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Verfahren zur Darstellung von kemalkylierten, kernarylalkylierten
und kemarylierten Abkömmlingen der Morphinreihe Bekanntlich setzt sich Thebain mit
Phenylmagnesiumbromi@d und Benzylmagnesiumbiromi.d unter Bildung von Phenyldihydrothebain
und Benzyldihydrothebain um, in welchen die Eigenschafen der im Thebain als Enoläthergruppevorliegenden
1Vlethoxylgruppe so verändert sind, däß die Gruppe nicht mehr mit der den Enoläthern
eigentümlichen Leichtigkeit hydrolysiert werden kann. Die Bedingungen, unter welchen
Hydrolyse eintritt, sind so scharf, daß auch andere Teile des Moleküls hierbei verändert
werden (M. Freund, Berichte d. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 38, S.3234 [19o5] ; Patentschrift
181.51o; Freund und Speyer., _ Berichte, Bd. 49, S. 1287 [19i6] ; H. "Hoek, Dissertation,
München, 1926). Es wurde ferner festgestellt, daß sich Methylmagnesiumjodid mit
Thebain unter Bildung von Methyl,dihydrothebainen umsetzt, welche ähnliche Eigenschaften
wie Phenyldihydrothebain und Benzyldihydrothebain besitzen. Schließlich ist es bekannt,
daß Verbindungender Morphinreihe, welche eine ungesättigte Bindung in, der 6,7-Stellung
des Kernes aufweisen, sich mit Organomagnesiumhalogeniden unter Bildung von phenolischen
Produkten umsetzen, welche den organischen Rest der verwendeten Grignardverbindung
enthalten (Small und Yuen, J. Am. Chem. Soc., Bd. 58, S. z92 [1936]; Lutz und Small,
a..a. O., Bd. 57, S. 2651 [r935]). Diese Umsetzung war bisher nicht auf die Enoläther
und Enolester der Morphinreihe, welche eine ungesättigte Bindung in der 6,7-Stellung
des Kernes besitzen, angewendet worden.
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Es wurde nun gefunden, daß sich solche Enoläther und Enolester der
Morphinreihe mit Organomagnesiumhalogeniden unter Bildung von phenolischen Produkten
umsetzen, welche den organischen Rest der Grignardverbindung enthalten, und daß
die neuen Produkte im Gegensatz zu den obenerwähnten bekannten Produkten, welche
sich vom Thebain
ableiten, an der Enoläther- oder Enolestergruppe
mit außerordentlicher Leichtigkeit hydrolysiert werden, wobei sich in Stellung 6
des Kernes eine Ketogruppe bildet. Die Umsetzung von Organomagnesiumhalogeniden
mit Enoläthern und Enolestern der Morphinreihe, welche in 6, 7-Stellung eine ungesättigte
Bindung enthalten, verläuft also in einer anderen Richtung und führt zu andersartigen
Produkten als die obenerwähnte Umsetzung von Thebain mit Phenyl-, Benzyl- oder Methylmagnesiumhalogeniden.
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Die neuen Verbindungen können als Abkömmlinge des Dihydrothebainons
betrachtet werden und werden daher als Alkyldihydrothebainone, Aralkyldihydrothebainone
und Aryldihydrothebainone oder Isoalkyl-, Isoaralkyl-und Isoaryldihydrothebainone
bezeichnet. Sie eignen sich für die Darstellung von hochwirksamen und therapeutisch
wertvollen Zubereitungen, welche an Stelle von Morphin und dessen Abkömmlingen verwendet
werden können. Beispiel i 40 9 Dihydrothebain werden in einem Soxhlet-Extraktionsapparat
36 Stunden lang in siedendes ätherisches Methylmagnesiumjodid extrahiert und das
Gemisch ungefähr 72 Stunden lang unter ständigem Rühren erhitzt. Die Umsetzungsdauer
läßt sich auf 5 Stunden abkürzen, wenn man Methylmagnesiumjodid verwendet, welches
in Benzol, Isopropyläther oder einem anderen allgemein für Grignardumsetzungen gebräuchlichen
Lösungsmittel aufgelöst ist. Das Umsetzungsgemisch wird in üblicher Weise zersetzt,
und man erhält so ig bis 25 g Methyldihydrothebainon, welches aus Alkohol oder Aceton
gut .kristallisiert, die Formel C19 H25 O3 N besitzt, den Schmelzpunkt ig?, bis
i93° und eine spezifische Drehung von (a) D = - 2o,5° (in Alkohol, c = i,o26) zeigt.
Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Alkohol oder Wasser, schmilzt unter Zerseztung
bei 283 bis 285° (Vakuumröhrchen) und zeigt eine spezifische Drehung von (a) D =
-6,8° (in Wasser, c = i,o25). Man erhält bei der Umsetzung gleichzeitig eine kleine
Menge Isomethyl.dihydrothebainon von der Formel C19 H25 0a 1T, dem Schmelzpunkt
168 bis i68,5° und der spezifischen Drehung (a) D - - 57° (in Alkohol, c = i,023).
Die Umsetzung geht ebenso mit anderen Alkylmagnesiumhalogeniden, wie Äthylmagnesiumjodid,
oder auch mit Denzylmagnesiumchlorid oder Phenylmagnesiumbromid vor sich, wobei
sich das entsprechende Äthyldihydrothebainonbzw.Benzyldihydrothebainon oder Phenyldihydrothebainon
bildet. Beispiel 2 Man setzt eine trockene benzolische Lösung von io g Dihydrokodeinonenolacetat
(Acetyldemethylodihydrothebain) einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in trockenem
Benzol zu, Es tritt eine stürmische Umsetzung ein, welche durch kurzes Erhitzen
auf dem Wasserbade zu Ende geführt wird. Das aus dem Umsetzungsgemisch in der üblichen
Weise abgetrennte Erzeugnis stellt das oben beschriebene Methyldihydrothebainon
dar (Ausbeute: 6,6g). Man kann auch andere Organomagnesiumhalogenideverwenden und
die Umsetzung auch auf andere Enolester ausdehnen, z. B. auf das Enolacetat des
Dihydrooxykodeinons. Umsetzung nach Beispiel i
Umsetzung nach Beispiel 2