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Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoacylaminophenoläthern
In der Klasse der N-Dialkylaminoacylaminophenoläther finden sich zahlreiche Vertreter,
die stark lokalanästhesieren. Manche von ihnen wirken sogar stärker als die viel
benutzten, unter den Präparatennamen Novocain bzw. Pantocain bekannten Verbindungen.
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Die bisher besten Wege zur Herstellung dieser Äther gehen aus von
p-Nitro- bzw. p-Acetylamino-phenolen (s. unter anderem Helv. Chim. acta, 34, S.
278ff. A951]). Bei Benutzung der p-Nitrophenole zeigt sich, daß ihre Alkalisalze
oft sehr träge mit Alkylhalogeniden reagieren. Geht man von den p-Acetylaminophenolen
aus, so ergibt sich die Schwierigkeit, daß man nach erfolgter Verätherung den Acetylrest
durch einen Aminoacylrest ersetzen muß. Dazu ist die hydrolytische Abspaltung des
Essigsäurerestes erforderlich, die aus Gründen der sterischen Hinderung nur sehr
schwer erfolgt.
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Es hat sich nun gezeigt, daß die erwähnten Schwierigkeiten sich umgehen
lassen, wenn man die Aminophenole in der üblichen Weise in Amide von Dialkylaminocarbonsäuren
umwandelt und diese Phenolderivate in bekannter Weise veräthert. Bei diesen Umsetzungen
zeigte sich, daß die Verätherung überraschenderweise viel leichter erfolgt als bei
den p-Nitrophenolen. Ferner muß es überraschen, daß bei der Verätherung die unerwünschte
Anlagerung von Alkylhalogenid an das tertiäre Stickstoffatom unter Bildung eines
quartären Ammoniumsalzes unterblieb. Daher konnten die angestrebten Aminophenoläther
mit sehr gutem Ergebnis erhalten werden.
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Beispiele Bei allen Beispielen werden Aminophenole zunächst mit dem
Chlorid einer in a-Stellung gechlorten Carbonsäure in Aceton umgesetzt, wobei der
sich bildende Chlorwasserstoff durch Natriumhydrogencarbonat abgefangen wird. Die
so erhaltenen gechlorten Amide lassen sich durch Einwirkung von sekundären Aminen
in der üblichen Weise umformen in N-(Dialkylaminoacyl)-aminophenole, deren Verätherung
in den folgenden Beispielen beschrieben ist.
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Beispiel 1 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-äthoxy-anilin 8,5
g N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin werden in 20 ccm Propanol gelöst
und die Lösung in eine Auflösung von 0,86 g Natrium in 50 g Propanol eingetragen.
Zu der siedenden Phenolatlösung werden innerhalb 1 Stunde 9 g Äthylbromid, gestreckt
mit 30 ccm Propanol, zugetropft. Anschließend wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Filtrat vom ausgeschiedenen Natriumbromid wird eingedunstet, der Rückstand in
Äther gelöst und der ätherischen Lösung das unverbrauchte Phenol durch Ausschütteln
mit Natronlauge entzogen. Die übliche weitere Aufarbeitung ergibt 70 °/o des angestrebten
N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-äthoxy-anilins. Die Verbindung siedet bei 195
bis 197° (6 mm) und schmilzt bei 64°.
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Beispiel 2 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-butoxy-anilin Zu einer
Lösung von 20g N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin in 20 ccm Propanol
gibt man eine Auflösung von 2,2 g Natrium in dem gleichen Alkohol, erhitzt das Gemisch
zum Sieden und läßt innerhalb 1 Stunde 15,5 g n-Butylbromid, gestreckt mit 20 ccm
Propanol, eintropfen. Während dieser Operation und dem anschließenden 5stündigen
Sieden wird ständig gerührt. Die Aufarbeitung, die wie beim ersten Beispiel erfolgt,
ergibt den gewünschten Butyläther vom Siedepunkt 188° (1 mm) in einer Ausbeute von
80 °/o der Theorie. Nach längerem Stehen erstarrt der Äther zu Kristallen vom Schmelzpunkt
38°. Das Chlorhydrat schmilzt bei 78°.
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Beispiel 3 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-isoamyloxy-anilin
2,3g Natrium werden in 100 ccm wasserfreiem Propanol gelöst, in die Lösung 12,5g
N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin eingetragen und in das siedende
und kräftig gerührte Gemisch innerhalb von 1 Stunde 15 g Isoamylbromid, gelöst in
50 ccm Propanol, eingetropft. Nach erfolgtem Eintropfen wird weitere 8 Stunden unter
ständigem Rühren zum Sieden erhitzt. Bei der Aufarbeitung, gemäß den Angaben im
Beispiel 1, werden 73 °/o des gewünschten Isoamyläthers vom Siedepunkt 226 bis 227°
(4 mm) erhalten. Er erstarrt zu Kristallen, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol bei 41° schmelzen.
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Beispiel 4 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-benzyloxy-anilin Eine
Auflösung von 1,23 g Natrium in 100 ccm Propanol wird mit 12,5 g N-Diäthylaminoacetyl-2,
6-dimethyl
-4-oxy-anilin versetzt und das siedende Gemisch unter
Rühren wie im Beispiel 3 mit einer Lösung von 7,3 g Benzylchlorid in 50 ccm Propanol
umgesetzt. Der bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene Benzyläther schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 71'.
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Beispiel 5 4-Methoxybenzyläther vom N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin
12,5 g N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin werden eingetragen in eine
Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ccm Propanol. Das siedende Gemisch wird innerhalb
von 2 Stunden tropfenweise mit einer Auflösung von 15,6 g 4-Methoxybenzylchlorid
in 30 ccm Propanol versetzt. Die weitere Umsetzung und Aufarbeitung erfolgt wie
im Beispiel 1. Der angestrebte 4-Methoxybenzyläther, der in einer Ausbeute von 75
°/o der Theorie erhalten wird, schmilzt bei 178°. Beispiel 6 4-Chlorbenzyläther
des N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilins Eine Auflösung von 1,32 g Natrium
in 100 ccm Propanol wird mit 12 g N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-anilin
versetzt und das Gemisch unter starkem Rühren und Erhitzen zum Sieden innerhalb
von 2 Stunden mit 9,2 g 4-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 50 ccm Propanol, versetzt.
Anschließend wird das siedende Gemisch noch 6 Stunden gerührt. Bei der üblichen
Aufarbeitung werden 12,8 g des gewünschten Äthers erhalten, der nach dem Umkristallisieren
aus verdünntem Methanol und nach dem Trocknen im Vakuum unter Erhitzen auf etwa
100° beim Erkalten farblose Kristalle liefert, die bei 97° schmelzen.
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Beispiel 7 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-phenylpropoxyanilin
Eine Auflösung von 3,2 g Natrium in 100 ccm Propanol versetzt man mit 12,5 g n-Diäthylaminoacetyl-2,
6-dimethyl-4-oxy-anilin und läßt in die zum Sieden erhitzte und gerührte Lösung
innerhalb von 2 Stunden 8,9 g Phenylpropylchlorid, gelöst in 15 ccm Propanol, zutropfen.
Hierauf hält man das Gemisch weitere 10 Stunden unter fortwährendem Rühren im Sieden.
Der bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene Äther siedet bei 247° (2 mm). Beispiel
8 N-Diäthylaminoacetyl-2, 6-dimethyl-4-chlorthenyloxyanilin 12,5 g N-Diäthylaminoacetyl-2,
6-dimethyl-4-oxy-anilin werden eingetragen in eine Lösung von 2,3 g Natrium in 100
ccm Propanol. Das zum Sieden erhitzte und gerührte Gemisch wird innerhalb von 2
Stunden mit einer propylalkoholischen Lösung von 16,6 g 2-Chlorthenylchlorid versetzt.
Anschließend wird unter ständigem Sieden des Gemisches noch 3 Stunden lang gerührt.
Bei der üblichen Aufarbeitung wird der gewünschte Äther in Form farbloser Kristalle
erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 133° schmelzen.
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Beispiel 9 N-Diäthylaminoacetyl-2-methyl-4-benzyloxy-anilin 11,7 g
N-Diäthylaminoacetyl-2-methyl-4-oxy-anilin vom Siedepunkt 230 bis 231' (4
mm) und vom Schmelzpunkt 98° trägt man ein in eine Auflösung von 3,4 g Natrium in
70 ccm Propanol, erhitzt zum Sieden und läßt 20 g Benzylchlorid, gelöst in 30 ccm
Propanol, eintropfen. Anschließend wird noch 5 Stunden unter ständigem Sieden gerührt.
Der bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene Benzyläther siedet bei 226° (1 mm).
Refraktion: iaD25,s : 1,5639. Ausbeute: 85°/o der Theorie.
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Beispiel 10 N-Diäthylaminoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-äthoxyanilin
12 g N-Diäthylaminoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-oxyanilin werden eingetragen in
eine Lösung von 1,1 g Natrium in 80 g Propanol. Das zum Sieden erhitzte Gemisch
wird mit einer Lösung von 14 g Äthylbromid in 30 ccm Propanol umgesetzt. Die übliche
Aufarbeitung ergibt 780/, N-Diäthylaminoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-äthoxy-anilin
vom Siedepunkt 184 bis 186° (4 mm). Die ölige Flüssigkeit erstarrt zu farblosen
Kristallen, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 76° schmelzen.
Beispiel 11 N-Diäthylarninoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-butoxyanilin 13,8 g N-Diäthylaminoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-oxy-anilin
werden eingetragen in eine Lösung von 34 g Natrium in 70 ccm Propanol. Die zum Sieden
erhitzte Lösung wird mit 23,7 g n-Butylbromid, gelöst in 30 ccm Propanol, umgesetzt.
Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1. Der angestrebte
Äther, der in einer Ausbeute von 88°/a der Theorie erhalten wird, siedet bei 188°
(1 mm). Nach mehrtägigem Stehen erstarrt er zu farblosen Kristallen, die bei
51'
schmelzen.
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Beispiel 12 N-Diäthylaminoacetyl 6-methyl-3-isopropyl-4-benzyloxy-anilin
Zu einer Auflösung von 3,7 g Natrium in 70 ccm Propanol gibt man 30,9 g N-Diäthylaminoacetyl-6-methyl-3-isopropyl-4-oxy-anilin
und setzt das siedende Gemisch um mit einer Auflösung von 18,9 g Benzylchlorid in
30 ccm Propanol. Die übliche Aufarbeitung ergibt 81 °% des gewünschten Benzyläthers
vom Siedepunkt 223° (1 mm). Refraktion: nD2 : 1,5541. Beispiel 13 N-Diäthylaminoacetyl-4-benzyloxy-anilin
5,5 g N-Diäthylaminoacetyl-4-oxy-anilin werden in eine Lösung von 1,7 g Natrium
in 50 ccm Propanol eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren und Erhitzen zum Sieden
innerhalb von 1 Stunde mit einer Auflösung von 9,5 g Benzylchlorid in 20 ccm Propanol
versetzt. Anschließend wird das Gemisch noch weitere 6 Stunden unter gutem Rühren
im Sieden gehalten. Bei der Aufarbeitung wird das Filtrat vom abgeschiedenen Natriumchlorid
eingedunstet, der Rückstand in 5°/oiger Essigsäure gelöst und die Lösung mit Äther
gewaschen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 50%iger Salzsäure ausgeschüttelt,
um ihnen kleine Mengen des aufgenommenen Aminacetats zu entziehen. Die vereinigten
sauren wäßrigen Lösungen werden mit Natriumacetat abgestumpft, mit etwa 5 g Kohle
versetzt und
durch Erwärmen auf dem Wasserbade von anhaftendem Äther
befreit. Im Filtrat von der Kohle läßt sich der gewünschte Benzyläther mit überschüssiger
konzentrierter Natronlauge abscheiden. Er wird in der üblichen Weise isoliert und
gereinigt. Siedepunkt 223 bis 224° (1 mm). Refraktion: nDa3: 1,5681. Ausbeute: 84
°f, der Theorie. l