Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen.
Es wurde gefunden, dass die Erdalkalisalze gewisser säurestabiler, biosynthetischer Penicilline, wie p-Cresoxymethylpenicillin, in der p-Stellung halogenierte Phenoxymethylpenicilline, z. B. p-Chlorphenoxymethylpenicillin und Phenylmercaptomethylpenicillin, in Wasser schwer löslich sind, das heisst eine Löslichkeit von unter 1 O/o, insbesondere unter 0,4 O/o bei 240 C aufweisen.
Die Formel dieser zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten säurestabilen biosynthetischen Penicilline lautet
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worin A Sauerstoff oder Schwefel und X Wasserstoff, ein Halogen oder die Methylgruppe bedeuten.
Bei der Herstellung obiger säurestabiler Penicilline werden als Precursorsubstanzen Cresoxyessigsäure und p-Chlorphenoxyessigsäure bzw. Phenylmercaptoessigsäure verwendet. Bei der Isolierung und Reindarstellung der oben genannten Penicilline treten nun stets als Verunreinigung diese Precursorsäuren auf, die auf Grund ihrer, den Penicillinen sehr ähnlichen Verteilungskoeffizienten und Dissoziationskonstanten sehr schwer von den Penicillinen abgetrennt werden können. Es zeigte sich nun, dass die Calciumsalze dieser Penicilline wesentlich schwerer wasserlöslich sind als die Calciumsalze Precursorsäuren, so dass auf diesem Wege leicht eine Reindarstellung der Penicilline durchgeführt werden kann.
Nachstehend seien die Löslichkeitsverhältnisse der Calciumsalze einiger dieser Penicilline und ihrer entsprechenden Precursorsäuren angeführt:
Löslichkeit:
Substanz g/100 ml H20 bei 240 C p-Cresoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,128 p-Cresoxyessigsäure-Ca-Salz 0,522 Phenylmercaptomethylpenicillin-Ca-Salz 0,388 Phenylmercaptoessigsäure-Ca-Salz 2,796 p-Cl-Phenoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,092 p-Cl-Phenoxyessigsäure-Ca-Salz 3-4
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der obigen Formel oder eines seiner wasserlöslichen Salze mit einer Erdalkalimetallionen abgebenden Verbindung umsetzt. Man kann z.
B. ein wasserlösliches Salz der Penicilline mit Calciumchlorid in wässeriger Lösung umsetzen, wobei auf 2 Mol Alkalisalz des Penicillins mindestens 1 Mol Calciumchlorid angewendet wird; die Anwendung eines Überschusses an Calciumchlorid ist zur vollständigen Ausfällung des Calcium-Penicillins vorteilhaft. Man kann aber auch aus organischer Lösungsmittelphase die erfindungsgemässen Metallsalze der Penicilline zur Ausfällung bringen.
Beispielsweise kann einer Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butanol eine wässerige Lösung von Calciumchlorid, die eine äquivalente Menge an Calcium enthält, zugesetzt werden. Durch azeotrope Destillation wird anschliessend der Wasseranteil entfernt, wobei dann das entsprechende Calcium-Penicillin auskristallisiert. Ferner kann beispielsweise eine Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butylacetat mit einer wasserfreien Lösung von Calciumacetat in Butanol versetzt werden, wobei sich wieder das Calciumsalz des betreffenden Penicillins ausscheidet.
Auch hier wird vorteilhaft mit einem geringen tÇber- schuss an Calciumacetat gearbeitet.
Beispiel I
6 g p-Cresoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1208 Elmg (jod. Test) werden in 250 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 1,4 g Cal ciumchlorid (wasserfrei), die in 60 ml Wasser gelöst sind, zugesetzt. Es scheidet sich rasch ein gutkristallisierender Niederschlag von Calcium-p-cresoxymethylpenicillin aus. Die ausgeschiedene kristallisierte Verbindung wird nach mehrstündigem Stehen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,5 g Calcium-p-Cresoxymethyl- penicillin mit einer Aktivität von 1470 Elmg (jod. Test) = 91,3 O/o der Theorie.
Löslichkeit: 0,128 gllO0 ml Wasser bei 240 C.
Wassergehalt der kristallisierten Substanz: 4,50 O/cx.
Beispiel 2
4,23 g p-Chlorphenoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 980 E/ml (jod. Test) werden in 150 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 0,7 g Calciumchlorid (wasserfrei), das in 70 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Der entstehende Niederschlag wird isoliert und getrocknet.
Ausbeute: 2,8 g Calcium-p-Chlorphenoxymethyl penicillin mit einer Aktivität von 1400 E/mg (jod. Test) = 94 60/0.
Wassergehalt der Substanz: 4,00/c.
Löslichkeit: 0,092 g/100 ml Wasser bei 24"C.
Beispiel 3
6,5 g Phenylmercaptomethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1116 Ejmg (jod. Test) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Calciumacetat (wasserfrei) in 60 ml Wasser versetzt.
Nach kurzem Stehen der Mischung kristallisiert das Calciumsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins in Rosettenform aus. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen im Kühlraum isoliert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,2 g Calciumphenylmercaptomethyl penicillin mit einer Aktivität von 1480 Elmg (jod. Test) = 86,00/o.
Wassergehalt der Substanz: 4,520/0.
Löslichkeit: 0,388 g/100 ml Wasser bei 240 C.
Beispiel 4
5 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer Aktivität von 1420 E/mg (jod. Test) [1634 E/mg = theor.
Wert] werden in 200 ml Butanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 30 ml einer wässerigen, 1,12 g Calciumacetat (wasserfrei) enthaltenden Lösung zugege ben. Der Wasseranteil wird durch azeotrope Destilla tion bei 2 mm Druck entfernt, wobei aus der zurückbleibenden Butanollösung das Calciumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins auskristallisiert. Der Nie derschlag wird abgenutscht und zur weiteren Reinigung in 250 ml Wasser von 240 C aufgeschlämmt, dann wird das Calciumsalz isoliert und getrocknet.
Ausbeute: 4,11 g mit einer Aktivität von 1450 Elmg (jod. Test) = 84,00/o.
Wassergehalt der Substanz: 4,500/o.
Löslichkeit: 0,128 gel00 ml Wasser bei 240C.
Die nach diesen Methoden hergestellten Erdalkalisalze können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre freien Säuren oder in die wasserlöslichen Alkalisalze oder in Salze organischer Basen überführt werden.
Die Calciumsalze dieser Penicilline sind auf Grund ihrer geringen Wasserlöslichkeit auch besonders gut als Depotpräparate für die Injektionstherapie geeignet.
Man kann z. B. mit diesen Salzen mit nur einer einzigen Injektion von etwa 300000 E einen Depoteffekt, ähnlich wie beim Procainpenicillin, erzielen, wobei aber noch der grosse Vorteil vorliegt, dass anstelle der oft Allergien hervorrufenden Procainbase das physiologisch wertvolle Calciumion zur Anwendung kommt.
Auch für die Oraltherapie eignen sich diese Salze.
Unter der Einwirkung der Magensäure werden aus den Salzen die freien Penicillinsäuren gebildet, die infolge ihrer Säurestabilität voll aktiv bleiben. Im Duodenum werden dann die ausgefällten Penicillinsäuren in die leicht wasserlöslichen Alkalisalze umgewandelt, wobei eine Auflösung erfolgt; als Folge der Auflösung tritt rasche Resorption ein.
Es hat sich auch gezeigt, dass die genannten Calciumsalze praktisch ebenso säurestabil sind wie die kristallisierten, freien Penicillinsäuren, während die wasserlöslichen Alkalisalze derselben Säuren interessanterweise eine geringere Säurestabilität aufweisen.
Process for the preparation of poorly water-soluble alkaline earth salts of acid-stable penicillins
The invention relates to a method for the preparation of alkaline earth metal salts of acid-stable penicillins which are sparingly soluble in water.
It has been found that the alkaline earth salts of certain acid-stable, biosynthetic penicillins, such as p-cresoxymethylpenicillin, phenoxymethylpenicillins halogenated in the p-position, e.g. B. p-chlorophenoxymethylpenicillin and phenylmercaptomethylpenicillin, are sparingly soluble in water, that is, have a solubility of less than 1 O / o, in particular less than 0.4 O / o at 240.degree.
The formula of these acid-stable biosynthetic penicillins used for carrying out the process according to the invention is
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where A is oxygen or sulfur and X is hydrogen, a halogen or the methyl group.
In the production of the above acid-stable penicillins, cresoxyacetic acid and p-chlorophenoxyacetic acid or phenylmercaptoacetic acid are used as precursor substances. During the isolation and purification of the above-mentioned penicillins, these precursor acids always appear as impurities, which are very difficult to separate from the penicillins due to their distribution coefficients and dissociation constants that are very similar to the penicillins. It has now been found that the calcium salts of these penicillins are much more difficult to dissolve in water than the calcium salts of precursor acids, so that the penicillins can easily be prepared in pure form in this way.
The solubility ratios of the calcium salts of some of these penicillins and their corresponding precursor acids are listed below:
Solubility:
Substance g / 100 ml H20 at 240 C p-Cresoxymethylpenicillin Ca salt 0.128 p-Cresoxyacetic acid Ca salt 0.522 Phenylmercaptomethylpenicillin Ca salt 0.388 Phenylmercaptoacetic acid Ca salt 2.796 p-Cl-Phenoxymethylpenicillin Ca salt 0.092 p-Cl -Phenoxyacetic acid calcium salt 3-4
The process according to the invention is characterized in that a penicillin of the above formula or one of its water-soluble salts is reacted with a compound which releases alkaline earth metal ions. You can z.
B. react a water-soluble salt of penicillins with calcium chloride in aqueous solution, with at least 1 mol of calcium chloride being applied to 2 mol of alkali salt of penicillin; the use of an excess of calcium chloride is advantageous for the complete precipitation of the calcium penicillin. However, the metal salts of the penicillins according to the invention can also be precipitated from the organic solvent phase.
For example, an aqueous solution of calcium chloride containing an equivalent amount of calcium can be added to a solution of the penicillic acid in question in butanol. The water content is then removed by azeotropic distillation, the corresponding calcium penicillin then crystallizing out. Furthermore, for example, a solution of the penicillic acid in question in butyl acetate can be mixed with an anhydrous solution of calcium acetate in butanol, the calcium salt of the penicillin in question again separating out.
Here, too, it is advantageous to work with a small excess of calcium acetate.
Example I.
6 g of p-cresoxymethylpenicillin potassium with an activity of 1208 Elmg (iodine test) are dissolved in 250 ml of water; 1.4 g of calcium chloride (anhydrous), which are dissolved in 60 ml of water, are added to this solution. A well-crystallizing precipitate of calcium p-cresoxymethylpenicillin quickly separates out. The precipitated crystallized compound is isolated after standing for several hours, washed with water and dried.
Yield: 4.5 g of calcium p-cresoxymethyl penicillin with an activity of 1470 elmg (iodine test) = 91.3% of theory.
Solubility: 0.128 mlO0 ml of water at 240 C.
Water content of the crystallized substance: 4.50 O / cx.
Example 2
4.23 g of p-chlorophenoxymethylpenicillin potassium with an activity of 980 U / ml (iodine test) are dissolved in 150 ml of water; 0.7 g of calcium chloride (anhydrous) dissolved in 70 ml of water are added to this solution. The resulting precipitate is isolated and dried.
Yield: 2.8 g of calcium p-chlorophenoxymethyl penicillin with an activity of 1400 U / mg (iodine test) = 94 60/0.
Water content of the substance: 4.00 / c.
Solubility: 0.092 g / 100 ml water at 24 "C.
Example 3
6.5 g of phenylmercaptomethylpenicillin potassium with an activity of 1116 Ejmg (iodine test) are dissolved in 50 ml of water and a solution of 1.7 g of calcium acetate (anhydrous) in 60 ml of water is added.
After the mixture has stood for a short time, the calcium salt of phenylmercaptomethylpenicillin crystallizes out in rosette form. The precipitate is isolated after standing in the refrigerator for several hours, washed with a little cold water and dried.
Yield: 4.2 g of calcium phenylmercaptomethyl penicillin with an activity of 1480 elmg (iodine test) = 86.00 / o.
Water content of the substance: 4.520 / 0.
Solubility: 0.388 g / 100 ml water at 240 C.
Example 4
5 g of p-cresoxymethylpenicillic acid with an activity of 1420 U / mg (iodine test) [1634 U / mg = theor.
Value] are dissolved in 200 ml of butanol. 30 ml of an aqueous solution containing 1.12 g of calcium acetate (anhydrous) are added to this solution. The water content is removed by azeotropic distillation at 2 mm pressure, the calcium salt of p-cresoxymethylpenicillin crystallizing out of the remaining butanol solution. The precipitate is suction filtered and, for further cleaning, suspended in 250 ml of water at 240 ° C., then the calcium salt is isolated and dried.
Yield: 4.11 g with an activity of 1450 Elmg (iodine test) = 84.00 / o.
Water content of the substance: 4,500 / o.
Solubility: 0.128 gel00 ml water at 240C.
The alkaline earth metal salts prepared by these methods can, if desired, be converted into their free acids or into the water-soluble alkali metal salts or into salts of organic bases in a manner known per se.
The calcium salts of these penicillins are also particularly suitable as depot preparations for injection therapy due to their low water solubility.
You can z. B. with these salts with just a single injection of about 300,000 U a depot effect, similar to that of procaine penicillin, but with the great advantage that instead of the procaine base, which often causes allergies, the physiologically valuable calcium ion is used.
These salts are also suitable for oral therapy.
Under the influence of gastric acid, the free penicillic acids are formed from the salts, which remain fully active due to their acid stability. In the duodenum, the precipitated penicillic acids are then converted into the easily water-soluble alkali salts, with dissolution taking place; rapid resorption occurs as a result of the dissolution.
It has also been shown that the calcium salts mentioned are practically just as acid-stable as the crystallized, free penicillic acids, while the water-soluble alkali salts of the same acids, interestingly, have a lower acid stability.