DE1518199B2 - Amidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese amidine enthaltende oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Amidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese amidine enthaltende oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung

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DE1518199B2 DE1964W0036421 DEW0036421A DE1518199B2 DE 1518199 B2 DE1518199 B2 DE 1518199B2 DE 1964W0036421 DE1964W0036421 DE 1964W0036421 DE W0036421 A DEW0036421 A DE W0036421A DE 1518199 B2 DE1518199 B2 DE 1518199B2
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Description

worin R und R' gleiche n-Alkylreste mit jeweils 4, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen sind und R" ein n-Alkylrest mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R bzw. R' und R" mindestens 9 ist, oder Säureadditionssalze hiervon.
2. Amidin gemäß Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R, R' und R" eine Gesamtzahl von 16 bis 19 Kohlenstoffatomen besitzen.
3. N,N - η - Diheptyl - 4 - η - butoxy - α - naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
4. N,N-n-Dihexyl-4-n-butoxy-a-naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
5. N5N - Di - η - hexyl - 4 - η - hexyloxy - α - naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
6. N,N - Di - η - hexyl - 4 - η - amyloxy - α - naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
7. N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
8. N,N - Di - η - butyl - 4 - η - amyloxy - α - naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
9. Verfahren zur Herstellung eines Amidins der allgemeinen Formel
HN=C
R'
OR"
wobei R und R' gleiche n-Alkylreste mit jeweils 4,6 oder 7 Kohlenstoffatomen sind und R" ein n-Alkylrest mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R bzw. R' und R" mindestens 9 ist, oder Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel
OR"
mit einem Halomagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei die Reste R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben.
10. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung eines Bandwurmbefalls, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Amidin gemäß Anspruch 1 bis 8 oder ein Säureadditionssalz hiervon in Kombination mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthält.
In der britischen Patentschrift 679119 sind substituierte Amidine mit lokalanästhetischen Eigenschaften der folgenden Formel
HN=C-N
R'
OR"
beschrieben, worin R und R' Alkylgruppen sind, welche zusammen von 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und R" eine niedere Alkylgruppe ist, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit Ausnahme des Äthylrestes, und daß R und R' keinen n-Butylrest bedeuten, wenn R" ein Methylrest ist.
Aus der britischen Patentschrift 679 140 sind ferner Lokalanästhetika der allgemeinen Formel
HN-C—N
R'
OC2H5
bekannt, in der R und R' gleiche oder verschiedene Alkylreste bedeuten, die zusammen 4 bis 10 C-Atome enthalten.
Es wurde nunmehr gefunden, daß neue, höhere Homologe dieser Amidine gemäß der untenstehenden Formel I gegenüber verschiedenen Arten von Bandwurmbefall bei Säugern wirksam sind. Zum Beispiel hat sich herausgestellt, daß die neuen Amidine gegen den Befall durch den Bandwurm (cestodes) Hymenolepis nana bei Mäusen und Taenia pisiformis bei Hunden und gewisse dieser Verbindungen gegen Dipylidium caninum und Echinococcus granulosus bei Hunden, Monieza expansa bei Schafen und Oöchoristica symmetrica bei Mäusen wirksam sind. Die neuen
Amidine sind auch im wesentlichen frei von pharmakologischen und toxischen Effekten, wenn sie dem Wirt in therapeutischen Dosen oral verabfolgt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amidine der allgemeinen Formel I
Formel
OR"
worin R und R' gleiche n-Alkylreste mit jeweils 4,6 oder 7 Kohlenstoffatomen sind und R" ein n-Alkylrest mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R bzw. R" mindestens 9 ist, oder Säureadditionssalze hiervon.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind jene, in welchen die n-Alkylgruppe R" zusammen mit R oder R' eine Gesamtzahl von 9 bis 12 Kohlenstoffatomen hat. Amidine der Formel I, in welchen R, R' und R" n-Alkyl sind und zusammen zwischen 16 und 19 Kohlenstoffatome einschließlich haben, sind gegenüber dem resistenteren Bandwurm Oöchoristica symmetrica bei Mäusen wirksam.
Bandwurmbefall, welcher einfacherweise mit einem Amidin der Formel I oder Säureadditionssalz hiervon behandelt werden kann, umfaßt beispielsweise Echinococcus granulosus bei Hunden, Diphyllobothrium mansoni oder Diphyllobothrium erinacei bei Hunden, Katzen oder Schweinen, Monieza expansa bei Schafen und Rindern, Davainea proglottina bei Geflügel, Raillietina tetragona, Raillietina echinobothrida bei Geflügel, Taenia taeniaformis bei Katzen, Taenia hydatigena oder Taenia pisiformis bei Hunden.
Die anthelmintische Wirksamkeit der Amidinsäureadditionssalze liegt in dem Amidinteil des Moleküls, und die Säure kann irgendeine Säure sein, welche mit der Amidinbase reagiert unter Bildung eines therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes; z. B. Embonat-, Hydrochloride Hydrobromid-, Lactat-, Citrat-, Sulfat-, Succinat-, Oxalat-, p-Toluolsulfonat-, 2-Hydroxy-3-naphthoat- oder ρ - Chlorbenzol-sulfonat-Säureadditionssalze.
Die Amidine der Formell sind verhältnismäßig starke Basen mit einem pH im Bereich von 11 bis 12 und stellen daher in ihren Salzen die kationische Komponente dar. Falls sie in Form der freien Base verabfolgt werden, ist zu erwarten, daß sie durch die Magensäure zu Salzen umgesetzt werden. Da die Salze gegenüber den weniger beständigen freien Basen sehr stabil sind, werden die Amidine der Formel I in der Praxis als Säureadditionssalze behandelt, aufbewahrt und verabfolgt.
Die Herstellung eines Amidins der allgemeinen Formel I erfolgt durch Reaktion eines Halomagnesiumdialkylamins der Formel RR'NMgX (wobei X ein Halogenatom ist) mit dem geeigneten 4-n-Alkoxya-naphthonitril und anschließender Hydrolyse des Produkts. Ein ähnliches Verfahren ist in der britischen Patentschrift 619 659 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Amidins der allgemeinen
HN=C-N
R'
wobei R und R' gleiche n-Alkylreste mit jeweils 4, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen sind und R" ein n-Alkylrest mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R bzw. R' und R" mindestens 9 ist, oder Säureadditionssalze hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel
•CN
OR"
mit einem Halomagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei die Reste R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben.
Der Halomagnesiumrest wird von dem Grignard-Reagenz und dem geeigneten sekundären Amin gebildet. Es kann ein beliebiges Grignard-Reagenz benutzt werden, da der Grignard-Kohlenwasserstoffrest als ein inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des halomagnesiumsekundären Amins eliminiert wird. Das Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein, jedoch wird Brom bevorzugt; Äthylmagnesiumbromid hat sich als gut zu verwendendes Reagenz erwiesen.
Das Halomagnesium-dialkylamin kann mit einem 4-n-Alkoxy-a-naphthonitril unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, in einem Zeitraum, der von der Art der n-Alkyl- und n-Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängig ist, umgesetzt werden; in einigen Fällen ist ein Zeitraum von bis zu 2 Tagen zur Vervollständigung der Reaktion erforderlich; meistens sind jedoch 1 bis 4 Stunden ausreichend.
Das erste Reaktionsprodukt ist das Halomagnesiumderivat des Amidins. Dieses wird z. B. durch eine eiskalte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und so der Halomagnesiumrest durch Wasserstoff zur Freisetzung des Amidins ersetzt. Normalerweise ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, welches durch Destillation im Vakuum oder durch andere konventionelle Verfahren (wie Kristallisation der Salze) entfernt wird. Die höhere Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Infektionen durch Hymenolepis nana bei der Maus über das bekannte und eingeführte Taeniacid Arecolinhydrobromid (Synonym: Methyl-N-methyltetrahydronicotinathydrobromid; vgl. »The
ι b ι ö i y y
Merck Index«, 7. Ausgabe, S. 98) und männlicher Farnextrakt (Synonym: Oleoresin von Aspidium; vgl. »The Merck Index«, 7. Ausgabe, S. 108 und 753) wird durch den folgenden Versuch, dessen Ergebnisse in Tabelle 1 wiedergegeben sind, erläutert.
Geschlechtsreife Würmer werden in einem Mörser vorsichtig zur Befreiung der Eier gequetscht. Diese werden in Leitungswasser suspendiert und große Stücke von Wurmgewebe entfernt. Nach Zählung der Eier in drei aliquoten Volumina von je 0,1 ml wurde das Gesamtvolumen der Suspension auf 500 Eier pro ml eingestellt. Jede Maus erhält durch eine Magensonde 0,2 ml der Suspension mit ungefähr 100 Eiern. 14 bis 15 Tage nach der Infektion traten in den Faeces Eier auf. Eine Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung wurde in destilliertem Wasser als solche oder als Emulsion durch 24stündiges Mahlen mit Traganthgummi in einer Walzenmühle hergestellt. Das Dosisvolumen wurde schließlich auf einen Wert von 0,1 ml/10 g Körpergewicht justiert. Am 17. oder 18. Tag nach der Infektion erhielt jede Maus eine Lösung einer Verbindung mit einer Einzeldosis von 200 mg des Chlorwasserstoffsalzes einer Verbindung (bezogen auf die Base) pro Kilogramm Körpergewicht der Maus.
3 Tage später wurde der Inhalt der unversehrten
Dünndärme unter Wasser in eine große Petrischale ausgedrückt und gegen einen schwarzen Hintergrund geprüft. Besondere Sorgfalt wurde für die Entdeckung und Zählung aller Bandwurmköpfe angewandt. Der Blinddarm und der Mastdarm wurden geöffnet und auf kurz vorher durch Peristaltik entfernte ganze
ίο Würmer oder Wurmglieder überprüft. Die Beurteilung der Aktivität wurde auf einen Vergleich der Anzahl der Mäuse in der Testgruppe, welche völlig frei von jeder Infektion waren, und der Zahl der Mäuse, die nicht völlig frei waren, bezogen.
In Tabelle I haben R, R' und R" die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I. Die Spalte »Anzahl der überlebenden Mäuse« gibt die Zahl der Mäuse an, die bei der Nekropsie noch am Leben waren, und die Spalte »Anzahl der von Infektionen freien Mäuse« gibt die Anzahl der überlebenden Mäuse an, die nach der Nekropsie für völlig frei von jeder Infektion befunden wurden.
Tabelle I
Beispiel R(=R') OR" Zahl der Mäuse
mit Dosisgabe		 Anzahl der
überlebenden Mäuse		 Anzahl der von
Infektionen
freien Mäuse
1 n-Heptyl n-Butyloxy 7 7 7 (100%)
2 n-Heptyl n-Amyloxy 5 5 5 (100%)
3 n-Hexyl n-Bütoxy 5 5 5 (100%)
4 n-Hexyl n-Hexyloxy 10 10 10 (100%)
5 n-Hexyl n-Amyloxy 5 5 5 (100%)
6 n-Butyl n-Hexyloxy 15 15 15 (100%)
5 4 2 (50%)
10 4 2 (50%)
Männlicher Farn-Extrakt
Arecolinhydrobromid
In der Praxis kann einAmidin zur Behandlung eines Bandwurmbefalls in Form einer oral einnehmbaren pharmazeutischen Zubereitung, welche ein Amidin oder ein Salz hiervon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt, dargeboten werden. Das Amidin oder ein Salz hiervon kann vorteilhafterweise in Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Oblaten, wobei jedes eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält, dargeboten werden. Es kann ebenso als ein Pulver oder als Granulat, als eine Lösung oder Suspension in einer nicht wäßrigen oder emulgierten Flüssigkeit dargeboten werden.
Die neuen hierin beschriebenen Amidine können ebenso als eine Komponente der Nahrung des Wirts eines Bandwurms verabfolgt werden, und die beschriebenen Zubereitungen umfassen Futterzusätze, in welchen ein Amidin als ein aktiver Bestandteil vorhanden ist und welches als Zusatz zum Futter entweder direkt oder nach Auflösen oder Mischen geeignet ist.
Die Zubereitungen können nach irgendeinem Verfahren der Pharmacie hergestellt werden, welches Tablettierung durch Verpressen oder Formpressen, Granulieren, Zerreiben, Rühren, überziehen, Mahlen oder Walzen umfaßt. Träger, welche in einer Zubereitung enthalten sein können sind: Verdünnungsmittel, gelöste Stoffe, Puffer, geschmacksverbessernde Mittel, Binde-, Dispergier-, oberflächenaktive-, Verdickungs-, Gleitmittel und Uberzugsmaterialien, Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, Futtermittel und Bakteriostatika und irgendwelche anderen verträglichen Bestandteile.
Die bevorzugte Zubereitung für die Behandlung von Bandwurmbefall sind Tabletten und Granulate, die ein Amidin der Erfindung oder ein Salz hiervon umfassen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung eines Bandwurmbefalls, die ein Amidin der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Maschenwerte von 16, 20 und 100 entsprechen den öffnungsgrößen von 1130, 965 bzw. 100 μ.
Beispiel 1
NjN-Di-n-heptyl-^n-butoxy-a-naphthamidinhydrochlorid
Zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid, welche aus Magnesiumspänen (3,7 g) und Äthylbromid (16,3 g) in wasserfreiem Äther (200 ml) hergestellt war, wurde Di-n-heptylamin (52 g) in trockenem Äther (150 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann 1 Stunde
unter Rückflußbedingungen behandelt, und in trockenem Äther (250 ml) aufgelöstes 4-n-Butoxy-a-naphthonitril (14,3 g) wurde während einer halben Stunde nach und nach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und 18 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt, gekühlt und mit eiskalter gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Diese ätherische Lösung der Base wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde der Destillation bei 0,03 bis 0,05 mm Druck unterworfen. Ein Teil an Di-n-heptylamin mit einem Siedebereich von 85 bis 93° wurde auf diese Weise entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol aufgelöst, mit äthanolischem Chlorwasserstoff sauer gemacht und durch Zugabe von Äther kristallisiert. Das reine Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 213 bis 214°.
Beispiel 2
NjN-Di-n-heptyl^n-amyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid
Die Herstellung war mit der des Beispiels 1 identisch, mit der Ausnahme, daß 4-Pentoxy-a-naphthonitril (22,4 g) zu der Lösung von Brommagnesium-diheptylamid zugesetzt wurde und daß die Zeit der Behandlung am Rückfluß 19 Stunden betrug. Das wie im Beispiel 1 beschrieben gereinigte Amidinhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 207°.
Beispiel 3
N,N-Di-n-hexyl-4-n-butoxy-a-naphthamidinhydrochlorid
Zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid (hergestellt wie im Beispiel 1) wurde Dihexylamin (17,6 g) in wasserfreiem Äther (150 ml) zugesetzt. Nach einer 45minütigen Behandlung unter Rückflußbedingungen wurde eine Lösung von 4-n-Butoxy-a-naphthonitril (14,3 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 24 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt. Nach Aufarbeitung gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 wurde das reine Hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219°, isoliert.
Beispiel 4
N.N-Di-n-hexyM-n-hexyloxy-a-naphthamidinhydro-
chlorid
Eine Grignard-Lösung wurde aus Magnesiumspänen (4,85 g) und Äthylbromid (19,7 g) in wasserfreiem Äther (250 ml) hergestellt. Zu dieser wurde eine Lösung von Di-n-hexylamin (40 g) in wasserfreiem Äther (220 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde eine halbe Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Hierzu wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 4-n-Hexyloxy-a-naphthonitril (38 g) in warmem trockenem Benzol (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 42 Stunden unter Rückflußbedingungen behandelt und dann mit geeister Salzsäure (welche 60 ml konzentrierter Salzsäure enthielt) hydrolysiert. Ein Feststoff trennte sich ab, der das ganze Produkt zu enthalten schien, zusammen mit etwas Di-n-hexylamin-hydrochlorid, wobei die Magnesiumsalze und irgendwelche neutrale Verunreinigungen in dem Filtrat und den Auswaschungen waren. Der Feststoff wurde mit Natriumhydroxydlösung und Äther geschüttelt, und die ätherische Lösung der Basen wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und der Destillation im Hochvakuum zur Entfernung von Dihexylamin unterworfen. Das verbleibende Amidin wurde zu dem Hydrochlorid umgesetzt, welches aus Alkohol-Äther-Gemischen und dann aus Nitromethan auskristallisiert wurde; Schmelzpunkt 201 bis 202°. .
Beispiel 5
N,N-Di-n-hexyl-4-n-amyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid
Die Grignard-Lösung wurde aus Magnesium (5,35 g) und Äthylbromid (21,8 g) hergestellt. Di-n-hexylamin (40,7 g) und 4-Amyloxy-a-naphthonitril (44,8 g) wurden genau wie im Beispiel 4 beschrieben zugesetzt. Das Amidin-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 213° nach der Auskristallisierung aus Nitromethan.
B e i s p'i e 1 6
Das Hydrochloridsalz von N,N-Di-n-butyl-4-n-amyloxy-a-naphthamidin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Grignard-Lösung wurde aus Magnesiumspänen (5 g) und Äthylbromid (22 g, 0,2 Mol) in absolutem Äther (200 ml), die in einem mit einem Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten Kolben enthalten waren, hergestellt. Di-n-butylamin wurde diesem Gemisch in einem solchen Maß zugesetzt, daß dieses bei leichtem Rückfluß gehalten wurde, und nachdem die Zugabe vervollständig war, wurde die Lösung eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht. Zu der am Rückfluß behandelten Lösung wurde eine ätherische Lösung von 4-n-Amyloxy-a-naphthonitril während eines Zeitraumes von 30 Minuten zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt, gekühlt und mit einer eiskalten Salzsäurelösung hydrolysiert. Eine beträchtliche Menge an Feststoff trennte sich ab und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt verworfen, die wäßrige Schicht mit einer Base behandelt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt bildete den Extrakt I.
Der ursprünglich durch Filtration erhaltene Feststoff wurde in warmem Wasser aufgelöst, die Lösung dann basisch gemacht und mit Benzol unter Bildung des Extrakts II extrahiert. Extrakt I und II wurden dann getrennt über einem Dampfbad und gegebenenfalls unter Verwendung von Vakuum zur Entfernung der letzten Spuren von Di-n-amylamin verdampft. Die beiden basischen Rückstände wurden dann in absolutem Äthanol aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff sauer gemacht. Absoluter Äther wurde bis zur Trübung zugesetzt und dann die Kristallisation des Amidinhydrochlorids durch Reiben herbeigeführt. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 215°. ■
Beispiel 7
N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin
Ein Grignard-Reagenz wurde aus Äthylbromid (22 g, 0,2 Mol), Magnesiumspäne (5,35 g, 0,22 g Atom) und handelsüblichem wasserfreiem Äther (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. In dieses
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Gemisch ließ man trockenes carbonatfreies Di-n-butylamin (31,3 g, 0,243 Mol) mit wasserfreiem Äther (ungefähr 50 ml) über einen Zeitraum von ungefähr 10 Sekunden einfließen. Eine Lösung von 4-n-Hexyloxy-a-naphthonitril (47,8 g, 0,189 Mol) in heißem trockenem Benzol (ungefähr 250 ml) wurde dann zu dem ätherischen Gemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch ungefähr 19 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt. Am Ende dieses Zeitraumes wurde wäßrige Salzsäure (120 ml, 6N) dem Reaktionsgemisch zugesetzt unter Bildung einer weißen Ausfällung, welche abfiltriert und mit der Äther-Benzol-Schicht des Filtrates verbunden wurde. Die sich ergebende Suspension wurde weitgehend durch die Zugabe von Äthanol aufgelöst, mit wäßrigem Natriumhydroxyd (120 ml, 6N) behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, schließlich unter Verwendung einer mechanischen Pumpe und der Hitze von Dampf, um das verbliebene Din-butylamin zu verflüchtigen. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthanol aufgelöst und mit einem geringen Überschuß einer konzentrierten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, dann Äthylacetat und schließlich genügend wasserfreiem Äther zur Bildung einer Anfangstrübung behandelt. Zwei solcher Kristallisationen ergaben einen weißen Feststoff vom Schmelzpunkt von 214 bis 214,8°.
Beispiel 8
Ν,Ν-Di-n-butyl-n-hexyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid
Magnesium (4 Mol) und Äthylbromid (3,6 Mol) wurden in Äther (5000 ml) umgesetzt und ergaben Äthylmagnesiumbromid. Di-n-butylamin (4,32 Mol), welches in Äther (4400 ml) aufgelöst war, wurde in das gerührte Reaktionsgemisch zur Erhaltung des Rückflußes eingegossen, und das ganze wurde eine weitere halbe Stunde unter Rückflußbedingungen behandelt. 4-n-Hexyloxy-a-naphthonitril (3 Mol) wurde in trockenem Benzol (2250 ml) aufgelöst und unter Rückflußbedingungen dem Gemisch zugesetzt, und schließlich wurde das gerührte Gemisch weitere 44 Stunden unter Rückflußbedingungen behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und gekühlte Salzsäure (200 ml konzentriert, aufgefüllt auf 1000 ml) wurde langsam eingegossen und bewirkte die Ausfällung des Produktes. Schließlich wurde gekühlte konzentrierte Salzsäure (400 ml) langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Die Ausfällung wurde nach und nach mit kalter Salzsäure (6N) und Äther gewaschen und dann in Methanol (ungefähr 2000 ml) aufgelöst
Die Base wurde in Freiheit gesetzt durch Zugabe von Benzol (5000 ml), dann extrahieren mit Natriumhydroxyd (5000 ml, 50% Gew./Vol. Lösung) und Zugabe von Äther zur Unterstützung der Abtrennung. Nach Trocknung der organischen Schichten über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Unverändertes Di-n-butylamin wurde schließlich durch Erwärmung des Rückstandes auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck 1 Stunde abdestilliert.
Das Hydrochlorid wurde erneut durch die Auflösung des Rückstandes in Petroleumäther (60 bis 80°) und die Durchleitung von Chlorwasserstoff in die gerührte Lösung ausgefällt. Schließlich wurde das Erzeugnis aus Wasser umkristallisiert und ergab einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206°.
Beispiel 9
Salze von N^-Di-n-butyl-^n-hexyloxy-a-naphthamidin wurden in der nachfolgenden Weise zubereitet.
a) Die Base (20 g) der obenerwähnten Verbindung wurde in Äther gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von Benzoesäure (7 g) gemischt. Ein weißes Salz fiel langsam aus und ergab nach Umkristallisieren aus Petrol-Äther (Siedebereich von 60 bis 80°) ein N^-Di-n-butyl-^n-hexyloxy-a-naphthamidin-benzoat, welches einen Schmelzpunkt von 118 bis 120° hat. .- '
b bis e) In der im Beispiel a) beschriebenen Weise wurden folgende Salze von N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin zubereitet:
Beispiel b) Cinnamat 103 bis 105°,
Beispiele) Sorbat 94bis97°,
Beispiel d) Anthranilat 99 bis 102°,
Beispiel e) 3-Hydroxy-2-naphthoat 169 bis 170°.
Die obengenannten Zahlen stellen den Schmelzpunkt der Salze dar.
f) Eine Lösung von N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxya-naphthamidinhydrochlorid in Aceton wurde unter Umrühren mit einer kalten wäßrigen Lösung von Natriumembonat gemischt. Diese Mischung wurde bis zum Sieden erhitzt und abgekühlt, und es kristallisierte ein Salz aus. Dieses Salz wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und ergab das Embonat-SaIz mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148°.
g bis hi) In der wie in Beispiel c) beschriebenen Weise wurden entsprechende p-Toluol-sulfonat- und Thiosalicylat-Salze hergestellt, die einen Schmelzpunkt von 148 bis 149 bzw. 150° hatten.
i) Eine Lösung von N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxya-naphthamidinhydrochlorid in wäßrigem Aceton wurde mit einer wäßrigen Lösung von Maleinsäure gemischt und ergab einen Niederschlag des Hydrogen-Maleinat-Salzes. Dies wurde aus Petroläther umkristallisiert (Siedebereich von 60 bis 80°) und ergab ein Salz mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°.
k) Eine Lösung von N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxya-naphthamidinhydröchlorid (20 g) in wäßrigem Aceton wurde mit einer Lösung von Salicylsäure (12 g) in wäßrigem Aceton gemischt. Es ergab eine Emulsion, aus der ein weißer fester Stoff kristallisierte. Dieser wurde aus Petroläther umkristallisiert (Siedebereich zwischen 60 und 80°), um Kristalle des Salicylatsalzes mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 70° zu erzielen.
Beispiel 10
Dispergierbare Pulvergranulate
Dispergierbare Pulvergranulate von N,N-n-Dibu-
tyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid wurden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-
a-naphthamidinhydrochlorid.... 90 mg
Stärke (Kartoffel-) 90 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Ein Gemisch des Hydrochloridsalzes und aus zwei Drittel der Stärke wurde mit genügend 2%igem Stärkeleim granuliert, welcher zum Teil von dem Rest
der Stärke hergestellt wurde. Die feuchte Masse wurde durch ein 20-Maschen-Sieb passiert und bei 50° getrocknet. Die trockene Masse wurde durch 16 Maschen passiert und zu dem Rest der Stärke gegeben, und das Magnesiumstearat wurde durch 100 Maschen passiert. Das Äquivalent von 346 mg des Hydrochloridsalzes wurde mittels einer Formpresse zur Bildung einer Tablette verpreßt.
Beispiel 12
Eine mit einem Film überzogene Tablette
Das Äquivalent von 250 mg N,N-n-Dibutyl-4 - η - hexyloxy - α - naphthamidin - hydrochlorid (hergestellt wie im Beispiel 11) wurde mittels einer Zuckerüberzugsformpresse verpreßt. Die hergestellten Tablet-
ten wurden durch ein 16-Maschen-Sieb passiert zur Entfernung des meist möglichen Staubs, und die staubfreien Tabletten wurden in eine Uberzugspfanne gegeben. Die Tabletten wurden dann mit einer äthanolisehen Lösung eines Gemisches aus Methyl- und Äthylcellulose überzogen zur Herstellung eines filmartigen Überzugs auf den Tabletten, welche anschließend in einer gewachsten Uberzugspfanne glasiert wurden.
Beispiel 13
Gemäß dem in den Beispielen 10, 11 und 12 beschriebenen Verfahren wurden Granulate, Tabletten und mit einem Film überzogene Tabletten aus den Hydrochloridsalzen der in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Amidine hergestellt.

Claims (1)

ι ο Patentansprüche:
1. Amidine der allgemeinen Formel
HN=C-N
R'
OR"
DE1964W0036421 1963-03-22 1964-03-19 Amidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese amidine enthaltende oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung Granted DE1518199B2 (de)

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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977