Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin entweder R1 und R2 je niederes Alkyl bedeuten oder R1 für Wasserstoff und R2 für die Phenäthylgruppe oder RX und R2 zusammen für die Trimethylengruppe stehen und R3 für niederes Alkoxy, die Amino-, eine (nieder)Alkylamino-, di(nieder)Alkylamino- oder N',N'-di(nieder)Alkylhydrazinogruppe oder den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Reduktion der Imine der Formel II erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Nach einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion mittels eines komplexen Borhydrids durchgeführt. Beispielsweise nimmt man die Imine der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässriger Säure, wie z.B. 1OJ,ige Weinsäure, 1N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel II kann man erhalten, indem man Verbindungen der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und R4 für Wasserstoff oder die Benzylgruppe steht, debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel IV, worin Rs obige Bedeutung besitzt, mit den entsprechenden Ketonen bzw. Aldehyd, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol usw., umsetzt.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V, worin R8 obige Bedeutung besitzt, mit Ver bindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Zu den Verbindungen der Formel IIIa, worin R3' niederes Alkoxy, die Amino-, eine (nieder)Alkylaminooder di(nieder)Alkylaminogruppe oder den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet und R4 obige Bedeutung besitzt, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R3' obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu mit Halogenalkoholen der Formel VII, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R4 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIa kann man auch Verbindungen der Formel Va, als Salz oder in Gegenwart einer Base wie Piperidin, mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzen und die so erhaltenen Re aktionsprodukte mit Aminen der Formel VIII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, kondensieren.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel IIIb, worin R3" die Aminooder eine (nieder)Alkylaminogruppe bedeutet und R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IIIc, worin R4 obige Bedeutung besitzt und Alk niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel Ix, worin R3" obige Bedeutung besitzt, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IIIc können nach den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III bzw. IIIa erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann man Verbindungen der Formel X, worin R8 obige Bedeutung besitzt, debenzylieren, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel X sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid neu. Sie können analog dem 4-Benzyloxy-2-essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel XI, worin R8 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten.
Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxy -indol-2-acetonitril, erhalten.
Die Verbindungen der Formel VI können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel VII mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch Umsetzung der Amine der Formel VIII mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 200 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwaserstoff wie Benzol oder Toluol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlangenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) -2- isopropylaminäthanQl] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 4-(2 -Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- indolessigsäuremethylester
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 75 g Dibenzylamin und 100 nil Dioxan aufgenommen und während 15 Stunden im Autoklaven auf 1400 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Phosphorsäure aus. Die sauren Extrakte werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%iger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der als Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase erhaltene 4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxy propoxy)indol-2-essigsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung direkt in 500 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 25 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in 100 ml Aceton auf und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anscliessend verdampftWan erneut zur Trockne, löst in 200 ml Methanol auf und schüttelt nach Zusatz von 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zu Beendigung der Wasserstoffaufnahme.
Man filtriert vom Katalysator, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 1080.