DE2113733A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Description
Dr. W. Schalk, DIo!. Ing. P. Wlrth
Dipl.-I.ng. G. L' :-!.'.onberg
Dr.V.i::-^c-):<ow^2iic
Dr. P. V/ei.ihc;.·. D.-, D. Gudel
äFrankf-.iii/M., G;\ Esu—meinier Str. 39
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyelischer
Verbindungen
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin PL niederes Alkyl, eine
Cycloalkylgruppe von 5 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Phenylalkylgruppe, deren Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist,bedeutet,
R für Wasserstoff oder die Methylgr^uppe steht, R und R
je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei R,, falls Rj Wasserstoff darstellt, auch die Amino-, eine (nieder)
Alkylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
oder die Phenylgruppe bedeuten kann, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden
sind, für den 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest
stehen und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum
Gegenstand.
Stellt R, einen niederen Alkylrest dar, so enthält dieser insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatome. Stellt R1 eine
Phenylalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 8 bis 13 Kohlenstoffatome. Stellt R und/oder R, einen
niederen Alkylrest dar, so enthält dieser insbesondere 1 bis h Kohlenstoffatome.
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iQo-3261 ^ * 13/33
Stellt R eine (nieder)Alkylamino3ruppe dar, so enthält deren (nieder)Alkylrest insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff
atome.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin der Rest R verzweigt ist, insbesondere am
a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wie z.B. die Isopropyl-,
sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-«, 5-Pentyl-, 1,1-Pimethyl-3-phenylpropylgruppe
usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen
der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) Verbindungen der Formel II, worin R,, Rp, R^ und
R, obige Bedeutung besitzen, debenzyliert
oder
b) Verbindungen der Formel III, worin R und R obige
Bedeutung besitzen und R für niederes Alkyl steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin R' Wasserstoff,
niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 5 oder 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Amino- oder
eine (nieder)Alkylaminogruppe bedeutet, zu Verbindungen. der Formel Ia, worin R,, R2 und R' obige Bedeutung besitzen, umsetzt
und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I als freie Base oder deren SEureadditionssalze isoliert.
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Aus den .freien Basen lassen sich in bekannter Weise
Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässen Verfahren können z.B. wie folgt ausgeführt werden:
a) Die Debenzylierung der Verbindungen der !Formel II
erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, VOrzugsweise eines Palladiuinkataly-.
sators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem
niederen Alkanol wie Aethanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck
durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein.
Der so erhaltene Trockenrückstand kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
b) Gemäss Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens geht man z.B. so vor, dass man Verbindungen der Formel
III mit Verbindungen der Formel IV während längerer Zeit, beispielsweise 10 Stunden bis zu mehreren Tagen
erwärmt. Vorzugsweise arbeitet man in einem unter den Reakticnsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem cyclischen Aether wie Dioxan oder in einem niederen Alkohol wie η-Amylalkohol und bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500C. Im allgemeinen arbeitet man
bei Siedetemperaturen des Reaktionsgetaisehes am Rückfluss.
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Autoklav durchgeführt werden.
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-5262.2Π3733
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können ebenfalls auf übliche Weise isoliert und nach bekannten
Methoden gereinigt werden.
Auch die Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel Ha, worin R. und R2
obige Bedeutung besitzen, R" und R^ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei R", fs.lls Rl
Wasserstoff darstellt, auch eine Cycloalkylgruppe
von J> oder 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe
bedeuten kann, oder R" und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom,
woran sie gebunden sind, für den 1-Pyrrolidinyl-,
1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest stehen, kann man
gelangen, indem man Verbindungen der Formel V, worin R , R" und R^ obige Bedeutung besitzen, mit Epihalohydrinen,
vorzugsxtfeise Epichlor-bzw. Epibromhydrin,
behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Aminen der Formel VI, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel V in Gegenwart einer Base wie Piperidin, mit einem
Ueberschuss Epihalohydrin versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 20 Stunden, vorzugsweise unter Rühren,
erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins
bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum erfolgt die Umsetzung
des Rückstandes mit den Aminen der Formel VI, z.B. in einem unter den Re&ktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Aether
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wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und dauert ca. 2 bis 24
Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 150° liegen,· vorzugsweise arbeitet man
bei Siedetemperatur des Reaktionsgemische*? am
Rückfluss.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel Hb, worin R und Rp obige Bedeutung besitzen und R^
Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, kann analog der Herstellung der Verbindungen der· Formel
Ia, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII,
worin R,, R_ und Rr obige Bedeutung besitzen, mit
Hydrazin bzw. (nieder)Alkylhydrazin erfolgen..
Die Verbindungen der Formel III, wie auch die Verbindungen
der Formel VII können, wie für die Verbindungen der Formel Ha beschrieben, ausgehend von
den entsprechenden 4~Hydroxyindol-2~carbonsäureestern der
Formel VIII, worin Rri und R_ obige Bedeutung besitzen, hergestellt
werden.
Auch die Verbindungen der Formel V sind neu.
Die Verbindungen der Formel Va, worin R2 obige Bedeutung
besitzt und entweder R7 und R„ je für niederes
Alkyl .stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, den 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-
oder den 1-Morpholinylrest bedeuten, können
z.B. erhalten werden, indem man 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäurechlorid
mit Aminen der Formel IX, worin R„ und Ro
obige Bedeutung besitzen, umsetzt, gewünschtenfalls
die so erhaltenen Verbindungen der Formel Xa, worin R,-,
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und Rq obige Bedeutung besitzen, unter den Bedingungen
einer Mannich-Reaktion zu den Verbindungen der Formel Xb, worin R7 und Rn obige Bedeutung besitzen und R und
R' je für niederes Alkyl stehen amlnomethyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel Xa oder Xb
z.B, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, katalytisch
hydriert oder die Mannich-Basen der Formel Xb nach vorheriger Quaternisierung mittels Methyljodid
mit Natriumborhydrid desaminiert und anschliessend katalytisch entbenzyliert.
Zu den Verbindungen der Formel Vb, worin Rp obige Bedeutung
besitzt, und R Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,
oder die Phenylgruppe bedeutet, gelangt man z.B., indem man Verbindungen der Formel XI, worin R_ und R obige
Bedeutung besitzen, debenzyliert, beispielsv/eise durch
Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel XI sind ebenfalls neu und können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel XII,
worin R_ und R_ obige Bedeutung besitzen, mit den ent-2
5
sprechenden Aminen hergestellt werden.
Die Ester der Formel XIIa, worin R obige Bedeutung besitzt,
können durch Veresterung von 4-Benzyloxy-S-indolcarbonsäure
hergestellt werden. Durch Aminomethylierung dieser Verbindungen der Formel XIIa und katalytische
Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen erhält man 4-Hydroxy-"5-methyl-2-indolearbonsäureester -Verbindungen
der Formel VIII, worin R« für die Methylgruppe steht- die
durch Umsetzung mit Benzylchlorid, unter alkalischen Bedingungen, in die Verbindungen der Formel XIIb, worin R^
obige Bedeutung besitzt, überge- —-——
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führt werden können.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII, worin Rp für die Methylgruppe steht, ist im obigen Text bereits
beschrieben.
4-Hydroxyindol-2-carbonsäureester, d.h. Verbindungen
der Formel VIII, worin R " Viasserstoff ist, erhält man
z.B. durch hydrogenolytische Debenzylierung der entsprechenden ^-Benz5rloxyindol-2-carbonsaureeBter der Formel
XIIa.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht
beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen
oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich
in der pharmakologIschen Prüfung durch vielfältige und
stark ausgeprägte-Effekte aus und können dahor als Heilmittel
verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen
Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische
Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,001 bis 20 mg/1 auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen
sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol
[1-(3,*l-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten
Tachycardie und Blutdruckserikung. Die Verbindungen besitzen
demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen /3-Rezeptoren. Aufgrund ihrer anti-
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arrhythmischen Wirkung »sind sie ausserdem zur Behandlung
von HerzrhythmusStörungen geeignet. Dabei zeichnen sich die neuen Substanzen, insbesondere
das 4-f>-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid,
durch eine sehr grosse Spanne zwischen den Dosen, die zur Erreichung einer
befriedigenden antagonistischen Blockerwirkung auf
ß-Rezeptoren benötigt werden, und den Dosen, bei
welchen daneben eine Eigenwirkung der Substanzen auftritt, aus. Die zu verwendenden Dosen variieren
naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes,
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,001 bis 0,6
mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 5 Anteilen oder auch als Retardform
verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa .2 bis 400 mg. Für orale Applikationen
enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 200 mg der neuen Vex"bindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen
oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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OH
-R
2 I
^iIp-IiIiXiV1
COIJHRi
Ia
0-CH-CH-CH-N-R
Π 1Π
·-—CONR
II OH
R,
--ΜΗ
Ha
OH
7: η
"2
- CONHNIIR*; ο
Hb OH
P-CH2-CH-CH2-MHR1
— R
IJ
2
- COOR,
- COOR,
III
H2NR1
IV
)Η
CONR''R]
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Va
CONB7Rg
CONHi
VI OH
-,-τ R,
COOR1.
If " T "2 VII
VIII ο
IX
CONR R1
Vs
Xa 0-CH WL
j 2 6
j 2 6
Xb
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100-O261
XI
-R,
-COOiV
XII
—COOR1-
XII ει
Τ" ^3 J— COOR
CH-, XITb
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Beispiel 1; 2-Dimethylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-j5-isopropylaminopropoxy)indol
Zu einer Lösung von 2,04 g 2-Dimethylcarbamoyl-4-hydroxyindol
und 0,4 g Natriumhydroxid in I50 ml Methanol gibt man
4,8 g l-(N-Benzylisopropylatnino)-3-chlor-2-propanol und erhitzt
während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel, nimmt in Aether auf und
extrahiert mit Wasser. Die ätherische Lösung wird anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt; Smp.
160 - I620.
1 g des so erhaltenen 2-Dimethylaminocarbamoyl-4-(2-hydroxy~
3-benzylisopropylaminopropoxy)indole werden in 50 ml Methanol
aufgenommen und nach Zusatz von 0,5 g Palladiumkatalysator (5 % Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung
der Wasserstoffaufnähme geschüttelt. Man filtriert
vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel
fast vollständig und kristallisiert die im Titel genannte Verbindung mit Essigester; Smp. I56 - I580.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(N-Benzylisopropylamino)
^-chlor-2-propanol kann z.B. wie folgt hergestellt v/erden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8 g
N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol während 24 Stunden am %
Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert.den Rückstand im Hochvakuum; man erhält 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol
vom Sdp. 110 - II50/ 0,2 mm Hg.
2-Dimethylcarbamoyl-4-hydroxyindol (Smp. 23I - 2j4°, aus
Aceton) erhält man durch Entbenzylierung von 2-Dimethylcarbamoyl-4-benzyloxyindol
(= 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid) mit Wasserstoff in Gegenwart eines PalladiunT-Katalysators
(5 # auf Aluminiumoxid).
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♦ •»I
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Beispiel 2: 4- (2-Hydroxy-"5-1 sopropylamlnopropoxy2;2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift und erhält durch Bebenzylierung von
4- [3- (N-Benzylisopropylaniino )-2-hydraxypropoxy] -2-indolcarbohydrazid
die im Titel genannte Verbindung vom Smp, 213 bis 215° {aus Methanol).
4- [3-r (N-Benzylisopropylamino) -2-hydroxpropoxyJ -2-indolcarbohydrazid
(Smp. I93 bis 195°) erhält man
durch Umsetzung von 4-Hydroxyindol-2~carbonsäureäthylester (Snip. I59 bis l6o°) mit 1- (N-Benzylisopropylamino
)-3-chlor-2-propanol (Smp. 110 bis 115°/0#2 mm
Hg) und Behandlung des so erhaltenen 4-[3-(N-Benzylisopropylamino )-2-hydroxypropoxy] indol-2-carbonsäureäthylesters
(Smp. 103 bis 105°) mit Hydrazin.
4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester wird durch
Debenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester (Smp. I59 bis l60°) und letztere Verbindung
durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure erhalten.
1-(N-Benzylisopropylamino)-3-ßhlor-2-propanol erhält
man durch Erhitzen eines Gemisches von Epichlorhydrin und N-Benzylisopropylamin in Benzol.
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.:::.::! ϋ·.':· ΛΪ113733
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Beispiel 3;
^ζί^
methylearbamoylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift und erhält durch Debenzylierung von
4_ (5- (N-Qenzylisopropylamino )-2-hydroxypropoxyJ -2-methylcarbamoylindol
die im Titel genannte Verbindung vom Smp. I65 bis I650 (aus Methanol),
4-f3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-methylcarbamoylindol
wird hergestellt durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2-methylcarbamoylindol (Smp. 201 bis
203°) mit l-(N-Benzyl-isopropylamino)-5-chlor-2-propanol,
,
4-Hydroxy-2-methylGarbamoylindol erhält man durch
Umsetzung von ty-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit
Methylamin und Debenzylierung des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-raethylcarbamoylindols vom Smp. 219 bis
221°,
Beispiel 4t g-
propoxy)indol
Man verfährt analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift und erhHlt durch Debenzylierung von 4-{3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxpropoxy]
-2-carbainoylindol die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 155
bis I580 (aus Äethanol/Essigester).
Zu 4-[3-(N-Benzylisopropylaraino)-2-hydroxypropoxy]-2-carbamoylindol
gelangt man analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift unter Verwendung von 2-Carbamoyl-4-hydroxyindol
als Ausgangsverbindung.
Letztere Verbindung erhält man durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit Ammoniak
und Debenzylierung des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-carbamoylindols
vom Smp. I87 bis I890.
Beispiel 5; 4-(5-tert1Butylamino-2-hydroxypropoxy)-^
N1-methyl-2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift und debenzyliert 4-(3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy)-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid.
Das Sesquihydrogenmaleinat der im Tit§1 genannten Verbindung
schmilzt bei I9I bis 195°.
4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy}-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid
(Smp. 203 bis 207°) wird
hergestellt durch Behandlung von 4-[5-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäureäthylester
mit Methylhydrazin. Den eingesetzten Ester erhält man
durch Umsetzung von 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester
mit Epichlorhydrin und Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit N-Benzyl-tert.butylamin.
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Beispiel 6; 4- (3-tert. Butylamino-2-hydroxypropoxy)-.2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift und erhält durch Debenzylierung von 4-(3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-indolcarbohydrazid
die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 210 bis 215° (aus Aethanol).
4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-indolcarbohydrazid
(Srap. 215 bis 216°) erhält man wie
in Beispiel 5 beschrieben durch Umsetzung von 4-f3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäureäthylesters
mit Hydrazin.
Beispiel 7: 4- (2-Hydroxy-5;isopi'opylaininopropoxy)-N' methyl-2-indolcarbohydrazid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid
die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 205 bis 206°
(aus Aethanol). %
4-(5~(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy}-N'-methyl-2-indolcarbohydrasid
(Smp. l8o bis I830) erhält man
durch Behandlung von 4-[5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]lndol-2-carboQsäureäthylester
mit Methylhydrazin.
0Ü42/19S9
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Beispiel 8; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylarainopropoxy)
-N1-isopropyi ^-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy}-U'-isopropyl-2-indolcarbohydrazid
die im Titel genannte Verbindung vom Snip. I96 bis I980 (aus Methanol).
4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2»hydroxypropoxy]-N'-isopropyl-2-indolcarbohydrazid
erhält man durch Behandlung von 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]
indol-2-carbonsäureäthylester mit Isopropylhydrazin.
Beispiel 9'· 2-DimethylcarbaInoyl-''^— (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-"5-metljylindol
Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-dimethylcarbamoyl-3-methylindol
die im Titel genannte Verbindung vom Smp. II8 bis 121° (aus Essigester).
Zu 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-dimethylcarbamoyl-3-methylindol
gelangt man durch Umsetzung von 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäuredimethylamid
mit Epichlorhydrin und Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit N-Benzylisopropylamin.
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Das ^Hydröxy-^-methylindol^-cärbonsäuredimethylamid
erhält man durch Aminomethylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylariid
und Hydrierung von 4-Benzyloxy-3-dimethylaminornethylindol-2-carbon säure dimethylamid
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Falladiumkätalysators (5 t auf Aluminiumoxid).
Beispiel 10: 4- (2-Hydroxy-3-i3oprop^.rlsminopropoxy)
-2-methYlcarbamoy.l indol ·
10 g 4-(2-Hydroxy-3-isoprapylaraihopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
werden mit 200 ml einer 10 f Lösung von Methylamin in Dioxan während 15 Stunden
im Autoklav auf I500 erhitzt. Anschliessend verdampft
man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Die Titelverbindung
kristallisiert mit einem Smp. von I63 bis
165°-
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 4- (2-Hydroxy-j5-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von I06 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester
in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und
bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrln zugefügt und das Gemisch 5 Stunden bei 8o° gerührt. Nach dem Erkalten
extrahiert man mit einem Gemisch .von 2 It Chloroform
und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase.
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mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den
Trockenrtickstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während
1 Stunde bei einer Temperatur von 65 bis 70° und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des·
Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol uiakristallisiert. Smp. 149 bis
151°.
4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester wird z.B. wie
folgt hergestellt: ·
Ein Gemisch von 0,14 kg Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 245 g 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol
wird 2 Stunden auf 6o° erhitzt, das Butanol und Aethanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand
zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt, die Toluollösung mit einem Gemisch von
110 ml 20 >£iger Natriumcarbonat-Lösung und 550 ml gesättigter
Kochsalzlösung neutralisiert und die so gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung
des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver
in Aethanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mittels einer
Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und nach Zugabe von Standard Super OeI über Hyflo abgesaugt. Man
wäscht mit Wasser nach, rührt den PiIterrückstand bei
Raumtemperatur mit Chloroform, saugt nochmals über dyflo ab und wäscht mit Chloroform nach. Die Chloroform-
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ORIGINAL
- 20 - 100
lösung wird mit Wasser gewaschen und anschliessend
eingedampft« Der als Rückstand verbleibende 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthj!ester
wird aus Trichloräthylen umkristallisiert, Smp. 168 bis 170°. Durch
katalytische Entbenzylierung mit Palladii'n:/:;asserstoff
gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol-2--carbonsäureäfchylester
{Smp. I59 bis l60°, aus Wasser).
Beispiel 11: 4-^2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
-2-indoloarbohydrazid.
Man verfährt analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift und erhält durch Umsetzen von 4-^-Hydroxy-
^-lsopropylaminopropoxyHndol-^-.carbonsäureäthylester
(Smp. 149 bis 1510) mit Hydrazin die Titelverbindung,
welche aus Methanol mit eineia Smp. von 215 bis 215°
kristallisiert.
Beispiel 12; 4-(2-Hvdroxy-^-isopropylaminopropoxy)
-2-indolcarbamid
Man verfährt analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift und erhält durch Umsetzen von, 4-(2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
(Smp. 149 bis I5I0) mit Ammoniak die Titelverbindung,
welche aus Essigester/Aethanol mit einem Smp. von I55 bis 1580 kristallisiert.
- 21 - 100-3261
Beispiel 13? 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)
-N1-methyl-2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog der in Beispiel IC gegebenen Vorschrift
und erhält durch Umsetzen von 4-(3-tert.Butyl· amino-2-hydroxypropoxy)indol-2-earbonsäureäthylester
(Smp. des N-Cyclohexylsulfamats I69 bis 171°) mit Methylhydrazin erhält man die Titelverbindung,
deren Sesqulhydrogenmaleinat aus Methanol mit einem
Smp. von I9I bis 193° kristallisiert.
Beispiel 14; 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)
-2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift und erhält durch Umsetzen von 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carboijsäureäthylester
(Smp. des Cyclohexylsulfamats I69 bis 171°) mit Hydrazin die Titelverbindung, welche aus Aethanol mit
einem Smp. von 210 bis 213° kristallisiert.
Beispiel 15t 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid
Man verfährt analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift und erhält durch Umsetzen von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
(Smp. 149 bis I5I0) mit Methylhydrazin die Titelverbindung,
welche aus Aethanol mit einem Smp. von 203 bis 206° kristallisiert.
109842/1959
- 22 - 100-3261
Beispiel l6; 4- (S-Hydroxy-^-isopropylaminopropoxyJI
-N'-isopropyl-2-indolcarbohydrazld
Man verfährt analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift und erhält durch Umsetzen von 4-(2-Hydroxy-3-isopTopylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
(Smp. 149 bis 151°) mit Isopropylhydrazin die Titelverbindung,
welche aus Methanol mit einem Srap. von 196 bis I980 kristallisiert.
Beispiel 17t 4- (^Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-
2;carbonsJ£urecyclopropylainid
27#2 g rohes 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclo-.
propylamid werden in 200 nil Dioxan und 4l,7 g Benzylisopropylamin
aufgenommen und l8 Stundet Im Autoklaven auf
I5O0 erhitzt. Man verdampft zur Trockne, schüttelt anschliessend
zwischen Essigester und 10 J&ger Salzsäure aus und stellt ein eventuell dabei ausfallendes Harz gemeinsam
mit den salzsauren Extrakten unter Eiskühlung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet*
die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Zur Entfernung eines.grossen
Teils des überschüssigen Benzylisopropylamins schüttelt
man den erhaltenen öligen Rückstand mehrfach mit Petrolfither
und dekantiert. Das so erhaltene ölige 4-(jJ-Benzyli
ßopr opylamino- 2-hydroxypropoxy) indol- 2- carbonsäur ecyclopropylamid
wird nun in 3OO *nl Methanol aufgenommen und
in Gegenwart von 12 g eines Palladiumkatalysators "(5 # P<ä
auf Kohle) mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasser-
109842/1359
100-3261
stoffaufnähme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator,
dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigsster/Aether.
Smp. 145 bis 147°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol-2-carbonsäurecyclopropylamid
kann wie folgt erhalten werden:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird mit Cyclopropylamin
in 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid (Smp.
199 bis 202°) überführt und dieses»in Tetrahydrofuran in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5.# Pd auf Kohle). mit Wasserstoff zünf 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureeyclopropylaraid
(Smp. 241J bis 246°) entbenzyliert.
g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid werden
mit 190 ml Epichlorhydrin 2 Stunden zum Sieden erhitzt
und anschliessend unter,vermindertem Druck eingedampft.
Das erhaltene rohe' 4-(2,5-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid
wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet
.
Beispiel 18; 4;l2-Hydroxy-3-isogrogylaminopropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid
Verfährt man analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift, so erhält man durch-Umsetzen von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
mit Cyclopropylamin die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 145 bis 147°.
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- 24 - 100-326113733
Beispiel 19: 4-(2-Hydroxy-J5-isopropylaminopropcxy)indo1-2-carbonsäureanilid
Man verfährt analog Beispiel 17, indem man statt k-{2,3-Epoxyprbpoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid
4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäureanilid verwendet. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanol/Aethanöl in
Prismen vom Smp. 2j58 bis 24l°.
Das Ausgangsmaterial erhält man ebenfalls analog Beispiel 17,ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid:
^-Benzyloxyindol-^-carbonsäureanilid, Smp. 199 bis 201°;
4-Hydroxyindol-2»carbonsäureanilid, Smp. 2Oj5 bis 205°.
Beispiel 20; 4-f2-Hydroxy-3-isopropylarninopropoxy)3ndol-2-carbonsäureanilid
Verfährt man analog der in Beispiel 10 gegebenen Vorschrift,
so erhält man durch Umsetzen von 4-''2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
mit Anilin die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 2"}8 bis 241°.
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ORIGINAL INSPECTED
- 25 - 100-5261
Beispiel 21t
^ζί
amino )propoxy] indol-2-carboxamid
26,1 g 4~(2J,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester,
20 g 2-Methyl~4-phenyl-2-butylamin und 200 ml Dioxan werden
während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft, unter
vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in Essigester auf und extrahiert mit Weinsäure die basischen
Bestandteile. Die vereinigten weinsauren Phasen werden unter Kühlung mit Sodalösung alkalisch gestellt, mit
Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte, nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, unter vermindertem
Druck eingedampft. Der verbleibende rohe, ölige 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-4-phenyl-2~butylamino)propoxy]indol-2-carbonsäureäthylester
wird direkt in 750 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung aufgenommen und im Autoklav 5 Tage
auf 150° erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und chromatographlert den Rückstand an wassergesättigtem
Kieselgel mit Methylenchlorid + 5 % Methanol. Die so gereinigte Titelverbindung wird schliesslich in ihr
Hydrogenmaleinat überführt, Smp. 219 bis 220°.
Beispiel 22: 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-4-phenyl-2-butylamino)propoxy]indol-2-carboxamid
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2-butylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carboxamid
die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung schmilzt bei 219 bis 220°.
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100-5^13733
4- [3- (N-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2-butylamino )-2-hydroxypropoxy]indol-2-carboxamid
erhalt man durch Umsetzung von 2-Carbamoyl-4-hydroxyindol mit Epichlorhydrin und
Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit N~Benzyl-2-methyl-4~phenyl~2-butylamin.
109842/1959
ORlGiNAL FNSPECTEO
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3
oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylkern d\jrch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom
Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, Rp für Wasserstoff
oder die Methylgruppe steht, R^. und R1, je Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeuten, wobei R_, falls R2, Wasserstoff
darstellt, auch die Amino-, eine (nieder)Alkylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder
die Phenylgruppe bedeuten kann, oder R., und R^. zusammen
mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, für den 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest
stehen und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel II, worin R , Rp, R und
obige Bedeutung besitzen, debenzyliert
oder
b) Verbindungen der Formel III, worin R, und R2 obige Bedeutung
besitzen und R1. für niederes Alkyl steht, mit
Verbindungen der Formel IV, worin R' Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4
Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Amino- oder eine (nieder)Alkylaminogruppe bedeutet, zu Verbindungen
der Formel Ia, worin R,, R„ und R' obige Bedeutung besitzen,
umsetzt
und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I als freie Base oder deren Säureadditionssalze isoliert.
109842/1959
- 28 - 100-3261
2. Verfahren zur Herstellung des k-^-tert.Butylamino-2-hydropropoxy)-M'-methyl-2-indolcarbohydrazids
und seine Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) 4- ["5- (N-Benzyl-tert. butylamino) -2-hydroxypropoxyϊ-Ν'-π^Ι^Ι^-ΙηαοΙοΒ^οΙ^αΓαζϊα
debenzyliert
oder
b) 4- i''5-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureester
mit Methylhydrazin umsetzt
und gegebenenfalls das so erhaltene 4-(5-tert.Butylamino·
2-hydroxypropoxy)-M'-methyl-2-indolcarbohydrazid als
freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
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- 29 - ' 100-3261
Deutschland-West
3. Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylkem durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist,
bedeutet, Rp für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht,
R und R^ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
wobei R , falls R^ Wasserstoff darstellt, auch die Amino-,
eine (nieder)Alkylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeuten
kann, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom,
woran sie gebunden sind, für den 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-
oder 1-Morpholinylrest stehen und ihre Säureadditionssalze.
4. 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-N'-methyl-2-indolcarbohydrazid
und seine Säureadditionssalze.
5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen der
Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.
6. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise
oder zur Gänze aus 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy) -N'-methyl-2-indolcarbohydrazid bzw. seinen Säureadditionssalzen
besteht.
3700/SM/AD
109842/1959
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| CH437370A CH530397A (de) | 1970-03-24 | 1970-03-24 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
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