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Verfahren zur Herstellung von threo-p-(p-Nitrophenyl)-serin Zur Herstellung
von threo-ß-(p-Nitrophenyl) -serin sind aus der Literatur mehrere Verfahren bekannt.
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Nach einem der besten bekannten Verfahren (siehe z. B. die deutsche
Patentschrift 839 500 und ferner Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
86 [1953], S. 483 bis 487) werden in Gegenwart von Calciumhydroxyd 2 Mol p-Nitrobenzaldehyd
und 1 Mol Glycin kondensiert, dann wird das entstandene und vermutlich der Formel
entsprechende Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert und einer sauren Hydrolyse
unterworfen, wobei ein Produkt erhalten wird, aus welchem threo-B-(p-Nitrophenyl)-serin
isoliert werden kann. Bei dem aus der deutschen Patentschrift 839 500 bekannten
Verfahren wird bei der Kondensation das Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt,
während bei dem aus Chem. Ber. 86, [1953], S. 483 bis 487 bekannten Verfahren die
Kondensation von p-Nitrobenzaldehyd und Glycin in Gegenwart von Calciumhydroxyd
durchgeführt und das Reaktionsgemisch sich selbst überlassen wird, wobei es sich
auf etwa 30 bis 350 C erwärmt. Bei diesen Verfahren erhält man annehmbare Ausbeuten,
doch sind diese von erwünschten Ausbeuten weit entfernt, und ferner kann bei den
bekannten Verfahren von dem p-Nitrobenzaldehyd, das in einer Menge von 2 Mol pro
1 Mol Glycin verwendet wird, nur wenig und das auch nur in sehr unreiner und schwer
aufarbeitbarer Form zurückgewonnen werden. Es wurde versucht, die bekannten Verfahren
unter Kühlen bei niedrigerer Temperatur durchzuführen, da man annahm, auf diese
Weise bessere Ausbeuten und größere Mengen an wiedergewonnenem Aldehyd zu erhalten.
Es hat sich aber herausgestellt, daß bei diesen Arbeitsbedingungen nur eine sehr
geringe oder gar keine Umsetzung stattfindet.
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Es sei noch erwähnt, daß - wie bekannt - die Kondensation von Glycin
mit p-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Alkalihydroxyden nicht durchführbar ist
(s. Wooley, Journ. of Biol. Chem., Bd. 185, S. 296).
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Es wurde gefunden, daß man threo-fl-(p-Nitrophenyl)-serin aus p-Nitrobenzaldehyd
und Glycin in Gegenwart von Calciumhydroxyd mit nachfolgender saurer Hydrolyse des
Kondensationsproduktes in ausgezeichneter Ausbeute erhalten und dabei p-Nitrobenzaldehyd
in beträchtlicher Menge und guter Qualität zurückgewinnen kann, wenn man die Kondensation
mit einem Alkalisalz des Glycins, zweckmäßig dem Natriumsalz bei einer
Temperatur
unterhalb 10° C, vorzugsweise um O"C, ausführt.
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Für das Verfahren ist es nicht unbedingt notwendig, zuvor die Alkalisalze,
z. B. das Natriumsalz des Glycins herzustellen. Eine sehr vorteilhafte Verfahrensweise
besteht vielmehr darin, daß man das Alkalisalz des Glycins im Reaktionsgemisch selbst
herstellt. Zu diesem Zwecke kann man z. B. eine dem Glycin ungefähr äquivalente
Menge Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, hinzusetzen.
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Bei einer sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß
der Erfindung rührt man die Kondensation bei einer Temperatur um 0° C durch. Unter
solchen Reaktionsbedingungen erhält man das threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin, das nicht
durch die erythro-Form verunreinigt ist, in einer Ausbeute von 80 bis 90O1o. Daß
sich hierbei die threo-Form bildet, ist sehr überraschend, da bislang die Meinung
vertreten wurde, daß bei der Kondensation von Benzaldehyd und Glycin in Gegenwart
von Natronlauge bei Zimmertemperatur fast ausschließlich threo-ß-Phenylserin gebildet
wird, während dagegen bei einer Temperatur um 0° C fast ausschließlich das erythro-Isomere
entsteht (s. Bergmann, Journ. of the Chem.
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Soc., London, 1953, S. 2564, ferner Shaw und Fox, J. Am. Chem. Soc.,
1953, S. 3417).
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Aus den deutschen Auslegeschriften F 16240 IVb/12q (bekanntgemacht
am 4. Oktober 1956) und F 17 151 IVb/l2q (bekanntgemacht am 25. Oktober 1956) ist
es bekannt, Serine und auch p-Nitrophenylserin in zweistufiger Verfahrensweise herzustellen.
Hiernach wird in erster Verfahrensstufe Glykokoll mit Glyoxylsäure oder einem Aldehyd
zu einer Schiffschen Base umgesetzt, die dann in zweiter Verfahrensstufe in Gegenwart
von Alkali und/oder Erdalkalihydroxyden mit einem anderen Aldehyd weiterkondensiert
wird. Diesen Verfahren gegenüber zeichnet sich das Verfahren der Erfindung durch
eine vereinfachte Verfahrensführung aus, da es einstufig ist und zur Herstellung
von threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin aus Glycin nur ein einziger Aldehyd, der p-Nitro-benzaldehyd,
verwendet zu werden braucht.
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Beispiel 1 21,4 g Calciumoxyd werden mit 60 ccm Wasser gerührt, sodann
unter Rühren 180 ccm Äthanol und danach 5 g pulverisierte Natronlauge hinzugefügt.
Hierauf wird das Gemisch auf -5" C abgekühlt und mit 9,18 g Glycin und 36,5 g p-Nitrobenzaldehyd
unter Rühren versetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter Rühren bei 0° C
gehalten und dann nach Zugabe von 70 ccm wäßriger konzentrierter Salzsäure 2 Stunden
bei 35° C gerührt. Hiernach gibt man noch 100 ccm konzentrierte Salzsäure zu und
kühlt auf -5"C ab. Nach einigen Stunden Stehen filtriert man den ausgeschiedenen
Niederschlag ab, der aus dem Hydrochlorid des threo-fl-(p-Nitrophenyl)-serins und
aus p-Nitrobenzaldehyd besteht. Zur Trennung rührt man das Gemisch mit 100 ccm Wasser
bei 35° C und filtriert dann den p-Nitrobenzaldehyd ab. Das wäßrige Filtrat wird
mit Natriumacetat auf PH 5 eingestellt, mit Eis gekühlt, das ausgeschiedene threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin
abfiltriert, mit Wasser ge-
waschen und getrocknet. Man erhält 20,3 g threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin
und gewinnt nebenbei 17,55 g p-Nitrobenzaldehyd zurück. Die Ausbeute beträgt auf
Glycin berechnet 770in und auf p-Nitrobenzaldehyd berechnet 71,5 O/o.
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Beipsiel 2 1840 g wasserhaltiges Calciumchlorid (810/,in) werden
in 1,41 Wasser gelöst; dann wird in diese Lösung eine aus 1350 g Natriumhydroxyd
und 1,41 Wasser bereitete Lösung gegossen. Es bildet sich ein Calciumhydroxydniederschlag,
dem bei 15° C 428 g Glycin und dann nach 20 Minuten 1700 g p-Nitrobenzaldehyd unter
Rühren zugefügt werden, nachdem zuvor das Gemisch auf 0° C abgekühlt wurde. In das
erhaltene Reaktionsgemisch gibt man 4000 ccm 960/0eigen Äthylalkohol, rührt 4 Stunden
bei 0° C und arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 angegeben, auf. Man
erhält 1015 g threo-fl-(p-Nitrophenyl)-serin und gewinnt 870 g p-Nitrobenzaldehyd
zurück.
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IJATENTANSPRi3CHE 1. Verfahren zur Herstellung von threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin
aus p-Nitrobenzaldehyd und Glycin in Gegenwart von Calciumhydroxyd und anschließende
saure Hydrolyse des Kondensationsproduktes, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Kondensation mit einem Alkalisalz des Glycins, zweckmäßig dem Natriumsalz, bei einer
Temperatur unterhalb 10° C, vorzugsweise um 0° C, ausführt.