CH353126A - Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen

Info

Publication number
CH353126A
CH353126A CH353126DA CH353126A CH 353126 A CH353126 A CH 353126A CH 353126D A CH353126D A CH 353126DA CH 353126 A CH353126 A CH 353126A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
alkaline earth
water
acid
salts
soluble
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Dr Margreiter
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of CH353126A publication Critical patent/CH353126A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen.



   Es wurde gefunden, dass die Erdalkalisalze gewisser säurestabiler, biosynthetischer Penicilline, wie p-Cresoxymethylpenicillin, in der p-Stellung halogenierte Phenoxymethylpenicilline, z. B. p-Chlorphenoxymethylpenicillin und Phenylmercaptomethylpenicillin, in Wasser schwer löslich sind, das heisst eine Löslichkeit von unter 1   O/o,    insbesondere unter 0,4   O/o    bei 240 C aufweisen.



   Die Formel dieser zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten säurestabilen biosynthetischen Penicilline lautet
EMI1.1     
 worin A Sauerstoff oder Schwefel und X Wasserstoff, ein Halogen oder die Methylgruppe bedeuten.



   Bei der Herstellung obiger säurestabiler Penicilline werden als Precursorsubstanzen Cresoxyessigsäure und p-Chlorphenoxyessigsäure bzw. Phenylmercaptoessigsäure verwendet. Bei der Isolierung und Reindarstellung der oben genannten Penicilline treten nun stets als Verunreinigung diese Precursorsäuren auf, die auf Grund ihrer, den Penicillinen sehr ähnlichen Verteilungskoeffizienten und Dissoziationskonstanten sehr schwer von den Penicillinen abgetrennt werden können. Es zeigte sich nun, dass die Calciumsalze dieser Penicilline wesentlich schwerer wasserlöslich sind als die Calciumsalze Precursorsäuren, so dass auf diesem Wege leicht eine Reindarstellung der Penicilline durchgeführt werden kann.



   Nachstehend seien die Löslichkeitsverhältnisse der Calciumsalze einiger dieser Penicilline und ihrer entsprechenden Precursorsäuren angeführt:
Löslichkeit:
Substanz   g/100    ml H20 bei 240 C p-Cresoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,128 p-Cresoxyessigsäure-Ca-Salz 0,522 Phenylmercaptomethylpenicillin-Ca-Salz 0,388   Phenylmercaptoessigsäure-Ca-Salz    2,796 p-Cl-Phenoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,092 p-Cl-Phenoxyessigsäure-Ca-Salz 3-4
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der obigen Formel oder eines seiner wasserlöslichen Salze mit einer Erdalkalimetallionen abgebenden Verbindung umsetzt. Man kann z.

   B. ein wasserlösliches Salz der Penicilline mit Calciumchlorid in wässeriger Lösung umsetzen, wobei auf 2 Mol Alkalisalz des Penicillins mindestens 1 Mol Calciumchlorid angewendet wird; die Anwendung eines Überschusses an Calciumchlorid ist zur vollständigen Ausfällung des Calcium-Penicillins vorteilhaft. Man kann aber auch aus organischer Lösungsmittelphase die erfindungsgemässen Metallsalze der Penicilline zur Ausfällung bringen.



  Beispielsweise kann einer Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butanol eine wässerige Lösung von Calciumchlorid, die eine äquivalente Menge an Calcium enthält, zugesetzt werden. Durch azeotrope Destillation wird anschliessend der Wasseranteil entfernt, wobei dann das entsprechende Calcium-Penicillin auskristallisiert. Ferner kann beispielsweise eine Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butylacetat mit einer wasserfreien Lösung von Calciumacetat in Butanol versetzt werden, wobei sich wieder das Calciumsalz des betreffenden Penicillins ausscheidet.  



  Auch hier wird vorteilhaft mit einem geringen   tÇber-    schuss an Calciumacetat gearbeitet.



   Beispiel I
6 g p-Cresoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1208 Elmg (jod. Test) werden in 250   ml    Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 1,4 g Cal  ciumchlorid    (wasserfrei), die in 60 ml Wasser gelöst sind, zugesetzt. Es scheidet sich rasch ein gutkristallisierender Niederschlag von Calcium-p-cresoxymethylpenicillin aus. Die ausgeschiedene kristallisierte Verbindung wird nach mehrstündigem Stehen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.



   Ausbeute: 4,5 g   Calcium-p-Cresoxymethyl-    penicillin mit einer Aktivität von 1470   Elmg     (jod. Test) = 91,3   O/o    der Theorie.



   Löslichkeit: 0,128   gllO0      ml    Wasser bei 240 C.



   Wassergehalt der kristallisierten Substanz: 4,50   O/cx.   



   Beispiel 2
4,23 g p-Chlorphenoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 980 E/ml (jod. Test) werden in 150   ml    Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 0,7 g Calciumchlorid (wasserfrei), das in 70   ml    Wasser gelöst ist, gegeben. Der entstehende Niederschlag wird isoliert und getrocknet.



   Ausbeute: 2,8 g Calcium-p-Chlorphenoxymethyl penicillin mit einer Aktivität von 1400 E/mg    (jod. Test) = 94 60/0.   



   Wassergehalt der Substanz:   4,00/c.   



   Löslichkeit: 0,092 g/100   ml    Wasser bei   24"C.   



   Beispiel 3
6,5 g Phenylmercaptomethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1116 Ejmg (jod. Test) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Calciumacetat (wasserfrei) in 60 ml Wasser versetzt.



  Nach kurzem Stehen der Mischung kristallisiert das Calciumsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins in Rosettenform aus. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen im Kühlraum isoliert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.



   Ausbeute: 4,2 g Calciumphenylmercaptomethyl penicillin mit einer Aktivität von 1480   Elmg     (jod.   Test) =      86,00/o.   



   Wassergehalt der Substanz:   4,520/0.   



   Löslichkeit: 0,388   g/100    ml Wasser bei   240 C.   



   Beispiel 4
5 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer Aktivität von 1420 E/mg (jod. Test) [1634 E/mg = theor.



  Wert] werden in 200 ml Butanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 30   ml    einer wässerigen, 1,12 g Calciumacetat (wasserfrei) enthaltenden Lösung zugege ben. Der Wasseranteil wird durch azeotrope Destilla tion bei 2 mm Druck entfernt, wobei aus der zurückbleibenden Butanollösung das Calciumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins auskristallisiert. Der Nie derschlag wird abgenutscht und zur weiteren Reinigung in 250   ml    Wasser von   240 C    aufgeschlämmt, dann wird das Calciumsalz isoliert und getrocknet.



   Ausbeute: 4,11 g mit einer Aktivität von    1450 Elmg (jod. Test) = 84,00/o.   



   Wassergehalt der Substanz: 4,500/o.



   Löslichkeit:   0,128      gel00      ml    Wasser bei 240C.



   Die nach diesen Methoden hergestellten Erdalkalisalze können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre freien Säuren oder in die wasserlöslichen Alkalisalze oder in Salze organischer Basen überführt werden.



   Die Calciumsalze dieser Penicilline sind auf Grund ihrer geringen Wasserlöslichkeit auch besonders gut als Depotpräparate für die Injektionstherapie geeignet.



  Man kann z. B. mit diesen Salzen mit nur einer einzigen Injektion von etwa 300000 E einen Depoteffekt, ähnlich wie beim Procainpenicillin, erzielen, wobei aber noch der grosse Vorteil vorliegt, dass anstelle der oft Allergien hervorrufenden Procainbase das physiologisch wertvolle Calciumion zur Anwendung kommt.



   Auch für die Oraltherapie eignen sich diese Salze.



  Unter der Einwirkung der Magensäure werden aus den Salzen die freien Penicillinsäuren gebildet, die infolge ihrer Säurestabilität voll aktiv bleiben. Im Duodenum werden dann die ausgefällten Penicillinsäuren in die leicht wasserlöslichen Alkalisalze umgewandelt, wobei eine Auflösung erfolgt; als Folge der Auflösung tritt rasche Resorption ein.



   Es hat sich auch gezeigt, dass die genannten Calciumsalze praktisch ebenso säurestabil sind wie die kristallisierten, freien Penicillinsäuren, während die wasserlöslichen Alkalisalze derselben Säuren interessanterweise eine geringere Säurestabilität aufweisen.   

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung in Wasser schwer löslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen der Formel EMI2.1 worin A Sauerstoff oder Schwefel und X Wasserstoff, ein Halogenatom oder den Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin dieser Formel oder eines seiner wasserlöslichen Salze mit einer Erdalkalimetallionen abgebenden Verbindung umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Cresoxymethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenoxymethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylmercaptomethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Calciumsalze herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die säurestabilen Penicilline in Form ihrer freien Säure mit Erdalkaliionen zur Umsetzung bringt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die säurestabilen Penicilline in Form wasserlöslicher Salze in wässeriger Lösung mit wasserlöslichen Erdalkalisalzen zur Umsetzung bringt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Salz p-Cresoxymethylpenicillin-Kalium verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Erdalkalisalz Calciumchlorid verwendet.
CH353126D 1956-07-31 1957-01-28 Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen CH353126A (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT353126X 1956-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH353126A true CH353126A (de) 1961-03-31

Family

ID=3672493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH353126D CH353126A (de) 1956-07-31 1957-01-28 Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH353126A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1170417B (de) Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung
DE2000030C3 (de) 3-Alkoxy-und 3-Phenoxy-2-(diphenylhydroxy)methyl-propylamine und diese enthaltende Arzneimittel
CH353126A (de) Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen
DE1080559B (de) Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerloeslichen Calciumsalzen saeurestabiler Penicilline
DE936872C (de) Verfahren zur Herstellung von schwerloeslichen Penicillinverbindungen
DE2259388C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von Vincristin
DE2648284C2 (de)
DE1294383B (de) Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AT202712B (de) Verfahren zur Gewinnung von Alkaloiden
DE817912C (de) Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher Salze aus Benzylpenicillin mit organischen Basen, insbesondere Prokain
DE936592C (de) Verfahren zur Herstellung eines blut- und harnzuckersenkenden Praeparates aus trioxyflavonglukosidhaltigen Pflanzenteilen
DE972336C (de) Verfahren zur Gewinnung von stabilen, besonders fuer die Oraltherapie geeigneten Penicillinen
DE1236524C2 (de) Verfahren zur herstellung von l-(-) -alpha-methyl-beta-(3,4-dihydroxy-phenyl)alanin
AT212304B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen
DE860361C (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Oxy-pregnenol-(3)-on-(20)-abkoemmlingen
DE673485C (de) Verfahren zur Darstellung von 1-Ascorbinsaeure
AT221229B (de) Verfahren zur Herstellung einer reinen, stabilen 4-Epitetracyclinverbindung
DE1170417C2 (de) Verfahren zur herstellung eines diphenyl-butylamins mit die coronargefaesse erweiternder wirkung
DE2026626C3 (de) 1 Isopropenyl 2 benzoylacetylen und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1593807C (de) alpha Äscinmethyl- bzw. -äthy(ester, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
AT223751B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 18-O-Methylreserpsäuremethylesters
AT147483B (de) Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des N-Methyltetrahydronicotinsäuremethylesters.
DE878259C (de) Verfahren zur Herstellung eines penicillinhaltigen Produktes
AT260911B (de) Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen des α-Methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins und deren N,O,O-Triacetylderivate
DE810027C (de) Verfahren zur Herstellung eines neuartigen Abkoemmlings des ª‡-Phenylaethylalkohols