DE830191C - Verfahren zur Darstellung ketonhaltiger Abkoemmlinge der hydroxylierten Gallensaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung ketonhaltiger Abkömmlinge der hydroxylierten Gallensäuren Es ist bereits vorgeschlagen worden, ketonhaltige Abkömmlinge der hydroxylierten Gallensäuren mittels Brom oder bromentwickelnden Stoffen derart darzustellen, daß die Hydroxylgruppen dieser Säuren oder ihrer Verbindungen in Gegenwart von Lösungsmitteln oxydiert werden. jedoch wird bei den bekannten Verfahren keine besondere Vorsorge getroffen, um den Ablauf des Vorgangs vollständig zu beherrschen, so daß durch Bildung von Bromwasserstoffsäure während der Reaktion die Oxydation sich nicht auf die bestimmten zu oxvclierenden Hydroxylgruppen beschränkt. Many konnte daher bis jetzt nur mittelmäßige Ausbeuten erzielen. Diesem Mangel wird erfindungsgemäß dadurch abgeholfen, daß das Reaktionsgemisch auf einem im wesentlichen gleichbleibenden, dem Neutralpunkt naheliegenden pH-Wert- gehalten wird, wobei die Bromwasserstoffsäure -in dem Maße ihrer Entstehung abgestumpft wird. Dabei benutzt man für die Oxydation zweckmäßig eine Brommenge, die nur einem Brommolekül auf jede zu oxydierende Hydroxylgruppe in einem Molekül der hydroxylierten Säure entspricht, um den gewünschten Ketonabkömmling zu erhalten.
• Das Verfahren wird in folgender Weise durchgeführt: Vor Beginn der Oxydation werden die hydroxylierten Gallensäuren zuvor in eines ihrer Salze, beispielsweise in das entsprechende Natrium-oder Kaliumsalz oder in einen ihrer wasserlöslichen Ester umgewandelt. Hierauf erfolgt die Oxydation, wobei gerade nur die Brommenge zugesetzt wird, die zur Umwandlung der zu oxydierenden Hydroxylgruppen notwendig ist, während der lin-@y'ert der Mischung gleichbleibend und nahe dem Neutralpunkt (beispielsweise zwischen 7,5 und 8,5) gehalten wird, so daß die Bromwasserstoffsäure in dein Maße ihrer Entstehung entweder unter Verwendung einer Pufferlösung, wie einer alkalischen Bicarbonatlösung, oder auf jede andere bekannte Weise abgestumpft wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in kaltem Zustand, beispielsweise bei o°, vorgenommen.
• Der Vorteil dieses Verfahrens besteht in seiner Durchführbarkeit in konzentrierter wässeriger Lösung in gleichförmiger Phase ohne Beheizung oder Beaufsichtigung und in der sehr großen Reinheit des Rohproduktes, welches dieses Verfahren ergibt. Es ermöglicht außerdem, die Oxydation stufenweise durchzuführen sowie mit Leichtigkeit und nach Belieben in den zwei-, drei- oder mehrfach hydroxylierten Gallensäuren eine, mehrere oder alle Hydroxylgruppen zu oxydieren, um sie in Ketongruppen überzuführen. Zu diesem Zweck werden eine, zwei, drei oder n Hydroxylgruppen in eine, zwei, drei oder n Ketongruppen übergeführt, indem ein :Molekül eines geeigneten gallensauren Salzes mit einem, zwei, drei oder n, Molekülen Brom behandelt wird. Wird beispielsweise von Cholsäure (3, 7, i 2-Trioxycholansäure) ausgegangen und nach-

  einander eine erste, hierauf eine zweite und schließ-

  lich die dritte Hydroxylgruppe oxydiert, so kann

  Dioxymonoketocliolatisäure, Oxydiketocholansäure,

  ihre Isomeren und 3, 7, i2-Triketocholansäure (De-

  hydrocholsäure) gewonnen «-erden.

  Im übrigen kann man auch nur eine einzige

  Gruppe auf einmal oxydieren. In diesem Falle

  genügt es, die Oxydation mit einem einzigen Brom-

  molekül zu beginnen. Sobald die Reaktion beendet

  ist, wird eine zweite Gruppe durch Anwendung

  eines zweiten Brommoleküls oxydiert usw. Die

  Reihenfolge, in welcher die Hvdroxvlgruppen oxy-

  diert werden, hängt selbstverständlich von der

  behandelten Polyoxysäure ab.

  Infolge der aufeinanderfolgenden Kristalli-

  sationsvorgänge und Reinigungsmaßnahmen, die

  durch die stufenweise Durchführung der Oxydation

  möglich gemacht «-erden, sind die erzielten Keton-

  a@ikömm@inge @-iel rciaer, und die 1:rgielügkeit ist

  eine weit bessere.

  Endlich erfolgt die Oxydation nach dem be-

  schriebenen Verfahren behutsam genug, um die

  Ketonisierung der Gallensäuren in Gegenwart von

  Taurin und Glykokoll, d.11. der natürlich vorkom-

  menden rohen Gallensäuren zu ermöglichen, was

  bisher nicht erreicht worden ist. Außerdem ist das

  Verfahren auch bei ii\-di-ox\-lierteii Gallensäuren an-

  wendbar, deren eine oder mehrere Hydroxylgruppen

  verestert oder auf eine andere Weise geschützt

  sind.

  Als Beispiel sei zun;ichst die Darstellung von

  Dehydrocholsäure aus Cliolsätire beschrieben. Ein

  Molekül Cholsäure (4o` `r) der Strukturformel:

  wird durch die genau äquivalente Alkalimenge (4o g Ätznatron) neutralisiert; auf diese Weise wird eine Cholatlösung gewonnen, der kalt 5 Mol (.12o g) z. 13. doppeltkohlensauren Natrons (Pufferlösung) und alsdann 3 Mo1 (48o g) flüssigen Broms zugesetzt werden. Die Reaktion vollzieht sich dann nach folgender Formel:

  C"H35 (OH), C O,Na + 3 Br.. -@

  > C,3H33(O)3CO,H+5BrH+BrNa.

  Man läßt 24 Stunden bei der gewöhnlichen Temperatur unter zeitweisem Umrühren stehen. Das am Boden des Bottichs angesammelte Brom verschwindet zunächst sehr rasch und alsdann immer langsamer infolge der Umsetzung zwischen dem Natriumbicarbonat und der Bromwasserstoffsäure nach Maßgabe der Entstehung dieser letzteren, es entwickelt sich Koidensätire, und die Dehydrocholsäure

  fällt fortwährend in sehr reinem Zustande aus. Nach

  24 Stunden ist der größte Teil der Dehydrochol-

  säure (87% der theoretischen Ausbeute) ausgefällt.

  Das Produkt wird alsdann getrocknet, mit

  einer io%igen handelsüblichen Bisulfitlösung und

  schließlich mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise

  wird ein sehr weißes Produkt mit dem Schmelz-

  punkt 230° erzielt, das durch Umkristallisieren

  (Schmelzpunkt 239,5`) gereinigt werden kann. Das

  Filtrat enthält noch etwas Brom, fällt aber nicht

  mehr aus und entfärbt sich nicht in 24 Stunden.

  Die io%ige Bisulfitlösung wird tropfenweise zu-

  gesetzt, bis das Broin verschwindet, worauf endlich

  mit verdünnter, Scliwefels'iurc angesäuert wird.

  Ein neuer Anteil Dehydrocholsäure, der dem erste-

  ren kaum an Reinheit nachsteht, gelangt wieder

  zum Ausfällen, und es werden noch annähernd 9%

  der theoretischen Ausbeute gewonnen. Die Gesamt-

  ausbeute beträgt somit 960;'"o.

  Zur Gewinnung von Dioxymonoketocholansäure aus Cholsäure wird ein Mol (4o8 g) Cholsäure C23 H30(0 H)3 C O O H durch die genau äquivalente Alkalimenge (4o g Ätznatron) neutralisiert; auf diese Weise wird eine Cholatlösung gewonnen, der bei etwa o" z. 1i. einige NTol (20o g) doppeltkohlensauren Natrons (Pufferlösung) und alsdann i Mol Brom (16o g) in wässeriger Lösung zugesetzt werden. Die Reaktion erfolgt nach folgender Gleichung:

  C" H, (0H)3 C02Na + Br2 ->

  #- C"H3s(OH)20C02Na+zBrH.

  Bei etwa o° wird einige Stunden unter zeitweisem Rühren stehengelassen. Das Brom verschwindet sehr rasch, später nur nach und nach, und es entsteht das Natriumsalz der Dioxymonoketocholansäure. Das Produkt wird hierauf mit einer Mineralsäure gefällt, getrocknet und mit Wasser gewaschen. Man erhält in einer Ausbeute von 94% einen gut kristallisierten Stoff, der durch mehrmaliges Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol gereinigt, einen neuen, in der chemischen Fachliteratur nicht beschriebenen Stoff mit den folgenden Eigenschaften ergibt: Schmelzpunkt: 171'.
• WD = -4,5° in 20%iger Alkohollösung. Er kristallisiert mit zwei Molekülen Wasser und entspricht der Formel: C,.311.;5(OH),OCOOH - 2 H20.
• Diese Darstellung hat zu der Erkenntnis geführt, daß von den drei in 3-, 7- und 12-Stellung befindlichen Hydroxylgruppen das in Stellung 7 befindliche Hydroxyl zuerst oxydiert wird. Tatsächlich hat sich der nach dem Obenstehenden dargestellte neue Stoff als 3, i2-Dioxy-7-ketodholansäure erwiesen. Dies wurde durch die Kishner-Wolffsche Methode bewiesen: Durch Reduktion .der Carbonylgruppe wurde die gewöhnliche Desoxycholsäure, d. h. 3, 12-Dioxycholansäure gewonnen.
• Selbstverständlich kann die natürliche Reihenfolge der Oxydation der einzelnen Hydroxylgruppen geändert werden, und zwar durch Abwandlung der einen und bzw. oder anderen Hydroxylgruppe in einen Ester, Äther o. dgl. Nach erfolgter Oxydation' der ungeschützt gebliebenen Hydroxylgruppen werden die geschützten Hydroxylgruppen in Freiheit gesetzt, um die gewünschten Ketonabkömmlinge zu erhalten. Will man beispielsweise eine andere Hydroxylgruppe als die in Stellung 7 befindliche oxydieren, so muß diese geschützt werden. Um z. B. 3, 7-Dioxy-i2-ketocholansäure darzustellen, verwandelt man Cholsäure durch teilweises Acetylieren in 3, 7-Diacetoxy-i2-oxycholansäure (Schmelzpunkt 22i°) und oxydiert hierauf die in 12-Stellung freigebliebene Hydroxylgruppe mit i Mol Brom zu einer Ketongruppe. Durch Verseifen erhält man nun 3, 7-Dioxy-i2-ketocholansäure (Schmelzpunkt 218°).
• Die frei gewordenen Hydroxylgruppen in den Stellen 3 und 7 lassen sich ihrerseits oxydieren, wobei zuerst die Stellung 7 oxydiert wird. Die Anwendung eines zweiten Brommoleküls ergibt also 3-Oxy-7, 12-diketocholansäure oder »Redukto-Dehydrocholsäure« (Schmelzpunkt 186 bis 188°); die Ausbeute beträgt dabei 95 0/0.
• Schließlich wird durch Anwendung eines dritten Brommoleküls die dritte noch frei gebliebene Hydroxylgruppe, also die in Stellung 3 befindliche Gruppe oxydiert und man erhält 3, 7, 12-Triketocholansäure oder Dehydrocholsäure Selbstverständlich beschränkt sich die Erfindung nicht auf die beschriebenen Ausführungsbeispiele; sie kann natürlich auf sämtliche Gallensäuren Anwendung finden.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Darstellung ketonhaltiger Abkömmlinge der hydroxylierten Gallensäuren mittels Brom durch Oxydation der Hydroxylgruppen dieser Säuren oder ihrer Verbindungen in Gegenwart von Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch auf einem im wesentlichen gleichbleibenden, der Neutralität naheliegenden PH-Wert gehalten wird, wobei die Bromwasserstoffsäure in dem Maße ihrer Entstehung abgestumpft wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Abstumpfen der Bromwasserstoffsäure mit Alkalibicarbonat, wie beispielsweise doppeltkohlensaurem Natron, erfolgt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Brom bei einer Temperatur von annähernd o° durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation der Hydroxylgruppen der hydroxylierten Gallensäure stufen- «eise erfolgt, wobei in jeder Stufe des Verfahrens nicht mehr als die zur Oxydation einer Hydroxylgruppe erforderliche Menge Brom zur Anwendung gelangt, und gegebenenfalls nicht zu oxydierende Hydroxylgruppen durch Veresterung oder eine äquivalente Maßnahme vorübergehend vor der Oxydation geschützt werden.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB als Ausgangsstoff Cholsäure dient. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 382 727, 584 70,4; Hoppe Sevlers Zeitschrift f. 1>h.%siolog. Chemie. Bd. 185, S. 151 ff ; Journal of Biocliemistrie, IM. 7, S. 505 u. ff., u. Bd. 11, S. fo3ff.