Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, R2 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei R4, falls Rs Wasserstoff darstellt, auch die Amino- oder eine (nieder)Alkylaminogruppe bedeuten kann, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, für den l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt bzw. bzw. kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sekundär Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgrup pe usw. Stellt R1 eine Phenylalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 8 bis 13 Kohlenstoffatome. Stellt R3 und/oder R4 einen niederen Alkylrest dar, so enthält dieser 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Stellt R4 eine (nieder) Alkylaminogruppe dar, so enthält deren (nieder)Alkylrest insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Der so erhaltene Trocken rückstand kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Auch die Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel IIa, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und RI5 und R'4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder RIs und R'4 zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, den l-Pyrrolidinyl-, l-Piperidinyl-, oder l-Morpholinylrest stehen, kann man z.B. erhalten, indem man Verbindungen der Formel III, worin R2, R', und R'4 obige Bedeutung besitzen, mit Epihalohydrinen, beispielsweise mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin behandelt, und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIb, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, kann man Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Alk niederes Alkyl bedeutet, mit Hydrazin bzw. (nieder)Alkylhydrazin umsetzen.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu.
Zu den Verbindungen der Formel IIIa, worin Re obige Bedeutung besitzt und entweder Rs und R6 je für niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, den 1-Pyrrolidinyl-, 1 Piperidinyl- oder l-Morpholinylrest bedeutet, können z.B.
erhalten werden, indem man 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäurechlorid mit Aminen der Formel VI, worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIIa, worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion zu den Verbindungen der Formel VIIb, worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und R7 für eine di(nieder)Alkylaminomethylgruppe steht, aminomethyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIIa oder VIIb durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in die Verbindungen der Formel IIIa überführt.
Zu den Verbindungen der Formel Ilib, worin R, obige Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, gelangt man z.B., indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IX, worin R2 und Alk obige Bedeutung besitzen, mit den entsprechenden Aminen hergestellt werden.
Die Ester der Formel IXa, worin Alk obige Bedeutung besitzt, können durch Veresterung von 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäure hergestellt werden. Durch Aminomethylierung dieser Verbindungen der Formel IXa und katalytische Hydrierung der so erhaltenen Mannich Basen erhält man 4-Hydroxyl-3-methyl-2-indolcarbonsäureester, die durch Umsetzung mit Benzylchlorid, unter alkalischen Bedingungen, in die Verbindungen der Formel IXb, worin Alk obige Bedeutung besitzt, übergeführt werden können.
Die Ester der Formel V kann man analog zu dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa erhalten.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,001 bis 20mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopro- pylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,001 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht verhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 400mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 2-DimethylcarOyl-4-(2-hydroxy 3-isopropyl - aminopropoxy)indol (1) Hergestellt durch Umsetzung von 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester (Smp. 159 bis 1600) mit 1 -(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol (Sdp. 110 bis 1150/0,2mm Hg) und Behandlung des so erhalte
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-4-hydroxy-indol und 0,4 g Natriumhydroxid in 150ml Methanol gibt man 4,8 g 1-(N-Benzylisopropylamino) -3-chlor-2-propanol und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel, nimmt in Äther auf und extrahiert mit Wasser. Die ätherische Lösung wird anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt: Smp. 160 bis 1620.
1 g des so erhaltenen 2-Dimethylaminocarbamoyl-4 -(2-hydroxy-3 -benzylisopropylaminopropoxy)indols werden in 50 ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz von 0,5 g Palladiumkatalysator (5% Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel fast vollständig und kristallisiert die im Titel genannte Verbindung mit Essigester; Smp. 156- 1580.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(N-Benzyl- isopropylamino)-3-chlor-2-propanol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18flug Epichlorhydrin und 29,8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum; man erhält l-(N-Benzyl- isopropylamino)-3-chlor-2-propanol vom Sdp. 110-1150/ 0,2 mm Hg.
2-Dimethylcarbamoyl-4-hydroxyindol (Smp. 231 bis 2340, aus Aceton) erhält man durch Entbenzylierung von 2-Dimethylcarbamoyl-4-benzyloxyindol (= 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid) mit Wasserstoff in Gegewart eines Palladium-Katalysators (5% auf Aluminiumoxid).
Man verfährt analog zu den für Beispiel 1 gegebenen Vorschriften und erhält folgende Verbindungen: indol-2-carbonsäureäthylesters (Smp. 103 bis 1050) mit Hydrazin.
4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester wird durch Debenzylierung von 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester (Smp. 159 bis 1600) und letztere Verbindung durch Veresterung von 4-Hydroxyindol-2-carbonsäure erhalten.
1 - (N- Benzylisopropylamino) - 3-chlor-2 propanol erhält man durch Erhitzen eines Gemisches von Epichlorhydrin und N-Benzylisopropylamin in Benzol.
(2) Hergestellt durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2 -methylcarbamoylindol (Smp. 201 bis 2030) mit 1-(N -Benzyl-isopropylamino)-3 -chlor-2-propanol. 4-Hydroxy -2-methylcarbamoylindol erhält man durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Methylamin und Debenzylierung des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2 -methylcarbamoylindols vom Smp. 209 bis 2120.
(3) Analog (2), jedoch ausgehend von 2-Carbamoyl -4-hydroxyindol. Letztere Verbindung erhält man durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit Ammoniak und Debenzylierung des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-carbamoylindols vom Smp. 187 bis 1890 (4) Hergestellt durch Behandlung von 4-[3-(N-Ben- zyl - tert.butylamino) -2- hydroxypropoxyjindol.2-carbon.
säureäthylesters mit Methylhydrazin. Den eingesetzten Ester erhält man durch Umsetzung von 4-Hydroxyindol -2-carbonsäureäthylester mit Epichlorhydrin und Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit N -Benzyl-tert.butylamin.
(5) Analog (4), durch Umsetzung von 4-[3-(N-Ben- zyl-tert. butylamino) - 2 - hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäureäthylesters mit Hydrazin.
(6) Hergestellt durch Behandlung von 4-[3-(N-Ben- zylisopropylamino) 2- hydroxypropoxyjindol - 2 -carbonsäureäthylester mit Methylhydrazin.
Verb. der Rt Re R3 R4 Smp. aus Verb. der Formel 1 Ri R3 R4 F..II vom Smp.
Beispiel 2 i. Prop. H H NHs 213-2150 193-1950 (1) (aus Methanol) 3 1. Prop. H H CH3 163-1650C roh weiterver (aus Methanol) arbeitet (2) 4 i. Prop. H H H 155-1580 roh weiterver (aus Äthanol/ arbeitet (3)
Essigester) 5 t. But. H H NHCHs 191-1930 203-2070 (4) (Sesquihydrogen maleinat aus
Methanol) 6 t. But. H H NHs 210-2130 213-2160 (5) (aus Äthanol) 7 i. Prop. H H NOCH, 203-2060 180-1830 (6) (aus Äthanol) 8 i. Prop. H H NH 196-1980 roh weiterver (i. Prop.) (aus Methanol) arbeitet (7) 9 i. Prop.
CH3 CH8 CH3 118-1210 roh weiterver (aus Essigester) arbeitet (8) (7) Hergestellt durch Behandlung von 4-13-(N-Ben- zylisopropylamino) 2- hydroxypropoxy]indol - 2 -carbon- säureäthylester mit Isopropylhydrazin.
(8) Hergestellt durch Umsetzung von 4-Hydroxy-3 -methylindol-2-carbonsäuredimethylamid mit Epichlorhydrin und Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit N-Benzylisopropylamin.
Das 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäuredimethylamid erhält man durch Aminomethylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid und Hydrierung von 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethylindol-2-carbon säure-dimethylamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% auf Aluminiumoxid).