DE1543049A1

DE1543049A1 - Homocyclische Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543049A1
Application number: DE19651543049
Authority: DE
Inventors: Thompson Thomas Walton
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1964-03-12
Filing date: 1965-02-23
Publication date: 1969-09-11
Also published as: FR4680M; CH458393A; DK115187B; CH452547A; BE661066A; DK114984B; US3394171A; NL6503196A; FR1584959A; GB1046001A; SE326953B

Description

"6 e s oh r β illi ng

zur Patentanmeldung der Ip4304§ Imperial Chemical Industries Limited, London, S.V.1.,

betreffend;

Homocyclische Derivate und Verfahren zur deren Herstellung

Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 3.Febr. 1965 und 12.März 1964 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft neue homocyelische Derivate, die' ß-adrenergische Blockierungsmittel darstellen und deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina pectoris und Herzschlagunregelmässigkeiten, sowie für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma wertvoll sind.

Gemäss der Erfindung werden homocyclische Derivate der Formel:

H²0.0H₂ ,CHOH.CHgJSHR¹

und deren Ester bzw. Salze sowie Kondensationsprodukte aus solchen Derivaten und Aldehyd geschaffen, wobei Β*¹ ein Alkyl-, Alkenyl- oder Oycloalkylradikal, das ggf. substituiert sein kann, darstellt und E einen trieyclischen

Kohlenwasser stoff rest darstellt ,wobed/die Kondensationsprodukte iSife-unten, definiert werden.

Die o.a. Definition der homo cyclischen Derivate nach der Erfindung soll alle möglichen Stereoisomere davon sowie deren Mischungen umfassen.

Stellt B¹ ein Alkylradikal dar, so kann dieses beispielsweise ein solches mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek*-Butyl-, tert.-Butyl- oder I-Methyloctylradikal^sein. Stellt B^ ein substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein ein Hydroxyradikal *> tragendes Alkylradikal mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen sein. Venn E¹ ein substituiertes Alkylradikal darstellt, J^ kann es also das 2-Hydro3cy-1»1-dimethyläthylradikal sein. *** Stellt E¹ ein Oycloalkylradikal dar, so kann dieses ι.3.· -^ ein Oycloalkylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatq»en, Ji wie z.B. das Oyclopentylradikal, sein. Stellt Br*ein AXkenyl-"t radikal dar, so kann dieses ein solches mit höchettne 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Allylradikal, sein»

_o
Zweckaässig kann £ z.B. «inen tr icy cli sehen etoffreet darstellen, bei dem zwei oder alle drei der Hinge ungesättigt sind, z.B. bei dem zwei oder alle drei der Binge aromatischer Art sind. Die Singe des tricyclischen Kohlenwasserstoffrests H kdnnen z.B. sämtlich 6gliedrig. sein, oder aber einer kann 5gliedrig und die anderen können 6gliedrig sein. Insbesondere kann R ein Anthryl-, Dihydroanthryl- oder Eluorenylradikal sein.

Zweckmässig können die Ester nach der Erfindung z.B. o-Ester sein, die von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, z.B. von einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Essig-, Palmitin-, Stearinoder Oleinsäure, stammen, oder die von einer aromatischen Garbonsäure, z.B. von einer solchen mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Benzoesäure, stammen.

Als Kondensationsprodukte aus den homo cyclischen Derivaten nach der Erfindung und Aldehyd sollen Oxazolidinderivate der Formel:

E²O.GH₀.OH \ \

sowie deren Salze die o.a. Bedeutung haben und E^v Wasserstoff oder ein Alkylradikal darstellt,

1 2
verstanden werden, wobei R und E die o.a. Bedeutungen

Stellt B* ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. das Isopropylradikal, sein.

Die nach der Erfindung geschaffenen homocyclischen Derivate

<o sind insbesondere 1-(1-Anthryloay )-3-isopropylsmino-2-

(o. propanol, 1-(9,10-Dihydro-1-anthryloay)-3-isopropylamino-2- ,

°^ propanol, 1-(4-Fluorenyloiy)-3-isopropylamino-2-propanol,

•^» 1 - ( 2-Fluorenylo3ty) -3-i sopropylamino-2-propanol, 1 - (1 -Fluoreayl-

_* p37)-3-tert^-butylaminQ-2-propanol, 1-(1-Fluorenylosy)-iso-

^ propylamino-2-propan9l und 1-(i-Anthrylo3S5-)-3-C2-hydro2y-1,1r

dimethyläthyiamino)-2^pr©panol sowie d«r-ex:.'Salse.

Als geeignete Salze der homocyclischen Derivate h&cl Erfindung einschlie seilen der genannten Oxazolidinderivate kann man z.B. Säure-Additiönsealze erwähnen, die z.B. von anorganischen Säuren stammen, wie z.B. Hydrochloride, Hydrabromide, Phosphate oder Sulfate, oder die von organischen Säuren stammen, wie z.B. Oxalate, Lactäte, Sartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Haphthoate, Adipate oder 1_f1'^Methylenbis-(2-h3rdroxy-3-aaphthOÄte), oder die von Satiren Kunstharzen stammen, wie z.B. sulfurlerte Polystyrolharze, z.B. SSEO-EARB (e.Vz). Verhältnismässig unlösliche Salze, wie z.B. die 1,1* -Methylenbis-(2-hydroxy-3-aaphthoate) haben den Vorteil, dass sie einen längeren Aufenthalt der Arznei im Blut ermöglichen.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der homocyclischen Derivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel: R O.CH₀.A mit einem Amin der Formel R¹BH₀ zur Reaktion gebracht wird, wobei R¹ und R die o.a. Bedeutungen haben und A die Gruppe:

oder die Gruppe: -GHOH.GH₂Z darstellt, wobei Z ein Halogenatom ist.

2 kann beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellen. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht und unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei die Reaktionsteilnehmer sich ein einem inerten VerdQnnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, befinden können.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der homocyclischen Derivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel: R²O.CH₀.CHOH.CH₀.HrV durch Hydrierung

1 ?

₀.

to 1 ?

Q gespaltet wird, wobei R und R die o.a. Bedeutungen haben

und R^ ein durch Hydrierung abspaltbares Radikal darstellt. co

ω z.B.

^ Zweckmässig stellt R /das Benzylradikal dar. Die hydrierende ^* Spaltung kann z.B. durch katalytische Hydrierung, z.B. durch σ> Hydrierung in. Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem inerten Veisdtinnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B.

Aethanol, bewirkt werden. BAD ORIGINAL

14

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Ester nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass das entspechende ho&ooyclische Derivat oder ein Salz davon mit einem Acylierung^- mittel zur Reaktion gebracht wird.

Als geeignete Aeylierungsmittel kann man Säurehalogenide oder -anhydride erwähnen, die von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren oder von aromatischen Carbonsäuren stammen, wie z.B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid. Die Acylierung kann in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel stattfinden, das bei Anwendung eines Säureanhydrid als Acylierungsmittel zweckmässig die Säure sein kann, von welcher das Anhydrid stammt.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidinderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel: R²O.OH₃.CHOH.CH₃.NHR¹ mit einem Aldehyd der Formel: R^.CHO zur Reaktion gebracht wird, wobei R , R und R* die o.a. Bedeutungen haben.

Hierbei können sich die Reaktionsteilnehmer in einem Verdünnung s- oder Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, befinden, und die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Das dabei gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation unter Anwendung eines entsprechenden Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, loluol oder Chloroform, als Mitreissmittel.oder durch ein Entwässerungsmittel, wie z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, entfernt werden.

Die homocyclische Derivate nach der Erfindung sind - wie eingangs erwähnt - für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma wertvoll.

ο Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also

pharmazeutische Massen geschaffen, die aus einem oder mehreren ^ homocyclisehen Derivaten nach der Erfindung oder einem oder ***· mehreren Ester davon oder einem oder mehreren Salzen davon *>* oder einem oder mehreren Kondensationsprodukten der o.a. Art

_m als aktiver Komponente in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Als geeignete Hassen kann man z.B. Tabletten, Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen* wässerige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder Ölige !lösungen oder Suspensionen, und dispergierbare <y> Pulver erwähnen.

co Die Erfindung wird nachstehend anhand von einigen Ausführungs- ^ freispielen rein beispielsweise erläutert, wobei alle Mengen-. *"~ angaben auf das Gewicht bezogen sind:

Beispiel 1

Eine Mischung von 1 feil 1-(1-Anthrylo:^)-3-chlor-2-propanol, 10 Teilen Isopropylamin und 5 Teilen Aethanol wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung des Gefässes wird das überschüssige Isopropyiamin und das Aethanol abgedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-Salzsäure und 50 Teilen Aether geschüttelt. Die ätherische Phase wird von der Mischung entfernt, worauf der Rückstand 5mal mit je. 50 Teilen Aether gewaschen wird. Danach wird dieser Rückstand mit 10n-Natriumhydroxydlösung alkalisiert, und die entstehende Mischung wird 3mal mit ö^e 50 Teilen eines Aether-Aethylacetat-Gemisches (Volumverhältnis 1:1) extrahiert. Der organische Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird in 20 Teilen Aethanol gelöst und mit Tierkohle entfärbt. Das nach filtern der Mischung erhaltene IPiltrat wird zur Trockne eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Petroläther (Sdp,100-120°ö) und Benzol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(1-Anthryloxy)- -^-isopropylamino^-propanol (Smp.127-129°C). Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(1-Anthryloxy)-5-chlor-2-propanol kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung von 1 Teil 1-Hydroxyanthracen, 5 Teilen EpI-chlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin wird 6 Stunden in eine»? Stickstoffatmosphäre auf 90-100°G erhitzt. Der Ueberschuss cd an Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Verdampfungsrückstand wird in 50 Teilen Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wird hintereinander mit 50 -j Teilen Wasser, 10 Teilen konzentrierten Salzsäure und schliess- ^ lieh 100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen gewaschen. *"■ Die Ghloroformlösung wird dann mit wasserfreiem Magnesium- w sulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft.

Somit erhält man 1-(1-Anthryloxy)-3-chlor-2jgDropanol als (

Beispiel 2

Eine Mischung von 1 Seil 3-Ohlor~1-(9,10-dihydro-1-anthyloxy)- -2-propanol, 10 Teilen Isopropylamin und 10 Teilen Aethanol wird 10 Stunden in einem verschossenen Gefäss auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung des GefAsses wird das überschussige ^ Isopropylamin und das Aethanol abgedampft. Der gummiartige ° Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-Salzsäure und 50 Teilen »a- Aether geschüttelt. Die wässerige saure Phase wird abgetrennt |£? und 3mal mit ^e 50 Teilen Aether gewaschen. Die wässerige Lösung wird mit lOn-Hatriumhydroxydlösung" alkalisiert, worauf die Mischung 3mal mit 3e 50 Teilen Aether extrahiert wird. Die zusammengeführten ätherischen Extrakte werden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Petroläther (Sdp.100-120°C) und Benzol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(9,10-Dihydro- -1-anthryloxy)-3-isopropylamino-2-propanol <Smp.98-99»5° C)·

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-1-(9,10-dihydro-1-antüyloxy)-2-propanol kann man wie folgt herstellen: Eine Mischung von 1 Teil 9j10-Dihydro-1-hydro3cyanthracen, 5 Teilen Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin wird 6 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre auf 90-100⁰C erhitzt. Der Ueberschuss an Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abgedampftj worauf der Verdampfungsrückstand in 50 Teilen Chloroform aufgelöst wird. Die öhlorofürmlösung wird hintereinander mit 50 Teilen Wasser, 10 Teilen konzentrierten Salzsäure und schliesslich 100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 3-Ghlor-1-(9,10-dihydro-1-anthryloxy)-2-propanol als OeI,

Beispiel 3

Eine Mischung von 5 teilen 3-Chlor-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol und 40 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100⁰C erhitzt, Nach Abkühlung des 4P Gefasses wird das überschüssige Isopropylamin abgedampft. Der ° gummiartige Rückstand wird mit 200 Teilen 2n-Salzsäure ge- <tD schüttelt. Das so gebildete dickflüssige OeI wird von der <i Mutterlauge abgegossen und 3mal mit je 50 Teilen lether gewaschen. Die Mutterlauge wird 2mal mit Js $Ö Seilen gewaschen und dann mit dem OeI zusammsng&^ra&ht,. Die entstehende

•n Mischung wird mit lOn-Natriumhydroxydlöeung alkalisiert und 3mal mit je 100 Teilen Aether extrahiert* Di« zusammengeführten

ORIGINAL fNSPECTED

-ι-

ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Sdp.80-100^eC) und dann aue einem Gemisch aus Petroltther (Sdp.40-60°C) und Benzol umkristallisiert. Somit »rhält man 1-(4-Fluorenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol

*""-'-■; Das als Ausgangsstoff verwendete 3-0hlor-1-(4-fluorenyloxy)- -2-propanol kann folgenderweise hergestellt werden: Eine Mischling von 5 Teilen ^-Hydroxyfluoren, 25 Teilen Epichlorhydrin md 0,05 Teilen Piperidin wird 6 Stunden auf 90-100^eC erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in 100 Teilen Chloroform aufgelöst wird. Die Chloroformlösung wird hintereinander mit 100 Teilen Wasser, 20 Teilen konzentrierten Salzsäure und schliesslich 100 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 3-Ghlor-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol als OeI. Beispiel 4

Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass die 5 Teile 3-Chlor-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol durch 5 Teile 3-Chlor-1-(1-fluorenyloay)-2-propanol ersetzt werden. Somit erhält man 1-(1-Fluorenyloxy)-3-isopropylamino- -2-propanol (Smp.96,5-97,5°C) (aus Petroläther - Sdp.80-100*C umkristallisiert).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-1-(fluorenyloxy)-2-propanol wird durch Wiederholung des Verfahrens na«h Beispiel 3 zur Herstellung von 3-Chlor-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol erzeugt, wobei aber die 5 Teile 4-Hydroxyfluoren durch 5 Teile 1-Hydroxyfluoren ersetzt werden. Somit erhält man 3~0hlor-1-(1-fluorenyloxy)-2-propanol als OeI.

** Beispiel 5

to Das Verfahren geuJs^ Beispiel -3 wird wiederholt mit dem Unter-U° sGhied, dass die 5 Teile ^v3^Chlor-1:-(4-fluoreri7io3q5r>-.2-«propanol "^¹ durch 5 Teile 3-0hlor-1-(2-'fluoreiiylö3qr)-2-propanol ersetzt

-» werden. Somit erhält mali*Λ1ⁱ-(■2-iΊuσren7lσsy-)■-3-isopropyl■amino-^

Jj . _2-propanol (Smp.127-129^OG) (aus Petroläther - Sdp.100-120°C -

*" und dann aus einemGemisch mis Petroläther - Sdp.100-120°0 -

und Benzol umkrist aiii si ert) . ·.-.',-^ ORIGiNALiNSPECTED

als Ausgangsstoff verwendete 3-Cklor-1-(2-fluorenyloxy)- -2-propanol wird durch Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 3 zur Herstellung von 3-0hlor-1-(4~fluorenyloxy)-2-propanol erzeugt, wobei aber die 5 Teile 4-*-Hydroxyfluoren &> durch 5 Teile 2-Hydroxyfluoren ersetzt werden. Somit erhalt ο man 3-Chlor-1-(2-fluorenyloxy)-2-propanol als OeI. ro

tn Beispiel 6

*~ Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass die 5 Teile 3-Chlor-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol durch 5 Teile 3-Cklor-1-(3-fluorenyloxy)-2-propanol ersetzt werden. Somit erhkält man 1-(3-Fluorenyloxy)-3-isopropylamino- -2-propanol (Smp.117-121^e0) (aus Petroläther - Sdp.80-100^e0 umkristallisiert).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Cklor-1-(3--fluorenyloxy)- -2-propanol wird durch Wiederholung des nach Beispiel 3 zur Herstellung von 3-Ohlor-1-(4—fluorenyloxy)-2-propanol erzeugt, wobei aber die 5 Teile 4—Hydroxyfluoren durch 5 Teile 3-*Hydroxyfluoren ersetzt werden. Somit erhält man 3-Chlor-1-(3-fluorenyloxy)-2-propanol als OeI.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,5 Teilen 3-0hlor-1-(1-fluorenyloxy)-2-propanol und 5 Teilen tert.-Butylamin wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100*0 erhitzt. Nach Abkühlung des Gefasses wird das überschüssige Isopropylamin abgedampft. Der gummiartige Bückstand wird mit 50 Teilen 2n-Salzsfture Q geschüttelt. Das so gebildete dickflüssige OeI wird von der J5 Mutterlauge abgegossen und 3mal mit äe 20 Teilen Aether α. gewaschen. Die Mutterlauge wird 2mal mit Je 20 Teilen Aether U gewaschen und dann mit dem OeI zusammengracht. Die entstehende < Mischung wird mit lOn-Natriumhydroxydlösung alkalisiert und 3mal mit όβ 50 Teilen Aether extrahiert. Die zusammengeführten g ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend gefiltert. Dem Piltrat wird eine ätherische Lösung von Oxalsäure zuge-(o setzt. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand ^ wird mit Aether gewaschen und anschliessend aus Aethanol umkristallisiert. Er wird dann einer wässerigen 2n-Kalium- ^a hydroxydlösung (30 Teilen) zugesetzt, und die Mischung wird J₄ 3mal mit je 30 Teilen Aether extrahiert. Die zusammengeführten £* ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wassert w freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne ein-.--·,-gedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit Petroläther

(Bdp. 40-60° C) trituriert, und der so erhaltene Feststoff wird aus Petroläther (8dp.60-80?C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-(1-Fluorenyloxy)-3-tert.-butylainino-2-propanol (imp.94-95,5°0)/

m - ♦■ .

ο Beispiel 8

co Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt mit dem unter-.

J^ schied, dass die 10 Teile Isopropylamin durch 10 Teile Allyl-

« ^r~ amin ersetzt werden.

Bas Produkt wird aus der alkalischen Lösung mittels Aether anstatt eines Aether-Aethylacetat-Gremieches extrahiert; Somit erhält man 3-Allylamino-1-(1-anthryloiy)-2-propanol (Sap. 110,5-113⁰C) (aus Petroläther - Sdp,80-100°C - und dann aus einem emisch aus Petroläther - Sdp,60-80*0 - und Benzol · umkristallisiert).

Beispiel 9

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass die 10 Teile Isopropylamin durch 10 !eile Cyclopentylaoin ersetzt werden. Die Extraktion erfolgt wie "bei Beispiel 8. Somit erhalt man 1-(i-AnthrylQxy)-3-cyclopentylamino-2-propanol (Smp.109-111*0) (aus Petroläther -Sdp.100 120*0 - und dann aus einem Gemisch aus Petrol&ther - Sdp.4O -60*0 - und Benzol umkristallisiert).

Beispiel 10

Das Verfahren gem&se Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass die 10 Seile Isopropylamin durch 10 Teile 2-iaino-2-methylpropanol ersetzt werden. Die Extraktion erfolgt wie bei Beispiel 8. Somit erhält man I-(I-Anthryloxy)- -3-(2-hydroxJfiB|B-1,1-dimethyläthylamino)-2-propanol (Sap. 138,5-141*0) (aus einem Oemisch aus Petroläther - Sdp.80-100*0 - und Benzol umkristallisiert).

Beispiel 11

Es wird 1 Teil 1-Bydroxyfluoren in einer Lösung von 0,26 C₀ Teilen Natriumhydroxyd in 5 Teilen Wasser aufgelöst. Die ^ Lösung wird gerührt und auf 10-20*0 gehalten, während o,64 oo Teile Epichlorhydrin zugegeben werden. Die Mischung wird

t*> ■ ·

^4 *bei Umgebungstemperatur während 18 Stunden geröhrt und dann [^3^ mit 40 Teilen Ohloroform extrahiert. Der Ohloroformextrakt ^ wird mit Wasser ex**· gewaschen, mit wasserfreiem Hagnesiumcn sulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem abdestilliert wird. Somit erhält man 1-(1™yiuQrenyloxy)-

— 4ο- -2,3-epoxypropanol als OeI, das dann in 10 Teilen Isopropyl-

amin gelöst wird. Die Mischung wird dann 2 Stunden auf 90-100*C erhitzt. Der Ueberschuss an Isopropylamin wird dann _σ> unter vermindertem Druck abdestillisiert, und der gummiartige «4- Bückstand wird mit 50 Teilen 2n-Salzsäure geschüttelt. Das P₀ so erhaltene dickflüssige OeI wird von der Mutterlauge ab~ ^J" gegossen und Jmal mit je 20 Teilen Aether gewaschen. Die r- Mutterlauge wird 2mal mit je 20 Teilen Aether gewaschen und dann mit dem OeI zusammengebracht. Die Mischung wird dann mit lOn-Natriumhydroxydlöaung alkalisiert und 3mal mit je 50 Teilen Aether extrahiert. Dit zusammengeführten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Βάρ.80-100*0) und dann aus einem Gemisch aus Petroläther (Sdp.60-80°C) und Benzol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(1-Fluorenyloxy) ^-ieopropylamino^-propanol (Smp. 95-97*0).

Beispiel 12

Eine Mischung von 3 Teilen 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol, 20 Teilen Aethanol, 1 Teil einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aether und 0,2 Teilen eines 10#-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird in einer Wasser stoff atmosphäre unter Atmosphär endruck bei Umgebungstemperatur so lange geschüttelt, bis die Aufnahmt von Wasserstoff beendet ist. Die Mischung wird gefiltert und von dem Filtrat wird das !ethanol unter vermindertem Druok abdestillisiert. Der Rückstand wird mit 5 TtiltB eimer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aether tdturiert und anschließend mit 20 Teilen Ae thy lace tat zerrieben. Dtr entstehende feststoff wird au» einem Aethanol-Aethtr-Gtmlscm umkristallisiert. Somit erhält men 1-0-?luorenjloxy)~3-iio~ propylamino^-proptnolhydrochlorid, (Smp. 183-185*0).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(H-ben*yl-I-ieopropyla*im©)- -1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol wird folgenmderweise erzeugt! ^ Es werden 1,84 Teilt 4-^droxyfluoren in einer Natriumo äthylatlösung aus 0,23 Teilen Hatrium und 10 Teilen Aethanol co aufgelöst. Dieser Lösung werden 2,05 Teile 3-(H-benzyl-V-JJ isopropylamino)-1,2-epoxypropan zugesetzt, und dit Mischung ^ wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäes auf 100*0 ί erhitzt. Nach Abkühlung des Oefässes wird der Inhalt mit JJJ 20 Teilen Aethanol ausgewaschen, worauf das Aethancl unter vermindertem Druck abdestillisiert wird. Der_Agummiartige

BAD ORtGlNAC

Rückstand wird mit 50 Teilen. 2n-Salzsäure geschüttelt. Pas so gebildete dickflüssige OeI wird von der Kutterlauge abgegossen und 3mal mit je 50 Seilen Aether gewaschen. Die !futterlauge wird 2mal mit je $0 Teilen Aether gewaschen und dann mit dem OeI zusammengebracht. Die Hischung wird dann ^₂- mit 10n-Bfatriumhydroxydlösung alkalisiert und 3mal mit je ° 30 Teilen Aether extrahiert. Sie zusammengeführten ätherischen ^r Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem ^2 Magnesiumsulfat getrocknet und. anechliessend zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 3-(H-benzyl-H-isopropylamino)-1-(4-fluorenyloxy)-2-propanol als OeI. Ein kleiner Bruchteil dieses OeIs wird zum Pikrat durch Behandlung mit Pikrinsäure in Aethanol umgesetzt. Das Pikrat wird zuerst aus wässerigem Aethanol und dann aus Aethanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-{N-benzyl-H-i8opropyla*ino)-1-(4--fluorenyloxy)-2-propanolpikrat (Sap.175-180*0).

Beispiel 13

Es werden o,2 Teile 1-(4~Fluorenylo:xy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid mit 6 Teilen Acetylchlorid 1 Stunde auf 90-100*0 erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, unter vermindertem Druck, und der ölige Rückstand wird mit 30 Teilen Aether trituriert. Der so gebildete Feststoff wird aus einem Aethanol-Aether-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Fluorenyloxymethyl)-2-isopropylaminoäthylacetat (Smp.169-172°G).

Dae als Ausgangsstoff verwendete 1-(4~Fluorenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid wird von der Base gemäss Beispiel 3 hergeleitet. Die freie Base wird in Aether gelöst und mit einer gesättigten ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Der so gebildete Feststoff wird aus einem Aethanol-Aether-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Fluorenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid

(Smp.183-185°G).

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,5 Teilen 1-(4-Fluorenyloay)-3-isopropyl-Q amino-2-propanol und 3 Teilen 40%-igen Formaline in 20 Teilen <° Aethanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf

co das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. ^ Der ölige Rückstand wird mit einer geringen Menge von Petrol- ^ äther (Sdp.4-0-60°C) trituriert, worauf der entstehende Fest- cn stoff aus Petroläther (Sdp.4-0-60°C) umkristallisiert wird, nachdem eine geringe Menge an unlöslichem Stoff abgefiltert wird. Somit erhält man 5-(4--Fluorenyloxymethyl)-3-isopropyl-

σ> oxazolidin (Smp.79-83*0). -ίο ro Beispiel

L₀ Eine Mischung von 50 Teilen 1-(4-Fluorenyloxy)-3-ieopropyl- <— amino-2-propanol, 125 Teilen Maisstärke, 270 Teilen Oalciumphosphat und 1 Teil Magnesiums te ar at wird iusaamengedruckt, worauf das gepresste Material bei 'Durchgang durch ein 16er Maschengitter zu Körnern zerkleinert wird. Die entstehenden Körner werden zu Tabletten in an sich bekannter Weise gepresst. Somit erhält man Tabletten, die durch den Mund zu Heilzwecken eingenommen werden können.

Die 50 Teile 1-(4-FluorenylO3y)-3-ieopropylamino-2-propanol werden jeweils durch 50 Teile 1-(i-lnthryloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1-( 1-Fluorenyloxy)-3-isopropylaiiino-2-propanol. 1-(1-Fluorenyloxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol und 1-(2-Fliiorenyloa^)-3-ißopropylamino-2-propanol, um in' ähnlicher Weise Tabletten herzustellen, die ebenfalls zu Heilzwecken eingenommen werden können.

(D O CO OO t U>

Claims

Patentansprüche

1. Hoaocyclische Derivate und deren Ester "bzw. Salze sowie Kondenaationsprodukte aus solchen Derivaten und Aldehyd wie in der Beschreibung definiert -,dadurch gekennzeichnet, dass die homocyclisehen Derivate die Formel:

H²O.GH₂.OHDH.OH₂,HHR¹

aufweisen, wobei E ein ggf. substituiertes Alkyl-, Alkenyl· oder OycloalkylradiJcal und R einen (Dricyclischen Kohlenwasserstoff rest darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

5 ein Alkyl- oder Hydroatyalkylradikal mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder ein Oycloalkylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylradikal mit höchstens

6 Kohlenstoffatomen darstellt.

3* Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

1 '

dass R das Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder 1-Methyloctylradikal darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ das 2-Hydroxy-1,1-dii
oder Allylradikal darstellt.

dass R¹ das 2-Hydro^-1,1-dimethyläthyl-, Oyclopentyl-

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet, dass R einen tricyclJachen Kohlenwasserstoff rest darstellt, bei dem zwei oder alle drei der Ringe ungesättigt, z.B. aromatischer Art, sind. co

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch ω gekennzeichnet, dass die Ringe de» tricyclischen Kohlen- ^ Wasserstoffrests R² alle 6gliedrig sind, oder davon einer "^ 5gliedrig/und die anderen 6gliedrig sind. σ>

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R² ein Anthryl-, Dihydroanthryl- oder Fluorenylradikal darstellt.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass sie o-Ester sind, die von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoff at omen oder die von einer

^ aromatischen Carbonsäure mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen ο stammen.

9* Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie o-Ester sind, die von Essig-, Palm!tin-, Stearin-, Olein- oder Benzoesäure stammen.

10. Verbindungen nach einem der Anspräche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass sie Oxazolidinderivate der Pormeli

E²O. CH₀. CH - CE₃

CHE⁵
und deren Salze

sind, wobei E und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B* Wasserstoff oder ein Alkylr&dikal dar, teilt.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-(1-Anthryloxy)-3-isopropylamino-2-proi)«JttOl und 1-(9»1O- -Dihydro-1-anthryloxy)-3-isopr0pylamino-2-prop«nol sowie deren Salze sind.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-(4-Fluorenylo3y)-3-isopropylamino-2-propeia©l, 1-(2-Iluorenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1-(i-iluorenylosy)-3-tert .-butylamino-2-propanol, 1-( i-lluoreüyloay)-?- isopropylamino-2-propanol und 1-(1-Anthryloxy)-5-(2-hydro3ty- -1,1-dimethyläthylamino)-2-propanol sowie deren Salze sind.

13. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie von anorganischen Säuren stammen, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate sind, oder von organischen Säuren stammen, z.B. Oxalate, Lactate, (Partrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-ITaphthoate, Adipate oder 1,1'-Methylenbis-(2-hydro3cy-3-3ie-Phthoate) sind, oder von sauren Kunstharzen stammen, z.B. sulfurierte Polystyrolharze sind.

14. Verfahren zur Herstellung der homocyclischen Derivate nach Ansprüchen 1 bis 7 und 11 bis 13» dadurch gekennzeichnet, data tine Verbindung der Formel;

R²0.CBUL

t— «i

mit einem Amin der Formtt R HH₀ zur Reaktion gebracht

1 2

wird, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A die Gruppe:

-OH -

oder die Gruppe: -OHOH.GBUZ darstellt, wobei Z ein Halogenatom ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, dass Z •in Ohlor- oder Bromatom darstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass dl« Reaktion durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird.

17· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Atmosphärendruck oder erhOhtem Druck durchgeführt wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprache 14 bis 17» dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsteilnehmer sich in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel befinden.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Verdfinnungs- bzw. Lösungsmittel Aethanol ist.

{j! 20. Verfahren zur Herstellung der homo cyclischen Derivate naoh einem der Ansprüche 1 bis 7 und 11 bis 15, dadurch gekenn- -j zeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

^ R²O.OH₂.OHOH.GHg.HR¹R⁴

durch Hydrierung gespalten wird, wobei R¹ und R die in Anspruch. 1 angegebenen Bedeutungen haben und ΈΓ eine durch Hydrierung abspaltbare Gruppe darstellt.

15430Α9

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dase E das Benzylradikal darstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, ^r dass die hydrierende Spaltung durch katalytische Hydrierung

in einem inerten Verdünnunge- oder Lösungsmittel bewirkt

wird.

23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrierende Spaltung mittels Wasserstoff in Gegenwart eines FeJ.ladium.-auf-Kohle-Katalysators bewirkt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel Aethanol gewählt wird.

25· Verfahren zur Herstellung von Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende homocyclische Derivat oder ein Salz davon mit einem Acylierungemittel zur Reaktion gebracht wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass

das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid oder -anhydrid ist, ' das von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen j Carbonsäure oder von einer aromatischen Säure stammt.

■ ' ■ i

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel Acetylchlorid, Issigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid gewählt wird.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Re aktions teilnehmer sich in einem Verdunnungs- oder Lösungsmittel befinden.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid verwendet wird und dass das Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel die Säure ist, von. welcher das Anhydrid stammt.

30. Verfahren zur Herstellung der Oacazolidinderivate der homocyclischen Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende homocyclische Derivat der Formel: 909837/U8S__

R²0.0H₂.0HOH. CH₂ .UHR¹

mit einem Aldehyd der Formelϊ R*.CHO zur Reaktion gebracht

A p

wird, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E* die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung lot.

31· Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Reaktionsteilnehmer in einem VerdtSnnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Aethanol, befinden und dass die Reaktion ggf« durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird.

32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31» dadurch gekennzeichnet, dass d&s bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation oder mittels eines Entwässerungsmittels entfernt wird.

33» Pharmazeutische Hassen, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer oder mehreren der Verbidnungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als aktiver Komponente in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

34* Kassen nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen, wässerigen oder öligen Suspensionen ,Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Buspensionen, oder diepergierbaren Pulvern sind«

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