Rückstand mehrere Male aus Alkohol umkristallisiert. Das N-Trimethyl-(2-acetoxy-2,
3-propenyl)-ammoniumbromid wird so in weißen Tafeln vom F. i41°' unscharf erhalten.
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Auf gleiche Weise erhält man bei Anwendung von Propionsäure das N-Trimethyl-(2-propionyloxy-2,
3-propenyl) -ammoniumbromid in stark hygroskopischen Nadeln.
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Bei Anwendung von Diäthylessigsäure erhält manf das N-Trimethyl-(2-diäthylacetoxy-2,
3-propenyl)-ammoniumbrornid als hygroskopischen Sirup.
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Beispiels 45 Teile 2-Methoxy-3-chlorpropen-i, 2 werden mit Zoo Teilen
einer 28°/oigen Dimethylaminlösung in Benzol io Stunden auf 1251 im geschlossenen
Gefäß erhitzt. Das Dimethylaminhydrochlorid wird abgesaugt und aus dem Filtrat die
Hauptmenge Benzol herausfraktioniert. Anschließend destilliert das 3-Dimethylamino-2-methoxypropen-i,
2, vermischt mit Ausgangsstoff und Lösemittel. Ohne zu trennen werden 5o Teile Methylbrömid
zugegeben. Die Mischung wird 8 Stunden bei 40° im geschlossenen Gefäß gehalten.
Danach ist reichliche Kristallisation des quaternären Salzes eingetreten. Nach dem
Umkristallisieren
aus Alkoholaceton erhält man das in Beispiel
i beschriebene N-Trimethvl-(2-methoxy-2, 3-propenyl)-ammoniumbromid vom F. 1690.
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Den als Ausgangsstoff benutzten Enoläther erhält man folgendermaßen:
2o g des bei 132 bis 134' siedenden Monochloracetondimethylacetals, dargestellt
aus Formiminomethyläther, Methanol und Chloraceton, werden mit o,6 g Chinolinphosphat
an langem Steigrohr mit absteigendem Kühler erhitzt. Bei langsam ansteigenden Badtemperäturen
von Zoo bis 2701' destilliert zuerst der Methylalkohol, dann das gebildete
2-Methoxy-3-chlorpropen-i,2 ab. Die Temperatur am Ende des Steigrohres soll 1130
nicht übersteigen. Dauer der Abspaltung 3 Stunden. Das Destillat wird nach Zugabe
von Äther mit Natriumbicartbonat und Wasser zur Entfernung von Spuren Säure und
von Alkohol ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat siedet das 2-MethOxy-3-chlorpropen-i,
2 bei iio bis 1120.
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Die entsprechende Äthoxyverbindung erhält man, wenn man 6 g 2-Äthoxy-3-chlorpropen-i,
2 mit 4 g Trimethylamin und 49 Alkohol 8 Stunden auf ioo° erhitzt, mit Äther ein
braunes Öl fällt und dieses nach wiederholtem Lösen in Alkohol und Ausfällen mit
Äther längere Zeit mit Wasser und Tierkohle kocht. Die wässerige Lösung ergibt nach
Eindunsten im Vakuum schöne farblose, äußerst hygroskopische Kristalle des N-Trimethyl-(2-äthoxy-2,
3-propenyl)-ammoniumchlorids. ' Das als Ausgangsstoff angewandte 2-Äthoxy-3-chlorpropen-i,
2 erhält man, wenn man 25 g Monochloracetondiäthylacetal (vgl. Berichte d. Dtsch.
Chem. Ges. 40, S. 3304) wie oben (Abs. 2) 2 bis 3 Stunden auf Zoo bis
2700 erhitzt, wobei die Temperatur am Ende des Steigrohres 1250 nicht überschreiten
soll. Das 2-Äthoxy-3-chlorpropen-i, 2 siedet bei i30 bis 1320.
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In ähnlicher Weise erhält man einen Enoläther des Cyclohexans wie
folgt: 4,5 9 2-Äthoxy-2, 3-cyclohexenylchlori-d werden mit 3,3 g Trimethylamin
und 5 g Alkohol 15 Stunden auf ioo° erhitzt. Auf Zusatz von Äther fällt ein Öl aus,
das beim Anreiben mit Aceton kristallin wird. Nach mehrmaligemUmkristallisieren
aus Methanolaceton erhält man das N-Trimethyl-(2-äthoxy-2, 3 - cyclohexenyl) - ammoniumbromid
vom F. 970.
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Den Ausgangsstoff erhält man, wenn man 2o g Chlorcyclohexa.iondiäthylacetal,
Kpis ioo bis 1040, dargestellt durch Einwirken von Chlorcyclohexanon auf o-Ameisensäureester,
mit o,6 g Chinolinphosphat an kurzem Steigrohr und unter Zoo bis' go mm Druck (allmählich
fallend) erhitzt. Die Badtemperatur wird auf 17o bis igo° gehalten. Das Destillat
wird in vorgelegter Bicarbonatlösung aufgefangen und wie üblich aufgearbeitet. Es
wird,das 2-Äthoxy-2, 3=cyclohexenylchlorid vom Kp" 92" bis g60 erhalten.
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Eine Piperidiniumverbindung erhält man, wenn i8 .g des obenerwähnten
2-Äthoxy-3-chlorpropen-i, 2 mit 15 g N-Methylpiperidin und 9 ccm trockenem Benzol
12 Stunden auf ioo° erhitzt werden. Dabei fallen Kristalle aus. Diese werden nach
dem Waschen mit Benzol aus Aceton unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Es
werden die sehr hygroskopischen Kristalle des N-Methyl-(2-äthoxypropenyl) -piperidiniumchlori:ds
erhalten.
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Auf gleiche Weise erhält man das N-Trimethyl - (2 -,äthoxy - 1, 2
- p entenyl - 5) - ammoniumbromid aus .dem 2-Athoxv, i, 2-pentenyl-5-bromid und
Trimethylamin. Es bildet hygroskopische Kristalle vom F. 136°.
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Beispiel 6 3,7 g 2-Methoxy-3-chlorpropen-i, 2 werden mit 2 g Tetramethyläthylendiamin
und 3 ccm Benzol 5 Stunden gekocht. Dann wird vom Benzol abgegossen, der verbleibende
dunkle Sirup in Wasser mit Tierkohle gereinigt und im Vakuum zur Trockne gebracht.
Aus Alkohol fällt auf Ätherzusatz ein farbloses sehr hygroskopisches C51. Es ist
das N, N`-Tetram.ethyl-N, N'-@di-(2-methoxy-2, 3-propenyl)-äthylendiarnmoniumdichlori.d.
Beispiel 7 Eine Aufschlämmung von 83 Teilen r,3-Tetramethyl@diamino-2-propanoldichlormethylat
in einer Lösung von 2o Teilen Ätzkali (95 °%oig) in ioo Teilen So °[oigem Alkohol
wird io Stunden auf ioo bis iio° bei stark vermindertem Druck erhitzt. Gleichzeitig
mit der Abspaltung von Trimethylamin findet Wasserabspaltung und intramolekulare
Verätherung der bisher freien Hydroxy lgruppe statt. Nachdem das Gemisch in- Vakuum
ganz trocken geworden ist, wird .der kristalline Rückstand mit Amylalkohol erschöpfend
extrahiert und der im A.mylalkohol lösliche Anteil nach dem Eindampfen mit Aceton
ausgezogen. Der Rückstand der Acetonlösung wird in Wasser aufgenommen. Auf Zusatz
von Pikrolonsäure kristallisiert ein gelbes Salz der Säure mit der entstandenen
N-Trimethyl - (2 - methoxy - 2, 3 - propenyl) - arrimoniumbase vom F. 1620 aus.
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Zu dem gleichen Stoff gelangt man, wenn statt 1, 3 - Tetramethyldiamino
-:2 - propanoldichlormethylat die entsprechende Menge 1, 3-Tetramethyldiamino-2-methoxypropandichlormethylat
eingesetzt wird.
Beispiel 8 14 g Carbonat des P-Oxypropyl-a, y-hexamethyldiammoniumchlorids
in 4o ccm absolutem Methylalkohol- werden mit alkoholischer Kalilauge (entspr. 3
g Kaliumhydroxyd) versetzt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abgesaugt und das
Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Der zurückbleibende Sirup wird im Vakuum
auf roo bis r35° ansteigend erhitzt. Das gebildete Trimethylamin wird in vorgelegter
titrierter Schwefelsäure aufgefangen und so der Gang der Abspaltung kontrolliert.
Nach etwa 5 Stunden sind 2 Äquivalente Säure verbraucht. Der Rück-. stand wird mit
absolutem Alkohol unter Zusatz von Tierkohle ausgekocht. Nach Eindunsten der Lösung
im Vakuum wird das Carbonat des N-Trimethyl-(,B-oxypropenyl)-ammoniumchlorids als
C51 erhalten.
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Das als Ausgangsstoff benutzte quaternäre Salz wird in bekannter Weise
aus 1, 3-Tetramethyl(diamino -:2 - propanol, Natrium und Phosgen und Einwirkung
von Methylchlorid auf die so entstandene Base von Kp5 147 bis 1q.9° erhalten. Beispiel
9 -31,8 g Dimethylurethan ;des 1, 3-Tetramethyldiamino-2-propanoldichlormethylats
in 6o ccm absolutem Alkohol werden mit alkoholischer Kalilauge (entspr. 5,6g Kaliumhydroxyd)
versetzt. Nach Absaugen des ausgefallenen Kaliumchlorids wird im Vakuum zum Sirup
eingeengt. Dieser wird etwa 3 Stunden bei 9o bis rro° im Vakuum erhitzt, wobei die
berechnete Menge Trimethylamin abgespalten wird. Der braune. Rückstand wird mit
Alkohol und Tierkohle ausgekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum erhält man
das Dimethylaminourethan des iN-Trimethyl-(f3-oxypropenyl)-ammoniumchlori:ds als
farbloses 01.
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Die als Ausgangsstoff benutzte Verbindung erhält man aus Dichlorhydrin
durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Phosgen, Dimethylamin und Methylchlorid.
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Beispiel ro ' 12g 2-Äthoxy-3-chlor-1, 2-propen werden mit :2o g 6-Methoxy-8-aminochinolin
und 2o g Alkohol 12 Stunden unter Rückfluß ,gekocht. Danach wird nach Wasser- und
Alkalizusatz mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand siedet unter 1,5 mm Druck
bei 162 bis 182°. Man erhält das 2-Äthoxy-3-(6'-methoxy-8'-chinolylamino)-propen-r,
2 als hellgelbes Öl.
Beispiel 11 Im geschlossenenGefäß werden 30 g
2-Äthoxy-3-chlor-r, 2-propen mit 5o g Diäthylamin und r5o g Toluol im Wasserbad
erhitzt. Nach Neutralisieren mit Bromwasserstoffsäure entfernt man im Vakuum das
Toluol, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf, salzt mit Caliumcarbonat aus und
äthert oftmals aus. Beim Fraktionieren .des Ätherrückstandes erhält man das. 2-ÄthOxy-3-diäthylaminopropen-1,
2 als arblose Flüssigkeit vom Kpss 63 bis 66°. -Beispiel 12, 17,8 g . Trimethylpropinammoniumbromid
werden mit Zoo ccm n-Natronlauge und 11,6 g Phenolnatrium 2o Minuten zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen auf o° wird genau mit Bromwasserstoffsäure neutralisiert
und das unveränderte Phenol durch Ausschütteln mit Äther entfernt. Die wässerige
Lösung wird zur Trockne gebracht und der Rückstand mit absolutem Alkohol erschöpft.
Die klare alkoholische Lösung wird mit Äther gefällt und der Niederschlag mehrmals
aus Alkohol umkristallisiert. Die erhaltenen Nadeln von N-Trimethyl-(2-phenoxy-2,
3-propenyl)-ammoniumbrotnid färben sich bei der Schmelzpunktbestimmung von 17o°
an braun und zersetzen sich gegen 24o° unter Aufschäumen.
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. Beispiel 13 In eine Lösung von 2o g Natrium in 7oo g Allylalkohol
werten 5o g Trimethyl-2, 3-dibromallylammoniumbromid eingetragen und unter Rühren
6 Stunden auf 8o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure
neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Trockenrückstand
wird mehrmals mit Alkohol bei 70° ausgerührt und das ungelöste Bromnatrium abfiltriert.
Die vereinigten Alkohollösungen werden eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals aus
Alkohol mit Äther umgefällt. Der erhaltene Sirup ist das N-Trimethyl-,(2-allyloxy-2,
3-propenyl)-ammoniumbromid.
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Beispiel 14 35,4 g N-Trimethyl-2, 3-dibronnbutylammoniumbromid werden
in Zoo ccm Methanol .gelöst und zusammen mit einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd
in Zoo ccm Methanol 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Danach wird
gekühlt und mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Es wird vom -ausgeschiedenen
Kaliumbromid getrennt und die alkoholische Lösung mit Äther fraktioniert. Man gelangt
dadurch zu schönen Kristallen vom Schmelzpunkt 93°. Es ist .das N -Trimethyl -:2
- rriethoxy - 2,-3-butenylammoniumbrornid.