Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Phenylpropyl- oder 3-Cyanopropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, wie zum Beispiel die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Butyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Mangandioxid oxydiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., nach Zugabe von vorzugsweise aktiviertem Braunstein, während längerer Zeit, z.B. 1 oder 2 Tage, bei Raumtemperatur rührt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man den Braunstein ab. Aus der so erhaltenen Lösung können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester oder durch Salzbildung, z.B. mit Maleinsäure, und anschliessende Kristallisation der Salze aus geeigneten Lösungsmitteln.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base wie z.B. Piperidin, mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, kondensiert und anschliessend eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel Vb, worin X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln Va und Vb in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel III umsetzt und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Verbindungen der Formel Va können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel Vb mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel Vb erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel IVa, worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 20 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel IIa, worin entweder R4 und Rr je niederes Alkyl bedeuten oder R4 für Wasserstoff steht und R5 die Phenäthylgruppe bedeutet, oder R4 und R5 zusammen für die Trimethylengruppe stehen und R6 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4, R5 und Re obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Imine der Formel VI erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Nach einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion mittels eines komplexen Hydrids, beispielsweise eines Bor- oder Aluminiumhydrids, durchgeführt. Man nimmt z.B. die Imine der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.
Die Verbindungen der Formel IIa kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel VH, worin R4, R5 und RG obige Bedeutung besitzen und Alk niederes Alkyl bedeutet, mittels eines komplexen Aluminiumhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium -dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt; die Reaktion dauert 1z; bis einige Stunden.
Die Verbindungen der Formel VI und VII sind neu.
Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R6 obige Bedeutung besitzt, R7 eine (nieder) Alkoxycarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe und R8 Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, hydrogenolytisch debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel IX, worin Re und R7 obige Bedeutung besitzen, mit den entsprechenden Ketonen bzw. Aldehyden, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol usw., umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII kann man analog den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II erhalten.
Zu Verbindungen der Formel IIb, worin R1, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel X, worin R1,, R2 und Alk obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion kann mittels eines komplexen Aluminiumhydrids oder auch nach Bouveault-Blanc durchgeführt werden.
Auch die Verbindungen der Formel X kann man analog den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II erhalten.
Die Verbindungen der Formel IIc, worin R1' obige Bedeutung besitzt, kann man auch durch Aminomethylierung von Verbindungen der Formel IId, worin R1' obige Bedeutung besitzt (wie für die Verbindungen der Formel II beschrieben hergestellt), unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion und katalytische Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Base erhalten.
Die katalytische Hydrierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol usw.
Die Verbindungen der Formel III können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel XI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylmdol kann man zum Beispiel durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure bzw. ihrer Ester mittels eines komplexen Aluminiumhydrids erhalten. Die Ester können z.B. durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2.carbonsäurechlorid hergestellt werden.
4- Benzyloxy -2- hydroxymethyl-3 -methylindol erhält man z.B., indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureester unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltene Mannich-Base quaternisiert und anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan, reduziert.
Durch Aminomethylierung von 4.Benzyloxy-2-hydro- xymethylindol und anschliessende Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhält man direkt 4 -Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalin-Wirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- -Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen *ss-Rezeptoren. Aufgrund ihrer anti-arrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1
Beispiel 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol- -2-carbaldehyd
100 g 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy) -2-hy- droxymethylindol werden in 4,2 1 Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von 370 g Mangandioxid (aktiviert nach J. org. Chem. 19, 1608-1616, M. Harfenist, A. Bavley und W.A. Lazier) während 46 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert anschliessend vom Braunstein und versetzt mit einer Lösung von 41,7 Maleinsäure in 200 ml Äthanol. Nach Zusatz von 1,3 1 Petroläther kristallisiert die Titelverbindung als Hydrogenmaleinat mit einem Smp. von 160 bis 1620.
Aus dem Hydrogenmaleinat erhält man die freie Base vom Smp. 147 bis 150 (aus Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-IIydroxy-3- -isopropylaminopropoxy) -2- hydroxymethylindol erhält man z.B. wie folgt:
Zu einer Lösung von 37,5 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert hierauf 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester und anschliessend aus Äthanol kristallisiert; das 2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol zeigt einen Smp.
von 145 bis 1480.
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112 bis 1140, aus Benzol/Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 1110, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 1110, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.