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Verfahren zur Darstellung von N-methylschwefligsauren Salzen sekundärer
aromatisch-aliphatischer Amine Durch Patent 421 505 und das Zusatzpatent ,.76 643
sind Verfahren zur Darstellung von neuen therapeutisch wertvollen Verbindungen geschützt.
Diese sind N-methylsch#,vefligsaure Salze sekundärer aromati@ch-aliphatischer Amine
und werden durch Kondensation von sekundären aromatisch-aliphatischen Aminen mit
Forinaldehydbisulfit oder durch nachträgliche Alkylierung der N-methylschwefligsauren
Salze der entsprechenden primären aromatischen Amine erhalten. Es wurde nun gefunden,
daß man diese hochwirksamen Stoffe auch dadurch gewinnen kann, daß man sekundäre
aromatisch-alipbatische Amine statt mit . Formaldehydbisulfit nacheinander mit Formaldehyd
und Bisulfit in, beliebiger Reihenfolge behandelt, oder daß man die aus primären
aromatischen Aminen und Formaldehyd erhaltenen Kondensationsprodukte alkyliert und
die so erhaltenen Produkte mit Bisulfit weiterbehandelt. Die neue Arbeits"veise
bietet den Vorteil, daß die zunächst entstehenden Methylenverbindungen abscheidbar
sind, und daß es so gelingt, auch von verhältnismäßig unreinen Ausgangsstoffen zu
reinen Endprodukten zu gelangen. Beispiel i i-phenyl-i, 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-äthylaminoinethylschwefligsaures
Natrium Zu a3 Teilen i-Phenyl-a, 3-dimethyl-4-äthylamino-5-pyrazolon gibt man
8,2 Teile Formaldehyd von 36,6 Prozent Gehalt und rührt einige Zeit.
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Darauf werden a6 Teile 2,Tatriumbisulfit von 4o Prozent Gehalt zugegeben
und i Stunde bei ungefähr 40° gerührt. Alsdann verdampft man zur Trockne und löst
das Reaktionsprodukt aus wäßrigem Aceton um. Die Verbindung ist identisch mit der
nach Beispiel 3 des Hauptpatents erhaltenen.
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Beispiel e N-methyl-p-phenetidinmethylschwefligsaures Natrium Zu einer
Lösung von 15 Teilen i'\T-Methylphenetidin in a5 Teilen verdünntem Alkohol gibt
man- 4,i Teile 36,6prozentiger Formaldehydlösung. Nach einigem Stehest der Lösung
werden 26 Teile 40prozentiger Natriumbisulfitlösung zugegeben und kurze Zeit
auf 8o° erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man
das abgeschiedene Reaktionsprodukt
ab, das identisch ist mit dem nach Beispiel i des Hauptpatents erhaltenen.
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B eispiel 3.
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i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures
Natrium Zu 2i,7 Teilen i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon gibt man
26 Teile 40prozentiger Natriumbisulfitlösung und läßt darauf unter Rühren 8,2 Teile
36,6prozentiger Formaldehydlösung zufließen. Man läßt das Ganze bei mäßiger Wärme
weiterrühren und dampft darauf die Reaktionslösung, zweckmäßig im Vakuum, zur Trockne
ein. Den Trockenrückstand löst man aus 95prozentigem Alkohol um. Die Verbindung
ist ein kristallinisches, in Wasser und Methylalkohol leicht, in Alkohol schwer
lösliches Pulver.
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Beispiel 4 i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures
Natrium In eine Lösung von 2,0,3 Teilen i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon
in i50 Teilen Wasser gibt man 4,1 Teile Formaldehyd 36,6prozentig, läßt einige Zeit
rühren und gibt darauf i4 Teile Dimethylsulfat und 6 Teile Natriumcarbonat hinzu.
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Nachdem man bei ungefähr 40° einige Zeit hat rühren lassen, neutralisiert
man, wenn nötig, und gibt 26 Teile 40prozentiger Natriumbisulfitlösung hinzu. Jetzt
wird wiederum einige Zeit unter Rühren erhitzt und darauf die Reaktionsmasse zur
Trockne verdampft. Durch Umlösen der Masse aus Alkohol wird sie vom methylschwefelsauren
Salz befreit. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 3 erhaltenen.
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Beispiel s N-methyl-p-phenetidinmethylschwefligsaures Natrium .
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Das bei der Monomethylierung von Phenetidin nach bekannten Methoden
erhaltene N-Methylphenetidin, das noch primäre und tertiäre Base enthält, wird,
entsprechend seinem Gehalt an sekundärer Base, mit 1-1z Mol. Formaldehydlösung versetzt.
Beispielsweise werden 3o,2 Teile N-Methylphenetidin mit io Teilen Formaldehydlösung
(30prozentig) 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt auf Zusatz
von verdünnter Essigsäure das Methylen-bis-N-methylphenetidin aus, das, aus verdünntem
Aceton umgelöst, bei 52° schmilzt.
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i 55,7 Teile dieser Methylenbisverhindung werden in ein auf 8o° erhitztes
Gemisch von 4o Teilen Natriutnbisulfitlösung (36prozentig) und 3o Teilen Wasser
eingetragen, 1-14 Stunde erhitzt, däs abgeschiedene Öl abgetrennt und die wäßrige
Lösung filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das hT-methyl-p-phenetidinmethylschwefligsaure
Natrium aus, das abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen wird. Die Verbindung
ist identisch mit der nach Beispiele erhaltenen.
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Beispiel 6 i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures
Natrium Das durch Methylierung von Aminoantipyrin erhaltene Basengemisch von primärem,
sekundärem und tertiärem Amin wird mit der der sekundären Base entsprechenden Menge
Formaldehydlösung einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Methylen-bis-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon abgesaugt, das
nach dem Umlösen aus Alkohol bei i74° schmilzt.
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446 Teile dieser Methylenbisverbindung, 27,2 Teile Natriumbisulfitlösung
(38,3prozentig) und ioo Teile Wasser werden kurze Zeit auf 8o° erhitzt, wobei Lösung
eintritt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird mit Benzol ausgerührt und der Rückstand
aus Alkohol umgelöst. Die Verbindung ist ein kristallinisches, in Wasser und Methylalkohol
leicht, in Alkohol schwer lösliches Pulver und ist indentisch mit dem. Körper des
Beispiels 3. Beispiel? i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures
Natrium 7o Teile des nach Beispie16 erhaltenen Methylen-bis-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino=5-pyrazolöns
werden mit i2,6 Teilen Formaldehydlösung (37,3prozentig) und 85,2 Teilen Natriumbisulfitlösung
(38,3prozentig) auf dem Dampfbad bis zur Lösung erhitzt. Der nach dem Eindampfen
im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Alkohol umgelöst und ist mit der nach Beispiel
3 und 6 erhaltenen Verbindung identisch.