CH499490A

CH499490A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des rechtsdrehenden Propanolamins

Info

Publication number: CH499490A
Application number: CH188266A
Authority: CH
Inventors: Harold Smith Leslie
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1965-06-16
Filing date: 1966-02-10
Publication date: 1970-11-30
Also published as: GB1136919A; FR5800M; DE1543684A1; NL6601430A; BE675967A; JPS4842629B1; DK116062B; SE353317B

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des rechtsdrehenden Propanolamins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Propanolamin-Derivaten mit vorteilhaften biologischen Eigenschaften.

In der britischen Patentschrift Nr. 1 069 343 des Patentinhabers sind bestimmte optisch aktive Propanol amin-Derivate beschrieben und beansprucht. Es sind jedoch keine rechtsdrehenden Verbindungen darin beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Derivate des rechtsdrehenden Propanolamins der Formel: ArO-CH rCHOH CH¯NHRI oder deren Salze, in welcher Formel Ar einen Naphthylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl- oder Halogensubstituenten trägt, oder einen Phenylrest, der einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Aryloxy-, Aryl- oder Aroylsubstituenten trägt, darstellt und R1 einen gegebenenfalls einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylsubstituenten tragenden Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, aber keinen substituierten oder nichtsubstituierten a Arylalkylrest darstellt.

Die rechtsdrehenden Propanolamine sind diejenigen, bei denen der basische Anteil rechtsdrehend (+) in bezug auf Licht von etwa 5890 Ä ist. Die Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (das heisst die Salze von rechtsdrehenden Propanolaminen), bei denen der saure Anteil eine optisch aktive Säure ist, können unter Umständen linksdrehend sein.

Als Beispiele für die in dem durch Ar dargestellten Rest vorhandenen Substituenten kann man Chlor- und Bromatome, Alkyl- und Alkoxyreste mit höchstens 5 C Atomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Athoxyreste, Aryloxy- und Arylreste mit höchstens 10 C-Atomen, wie z. B. den Phenoxy- oder Phenylrest, sowie Aroylreste mit höchstens 11 C-Atomen, wie z. B.

das Benzoylradikal, erwähnen.

Stellt R1 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B.

ein Alkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, wie z. B.

das nXPropyl-, Isopropyl, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder l-Methyl-n-butylradikal, sein. Stellt R1 ein substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein höchstens 10 C-Atome enthaltendes Alkylradikal sein, das ein oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxyradikale, z. B.

Alkoxyradikale mit höchstens 5 C-Atomen, wie z. B.

das Methoxyradikal, trägt. Stellt Rt ein gegebenenfalls substituiertes Aralkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein höchstens 12 C-Atome enthaltendes Aralkylradikal sein, das gegebenenfalls mit z.B. einem oder mehreren Alkyl- oder Alkoxyradikalen, beispielsweise Alkyl- oder Alkoxyradikalen mit höchstens 5 C-Atomen, substituiert ist. Als bestimmte Beispiele für R1, wenn dieses ein disubstituiertes Alkylradikal oder ein Aralkylradikal darstellt, kann man also das 2-Hydroxy-l,ldimethyläthyl-, l-Methyl-3-phenylpropyl- oder l,l-Di- methyl-3 -phenylpropylradikal erwähnen. Stellt Rl ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein solches mit höchstens 10 C-Atomen, wie z. B. das Cyclopentylradikal, sein.

Als bestimmte Beispiele für die Verbindungen nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: (f)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-
2-propanol, ( +)-1 -(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1, I-dimethyl-
3-phenylpropylamino)-2-propanol, ( + )- 1 tert.-Butylamino-3-(4-methyl- 1-naphthyloxy)-
2-propanol, (+ )- 1 -(2-Hydroxy- 1,1 -dimethyläthylamino)-
3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol und (+ )- 1 -Isopropylamino-3 -(3 -tolyloxy)-2'-propanol und deren Salze.

Als geeignete Salze nach der Erfindung kann man Säureadditionssalze, z. B. von anorganischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, sowie von organischen Salzen stammende Salze, wie z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, O,O-Di-p-toluoyltartrate, Acetate, Salicylate und Citrate, erwähnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel: ArO-CHCHOH CHNltR1 bzw. deren Salze, wobei Ar und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende optisch aktive Propanolamin-Derivat der Formel: ArO-CHLFCHOH CH°NR1R2 oder ein Salz davon, in welcher Formel R2 einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellt, der Hydrogenolyse unterwirft.

Als Beispiele für das Radikal R2 kann man ein a-Arylalkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, wie z. B. das Benzylradikal, oder einen a,a Diarylalkylrest mit höchstens 19 C-Atomen, wie z. B. das Benzhydrylradikal, erwähnen. Die Hydrogenolyse kann durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von einem Platin- oder Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, erfolgen. Die Hydrogenolyse lässt sich zweckmässig in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, bei normaler oder erhöhter Temperatur und unter atmosphärem oder erhöhtem Druck verwirklichen.,
Die beim Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten optisch aktiven Propanolamin-Derivate können durch Auflösung der entsprechenden racemischen Verbindungen in der in der britischen Patentschrift Nr. 1136 918 beschriebenen oder einer analogen Weise hergestellt werden.

Natürlich können die als Ausgangsstoff verwendeten optisch aktiven Propanolamin-Derivate in manchen Fällen rechtsdrehend und in anderen Fällen linksdrehend sein.

Die rechtsdrehenden Propanolamin-Derivate nach der Erfindung eignen sich für die Behandlung von Herzschlagunregelmässigkeiten, die durch Herzglykoside, wie z. B. Digitalisglykosid oder Ouabain, induziert werden.

In dem nachstehenden Ausführungsbeispiel sind alle Mengenangaben auf das Gewicht bezogen.

Beispiel
Es werden 2,7 Teile (-)-l-(N-Benzyl-N-isopropyl- amino)-3-(l-naphthyloxy) -2-propanol in 48 Teilen Äthanol aufgelöst. Auch 0,6 Teile eines 5%eigen Palla dium-auf-Holzkohle-Katalysators werden hinzugegeben.

Unter einer Wasserstoffatmosphäre wird die Mischung bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 100 at 48 Stunden geschüttelt. Dann wird die Mischung gefiltert, und das Filtrat wird in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp.

60-800C) umkristallisiert. Somit erhält man (+)-1 Isopropylamino - 3 - (l-naphthyloxy) - 2 - propanol, Smp.

720 C, [a] 2D5 + 12,90 (c, 0,436 % in trockenem Äthanol).

Diese Base kann in bekannter Weise in das Hydrochlorid umgesetzt werden. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol hat das Hydrochlorid folgende Eigenschaften: Smp. 1920C, k]2D5 +230 (c, 0,695% in trockenem Äthanol).

Das als Ausgangsstoff verwendete (-)-1 -(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3 - (1 -naphthyl- oxy)-2-propanol [a] 2D5 - 300 (c, 1,961 % in Methanol) kann wie bei Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr. 1136 918 hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des rechtsdrehenden Propanolamins der Formel ArO-CHCHOH CH2-NHR1 oder deren Salzen, worin Ar einen Naphthylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Alkyl-, Älkoxy-, Hydroxyl- oder Halogensubstituenten trägt, oder einen Phenylrest, der einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Aryloxy-, Aryl- oder Aroylsubstituenten trägt, darstellt und R1 einen gegebenenfalls einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylsubstituenten tragenden Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, aber keinen substituierten oder unsubstituierten arylalkyl rest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende optisch aktive Propanolamin-Derivat der Formel:

: ArO-CH2-CHOH CH2-NR1R2 oder ein Salz davon, in welcher Formel R2 einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellt, der Hydrogenolyse unterwirft.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 einen a-Arylalkylrest mit höchstens 10 C-Atomen oder einen a,a-Diarylalkylrest mit höchstens 19 C-Atomen darstellt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 den Benzyl- oder Benzhydrylrest darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart eines Platinkatalysators oder eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, erfolgt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, ausgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als freie Basen angefallene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.