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Verfahren zur Herstellung von N-methylschwefligsauren bzw. N-methansulfinsauren
Salzen von l-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylaminopyrazolonen Aus den deutschen Patentschriften
42I 505, 476 643 und 476 663 sind u. a. Verfahren zur Darstellung von N-methylschwefligsauren
und N-methansulfinsauren Salzen von I-Aryl-2, 3-dialkyl-4-alkylaminopyrazolonen
bekannt, desgleichen aus der britischen Patentschrift 452 868 in Verbindung mit
der deutschen Patentschrift 6I7 237. Bei allen den nach diesen Verfahren gewinnbaren
Verbindungen handelt es sich um N-methylschwefligsaure bzw.
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N-methansulfinsaure Salze solcher sekundärer Amine, deren am Aminostickstoff
befindliches Alkyl unverzweigt ist, wie beispielsweise Methyl, Äthyl usw.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Herstellung von N-methylschwefl
igsauren bzw. N-methansulfinsauren Salzen solcher I-Aryl-2, 3 - dialkyl -4 -alkylaminopyrazolone,
welche am 4-Stickstoff einen verzweigten aliphatischen Rest tragen, zu Verbindungen
gelangt, welche gegenüber den bekannten Verbindungen neben der antipyretischen Wirkung
auch eine narkotische Wirkung zeigen und sich daher für die Verwendung als Analgetica
eignen.
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Das Verfahren läßt sich in mannigfaltiger Weise ausführen. Man kann
z. B. die erwähnten Aminopyrazolone mit Formaldehydbisulfit
bzw.
Formaldehydsulfoxylat unmittelbar kondensieren. Statt von Formaldehydbisulfit auszugehen,
kann man auch Formaldehyd und Bisulfit in beliebiger Reihenfolge verwenden. Kondensiert
man zunächst mit Formaldehyd, so entstehen die Methylen-bisverbindungen der Amine,
welche sich dann mit einer weiteren Formaldehydmenge und Bisulfit in die N-methylschwefligsauren
Salze überführen lassen. Ferner kann man das Verfahren auch so ausführen, daß man
die Amine mit Formaldehyd und schwefliger Säure zunächst in N-Methylschwefligsäuren
überführt, welche dann durch Neutralisieren in die zugehörigen Salze überführbar
sind. Schlie6-lich läßt sich das Verfahren in der Weise ausführen, daß man die durch
Kondensieren von primären aromatischen Aminen mit Formaldehydbisulfit bzw. Formaldehydsulfoxylat
erhältlichen N-methylschwefligsaureu bzw. N-methansulfinsauren Salze mit solchen
Alkylierungsmitteln behandelt, welche ein verzweigtes Alkyl tragen.
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Beispiele I. In die auf 500 erhitzte Umsetzungslösung von 110 Gewichtsteilen
37,8prozentiger Natriumbi sulfitlösung und 40 Gewichtsteilen 30prozentigem Formaldehyd
trägt man 100 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon
(F. 8o 0, erhalten durch Umsetzung von I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolon mit
Isopropylbromid) ein.
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Nachdem Lösung eingetreten ist, fügt man 300 Gewichtsteile Alkohol
hinzu, versetzt mit Tierkohle, filtriert und fällt das I-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-isopropylamin
omethylschwefligsaure Natrium mit Äther aus.
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Nach Absaugen, Waschen mit alkoholhaltigem Äther und Trocknen erhält
man es in fast quantitativer Ausbeute. Es zeigt keinen einheitlichen Schmelzpunkt,
sondern beginnt bei 740 in seinem Kristallwasser zu schmelzen.
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2. I6 Gewichtsteile 1 -phenyl-2, 3-dimethyl-5 - pyrazolon -4- aminomethylschwefligsanres
Natrium und 3 Gewichtsteile Natriumcarbonat werden in 50 Gewichtsteilen Wasser gelöst
und mit 10 Gewichtsteilen Diisopropylsulfat unter Rühren bis zur Beendigung der
Kohlendioxydentwicltlung auf 400 erwärmt.
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Hierauf wird im Vakuum zur Trockne einige dampft und die Masse aus
verdünntem Alko-,hol umkristallisiert. Die Verbindung stimmt mit der nach Beispiel
1 erhaltenen überein.
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3. 20 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon
werden in verdünntem Alkohol gelöst und mit 8 Gewichtsteilen 30prozentigem Formaldehyd
versetzt.
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Nachdem man einige Zeit gerührt hat, gibt man 22 Gewichtsteile Natriumbisulfit
von 37,8 Olo Gehalt hinzu und rührt I Stunde bei 400. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum und Umkristallisieren aus verdünnem Allcohol erhält man eine Verbindung,
die der nach Beispiel I erhaltenen entspricht.
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Zu derselben Verbindung gelangt man, wenn man in dem vorliegenden
Beispiel zuerst die Natriumsulfitlösung zu der verdünnt alkoholischen Lösung des
Amins zugibt und darauf unter Rühren bei 400 die Formaldehydlösung zufließen läßt.
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4. Zu einer Lösung von 20,3 Gewichtsteilen 1 -Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-amino-5-pyrazolon
in 50 Gewichtsteilen Wasser gibt man 10 Gewichtsteile 30prozentigen Formaldehyd,
rührt einige Zeit nach und versetzt darauf mit 20 Gewichtsteilen Diisopropylsulfat
und 6 Gewichtsteilen Natriumcarbonat. Nachdem man einige Zeit bei 400 gerührt hat,
setzt man 28 Gewichtsteile 37,8prozentige Natriumbisulfitlösung hinzu und rührt
einige Zeit bei der gleichen Temperatur nach. Durch Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren
des Rückstandes aus verdünntem Alkohol erhält man die gleiche Verbindung wie nach
Beispiel I.
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5. 49 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon
werden in 100 Gewichtsteilen Dioxan gelöst, 76 Raumteile Formaldehyd von 39,5 Volumprozent
zugegeben und in die Lösung unter Kühlung 12,5 Gewichtsteile Schwefeldioxyd eingeleitet.
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Nach beendigter Einleitung läßt man I5 Minuten bei Zimmertemperatur
nachwirken und versetzt darauf mit 400 Gewichtsteilen Dioxan. Es kristallisiert
die I-Phenyl-2, 3-dimethyl-5 -pyrazolon-4 - isopropyl aminomethansulfonsäure aus,
die abgesaugt und mit Dioxan und Petroläther gewaschen wird.
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I6 Gewichtsteile dieser Säure werden bei 40 in eine Aufschlämmung
von 2 Gewichtsteilen Calciumcarbonat in I5 Gewichtsteilen Wasser eingetragen. Nachdem
unter Kohlendioxydentwicklung Lösung eingetreten ist, filtriert man, versetzt mit
Alkohol, kiihlt und saugt das ausgefallene Calciumsalz ab.
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Schmelzpunkt I500 unter Zersetzung.
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6. Durch 3stiindiges Erhitzen des I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolons
mit 2-Brombutan bei 100 in alkoholischer Lösung erhält man das I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-sek.-butylaminopyrazolon
vom Schmelzpunkt 780.
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I8,2 Gewichtsteile dieser Butylverbindung werden in 10 Gewichtsteilen
absolutem Alkohol gelöst, 5,3 Volumteile Formaldehyd von 40 Volumprozent zugegeben
und in die Lösung 4,5 Gewichtsteile Schwefeldioxyd unter Kühlung eingeleitet. Man
läßt 15 Minuten nachrühren, versetzt mit Äther und saugt die
ausgefallene
I-Phenyl-z, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-sek.-butylaminomethansulfonsäure ab.
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8 Gewichtsteile der erhaltenen Säure werden in ein Gemisch von 2,4
Gewichtsteilen 35prozentige Natronlauge und 10 Gewichtsteilen absolutem Alkohol
eingetragen. Nach dem Filtrieren versetzt man mit Äther, saugt ab und kristallisiert
das I-phenyl-2, 3-dimetyl-5-pyrazolon-4-sek-butylaminomethylschwefligsaure Natrium
aus einem Gemisch von Aceton mit absolutem Äthylalkohol um.
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Es schmilzt unter Zersetzung bei I660.
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7. In eine Lösung von I5,2 Gewichtsteilen Formaldehydsulfoxylat in
15 Gewichtsteilen Wasser trägt man bei 400 24,5 Gewichtsteile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon
ein. Nachdem Lösung eingetreten ist, dampft man im Vakuum zur Trockne und kristallisiert
das erhaltene I-phenyl-2, 3- dimethyl-5-pyrazolon-4-isopropylaminomethansulfinsaure
Natrium aus verdünntem Alkohol um.
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8. 55 Gewichtsteile I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isobutylamino-5-pyrazolon
(F. 71°, dargestellt durch Reduktion eines Gemisches von I-Phenyl-2, 3 - dimethyl
-4-amino-5-pyrazolon und Isobutylaldehyd) werden bei 50 in eine Reaktionslösung
von 55 Gewichtsteilen 37,7prozentiger Natriumbisulfitlösung und 20 Gewichtsteilen
30prozentiger Formaldehydlösung eingetragen. Nachdem Lösung eingetreten ist, dampft
man im Vakuum zur Trockne und. kristallisiert das erhaltene 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-isobutylaminomethylschwefligsaure
Natrium aus Essigester um. Es schmilzt bei 1700. Kristallisiert man aus feuchtem
Essigester um, so erhält man eine kristallwasserhaltige Form vom Schmelzpunkt 70
bis 75°.