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Verfahren zur Herstellung -von 21-Oxy-pregnenol-(3)-on-(20)-abkömm.lingen
Es wurde bereits die Herstellung der Pregnenol-(3)-on-(2o)-oxalosäure-(2i) vorgeschlagen,
die durch Kondensation von Pregnenolon mit Oxalester und Verseifen des erhaltenen
Esters erfolgt.
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Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von der erwähnten Oxalosäure,
auf einfache Weise zu 2i-O,xy pregnenol-(3)-on-(2o)-abkömmlingen gelangen kann.
Das neue Verfahren besteht darin, daß man die Oxalosäure, zweckmäßig in Form ihres
Natriumsalzes, mit Jod und basischen Mitteln, wie Natronlauge, Soda, Calciumhydroxyd,
behandelt, wodurch eine Spaltung des Moleküls in Oxalat und :zi-Jodpregnenolon erfolgt,
das durch Behandlung mit Salzen organischer Säuren in die zi=Acylate des Pregnendivl-(3,
2i)-on-(2o) überführb-.r ist. Ebenso läßt sich das 2i-Jod pregnenolon auch mit Alkylä.ten
oder anderen das Jod austauschenden Verbindungen um@efzen: Man löst beispielsweise
die Oxalosäure in Form ihres Natriumsalzes in Wasser;- gibt die berechnete Menge
Jod in alkoholischer T.ösüng zü, wodurch sofort Entfärbung eintritt. Darauf fügt
man Alkali zu. Nach kurzer Zeit beginnt bereits die Elbscheidung des Jod-pregnenolons.
Dieses -gibt durch kurze Beharidlurig, z. B. mit Käliumacetat, 2i-Acetoxy-pregnenol-(3)-on-(2o).
Das Verfahren stellt eine neue Teilsynthese zur Gewinnung der wichtigen Nebennierenrindenhormone
dar. Die Umsetzung verlauft gemäß folgendem Schema: --
Beisei.el i - -Zu einer Lösung von q.32 mg des Natriumsalzes der Pregnenol--(3)-on-(2o)-oxalosäure-(2i)
in 400 ccm Wasser wird bei Zimmertemperatur eine Jodlösung, bereitet aus 254 mg
Jod in 2o ccm Methylalkohol, innerhalb -io Minuten getropft. Das Jod wird sofort
verbraucht, und die Lösung beginnt sich zu trüben. Darauf fügt man eine Lösung vorn
25o mg Kalilauge in 2o ccm Wasser zu und läßt 16 Stunden stehen, wobei sich ein
flockiger Niederschlag absetzt. Darauf wird die Reaktionslösung ausgeäthert, die
ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren
vom Natriumsulfat wird die Ätherlösung vorsichtig eingedampft, der Rückstand mit
Äther mehrere Male bis zur Kristallisation angerieben und das Kristallisat mit kaltem
Äther abgespült. Zur weiteren Reinigung wird das Kristallisat in Methylalkohol gelöst
und die Lösung bis zur Abscheidung eines dichten kristallisierten Niederschlages
mit Wasser angespritzt. Der letzte Vorgang wird nochmals wiederholt.
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Zersetzungspunkt des erhaltenen -i-Jod-pregnenol-(3)-on-(2o) i41°.
Die Ausbeute beträgt 22o mg.
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45o mg --i-Jod-pregnenol-(3)-on-(2o) werden mit 5oo mg geschmolzenem
Kaliumacetat in So ccm trocknem Aceton 3 Tage bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Danach wird die Reaktionslösung filtriert, im Vakuum eingedampft, der Rückstand
mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet
und schließlich eingedampft. Ihr Rückstand (3io mg) wird aus Äther kristallisiert;
Ausbeute 247 mg. Nach Sublimation im Hochvakuum und anschließender Kristallisation
des Sublimats aus Aceton und Äther wird schließlich das 2i-Acetoxypregnenol-(3)-on-(2o)
in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt i8o bis 181° (unkorr.) erhalten.
Die Ausbeute beträgt 150 mg.
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Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 776,5 mg Pregnenol-(3)-on-(2o)-oxalosäure-(2i)
in Zoo ccm Methanol fügt man bei Zimmertemperatur eine Lösung-von 224 mg Ätzkali
in 44o ccm Wasser. Zu der klaren Lösung läßt man nun innerhalb von 15 Minuten eine
Lösung von 66o mg Jod (3o °/oÜberschuß) in 40 ccm Methanol eintropfen, wobei bald
nach Beginn eine Trübung auftritt, die sich allmählich verstärkt. Danach gibt man
noch 500 mg Ätzkali in 40 ccm Wasser zur Reaktionslösung und läßt dies° nach
kurzem Rühren möglichst im dunklen Raum i Tag stehen. Der ausgefallene Niederschlag
wird nun durch Ausäthern gewonnen. Nach Verdampfen des Äthers bleibt ein kristallisierter
Rückstand von 700 mg; er wird durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol
weiter gereinigt. Die Ausbeute beträgt 638 mg. Die Substanz ist fast reines 2i-Jod-pregnenolon.
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b) 2,ig g der Natriumverbindung des Pregnenol-(3)-on-(2o)-oxalosäureäthylesters-(2i)
werden mit 12,37 ccm äthylalkoholischer Kalilauge, die o,281 g Ätzkali enthalten,
i Stunde unter Rückfluß erhitzt, wodurch der Ester verseift wird. Danach wird die
Reaktionslösung in 21 Wasser gegossen, wobei eine
schwach trübe
Lösung entsteht. Durch Ausäthern wird die Trübung beseitigt; der Rückstand des ätherischen
Auszuges beträgt 27o mg, die zum Teil aus Pregnenolon bestehen, welches zur Herstellung
des Ausgangsstoffes wieder verwandt werden kann.
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Zu der wäßrigen alkalischen Lösung läßt man nun unter Hinzufügen von
36 g/sek.-Natriumphosphat eine methylalkoholische Jodlösung, bestehend aus x,276
g Jod, in 8o ccm Methanol langsam einfließen und versetzt danach die Reaktionslösung
mit 97o mg Ätzkali in 2o ccm Wasser. Nach kurzem Aufrühren, wobei sich bereits ein
dichter flockiger Niederschlag abscheidet, überläßt man die Reaktionslösung eine
Nacht sich selbst und gewinnt den ausgefallenen Niederschlag durch Ausäthern oder
Zentrifugieren. Sein Rohgewicht beträgt nach dem Trocknen 1,5 g. Durch Kristallisation
aus wäßrigem Methanol wird das 2i-Jod-pregnenolon fast rein erhalten. Die Ausbeute
beträgt 1,2 g.
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Aus der wäßrig-alkalischen Lösung flockt nach Ansäuern noch etwas
Pregnenol-(3)-on-(2o)-oxalosäure-(2i) aus; sie wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren
zurückgewonnen. Das Gewicht des Rohproduktes beträgt nach dem Trocknen 2o6 mg; daraus
kann nach Beispiel 2a das Zi-Jod-pregnenolon hergestellt werden. . c) 4,2 g ?i-Jod-pregnenolon
werden in q.8o ccm trocknem Aceton mit 24 g Kaliumacetat 6 Stunden unter Rückfluß
und Rühren erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung filtriert, die Lösung im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit schwefelsäurehaltigem Wasser und Äther aufgenommen,
die Ätherlösung mit etwas Bisulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers bleibt ein weißer, kristallisierter Rückstand
von 3,47 g, der vorwiegend aus 2i-Acetoxy-pregnenolon besteht. Es kann durch Kristallisation
aus Aceton rein erhalten werden. Schmelzpunkt 179 bis 181° (unkorr.).