DE679284C - Verfahren zur Herstellung von N-methylschwefligsauren bzw. N-methansulfinsauren Salzen von 1-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylaminopyrazolonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N-methylschwefligsauren bzw. N-methansulfinsauren Salzen von l-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylaminopyrazolonen Aus den deutschen Patentschriften 42I 505, 476 643 und 476 663 sind u. a. Verfahren zur Darstellung von N-methylschwefligsauren und N-methansulfinsauren Salzen von I-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylaminopyrazolonen bekannt, desgleichen aus der britischen Patentschrift 452 868 in Verbindung mit der deutschen Patentschrift 6I7 237. Bei allen den nach diesen Verfahren gewinnbaren Verbindungen handelt es sich um N-methylschwefligsaure bzw.
• N-methansulfinsaure Salze solcher sekundärer Amine, deren am Aminostickstoff befindliches Alkyl unverzweigt ist, wie beispielsweise Methyl, Äthyl usw.
• Es wurde nun gefunden, daß man durch Herstellung von N-methylschwefl igsauren bzw. N-methansulfinsauren Salzen solcher I-Aryl-2, 3 - dialkyl -4 -alkylaminopyrazolone, welche am 4-Stickstoff einen verzweigten aliphatischen Rest tragen, zu Verbindungen gelangt, welche gegenüber den bekannten Verbindungen neben der antipyretischen Wirkung auch eine narkotische Wirkung zeigen und sich daher für die Verwendung als Analgetica eignen.
• Das Verfahren läßt sich in mannigfaltiger Weise ausführen. Man kann z. B. die erwähnten Aminopyrazolone mit Formaldehydbisulfit bzw. Formaldehydsulfoxylat unmittelbar kondensieren. Statt von Formaldehydbisulfit auszugehen, kann man auch Formaldehyd und Bisulfit in beliebiger Reihenfolge verwenden. Kondensiert man zunächst mit Formaldehyd, so entstehen die Methylen-bisverbindungen der Amine, welche sich dann mit einer weiteren Formaldehydmenge und Bisulfit in die N-methylschwefligsauren Salze überführen lassen. Ferner kann man das Verfahren auch so ausführen, daß man die Amine mit Formaldehyd und schwefliger Säure zunächst in N-Methylschwefligsäuren überführt, welche dann durch Neutralisieren in die zugehörigen Salze überführbar sind. Schlie6-lich läßt sich das Verfahren in der Weise ausführen, daß man die durch Kondensieren von primären aromatischen Aminen mit Formaldehydbisulfit bzw. Formaldehydsulfoxylat erhältlichen N-methylschwefligsaureu bzw. N-methansulfinsauren Salze mit solchen Alkylierungsmitteln behandelt, welche ein verzweigtes Alkyl tragen.
• Beispiele I. In die auf 500 erhitzte Umsetzungslösung von 110 Gewichtsteilen 37,8prozentiger Natriumbi sulfitlösung und 40 Gewichtsteilen 30prozentigem Formaldehyd trägt man 100 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon (F. 8o 0, erhalten durch Umsetzung von I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolon mit Isopropylbromid) ein.
• Nachdem Lösung eingetreten ist, fügt man 300 Gewichtsteile Alkohol hinzu, versetzt mit Tierkohle, filtriert und fällt das I-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-isopropylamin omethylschwefligsaure Natrium mit Äther aus.
• Nach Absaugen, Waschen mit alkoholhaltigem Äther und Trocknen erhält man es in fast quantitativer Ausbeute. Es zeigt keinen einheitlichen Schmelzpunkt, sondern beginnt bei 740 in seinem Kristallwasser zu schmelzen.
• 2. I6 Gewichtsteile 1 -phenyl-2, 3-dimethyl-5 - pyrazolon -4- aminomethylschwefligsanres Natrium und 3 Gewichtsteile Natriumcarbonat werden in 50 Gewichtsteilen Wasser gelöst und mit 10 Gewichtsteilen Diisopropylsulfat unter Rühren bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicltlung auf 400 erwärmt.
• Hierauf wird im Vakuum zur Trockne einige dampft und die Masse aus verdünntem Alko-,hol umkristallisiert. Die Verbindung stimmt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen überein.
• 3. 20 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon werden in verdünntem Alkohol gelöst und mit 8 Gewichtsteilen 30prozentigem Formaldehyd versetzt.
• Nachdem man einige Zeit gerührt hat, gibt man 22 Gewichtsteile Natriumbisulfit von 37,8 Olo Gehalt hinzu und rührt I Stunde bei 400. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren aus verdünnem Allcohol erhält man eine Verbindung, die der nach Beispiel I erhaltenen entspricht.
• Zu derselben Verbindung gelangt man, wenn man in dem vorliegenden Beispiel zuerst die Natriumsulfitlösung zu der verdünnt alkoholischen Lösung des Amins zugibt und darauf unter Rühren bei 400 die Formaldehydlösung zufließen läßt.
• 4. Zu einer Lösung von 20,3 Gewichtsteilen 1 -Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-amino-5-pyrazolon in 50 Gewichtsteilen Wasser gibt man 10 Gewichtsteile 30prozentigen Formaldehyd, rührt einige Zeit nach und versetzt darauf mit 20 Gewichtsteilen Diisopropylsulfat und 6 Gewichtsteilen Natriumcarbonat. Nachdem man einige Zeit bei 400 gerührt hat, setzt man 28 Gewichtsteile 37,8prozentige Natriumbisulfitlösung hinzu und rührt einige Zeit bei der gleichen Temperatur nach. Durch Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus verdünntem Alkohol erhält man die gleiche Verbindung wie nach Beispiel I.
• 5. 49 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon werden in 100 Gewichtsteilen Dioxan gelöst, 76 Raumteile Formaldehyd von 39,5 Volumprozent zugegeben und in die Lösung unter Kühlung 12,5 Gewichtsteile Schwefeldioxyd eingeleitet.
• Nach beendigter Einleitung läßt man I5 Minuten bei Zimmertemperatur nachwirken und versetzt darauf mit 400 Gewichtsteilen Dioxan. Es kristallisiert die I-Phenyl-2, 3-dimethyl-5 -pyrazolon-4 - isopropyl aminomethansulfonsäure aus, die abgesaugt und mit Dioxan und Petroläther gewaschen wird.
• I6 Gewichtsteile dieser Säure werden bei 40 in eine Aufschlämmung von 2 Gewichtsteilen Calciumcarbonat in I5 Gewichtsteilen Wasser eingetragen. Nachdem unter Kohlendioxydentwicklung Lösung eingetreten ist, filtriert man, versetzt mit Alkohol, kiihlt und saugt das ausgefallene Calciumsalz ab.
• Schmelzpunkt I500 unter Zersetzung.
• 6. Durch 3stiindiges Erhitzen des I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolons mit 2-Brombutan bei 100 in alkoholischer Lösung erhält man das I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-sek.-butylaminopyrazolon vom Schmelzpunkt 780.
• I8,2 Gewichtsteile dieser Butylverbindung werden in 10 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst, 5,3 Volumteile Formaldehyd von 40 Volumprozent zugegeben und in die Lösung 4,5 Gewichtsteile Schwefeldioxyd unter Kühlung eingeleitet. Man läßt 15 Minuten nachrühren, versetzt mit Äther und saugt die ausgefallene I-Phenyl-z, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-sek.-butylaminomethansulfonsäure ab.
• 8 Gewichtsteile der erhaltenen Säure werden in ein Gemisch von 2,4 Gewichtsteilen 35prozentige Natronlauge und 10 Gewichtsteilen absolutem Alkohol eingetragen. Nach dem Filtrieren versetzt man mit Äther, saugt ab und kristallisiert das I-phenyl-2, 3-dimetyl-5-pyrazolon-4-sek-butylaminomethylschwefligsaure Natrium aus einem Gemisch von Aceton mit absolutem Äthylalkohol um.
• Es schmilzt unter Zersetzung bei I660.
• 7. In eine Lösung von I5,2 Gewichtsteilen Formaldehydsulfoxylat in 15 Gewichtsteilen Wasser trägt man bei 400 24,5 Gewichtsteile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon ein. Nachdem Lösung eingetreten ist, dampft man im Vakuum zur Trockne und kristallisiert das erhaltene I-phenyl-2, 3- dimethyl-5-pyrazolon-4-isopropylaminomethansulfinsaure Natrium aus verdünntem Alkohol um.
• 8. 55 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isobutylamino-5-pyrazolon (F. 71°, dargestellt durch Reduktion eines Gemisches von I-Phenyl-2, 3 - dimethyl -4-amino-5-pyrazolon und Isobutylaldehyd) werden bei 50 in eine Reaktionslösung von 55 Gewichtsteilen 37,7prozentiger Natriumbisulfitlösung und 20 Gewichtsteilen 30prozentiger Formaldehydlösung eingetragen. Nachdem Lösung eingetreten ist, dampft man im Vakuum zur Trockne und. kristallisiert das erhaltene 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-isobutylaminomethylschwefligsaure Natrium aus Essigester um. Es schmilzt bei 1700. Kristallisiert man aus feuchtem Essigester um, so erhält man eine kristallwasserhaltige Form vom Schmelzpunkt 70 bis 75°.

Claims (3)

1. P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahren zur Herstellung von N-mefflylschwefligs au ren bzw. N-methansulfinsauren Salzen von I-Aryl-2, 3-dialkyl - 4 - alkylaminopyrazolonen, dadurch gekennzeichnet, daß man I-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylamino-5-pyrazolone, deren Alkylgruppe am 4-Stickstoffatom verzweigt ist, mit Formaldehydbisulfit oder Formaldehydsulfoxylat kondensiert, oder daß man die durch Kondensieren von I-Aryl-2, 3- dialkyl -4 - aminopyrazolonen mit Formaldehydbisulfit bzw.Formaldehydsulfoxylat erhältlichen N-methylschwefligsauren bzw. N-methansulfinsauren Salze mit solchen alkylierenden Mitteln behandelt, welche eine verzweigte Alkylgruppe tragen.
2. 2. Ausführungsform nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die erwähnten Aminopyrazolone Formaldehyd und Bisulfit in beliebiger Reihenfolge einwirken läßt.
3. 3. Ausführungsform nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die erwähnten Aminopyrazolone mit Formaldehyd und schwefliger Säure kondensiert und die erhältlichen Säuren in Salze überführt.