DE2335943A1 - Tricyclisch substituierte aminoalkohole und ihre nichttoxischen salze sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Tricyclisch substituierte aminoalkohole und ihre nichttoxischen salze sowie verfahren zu deren herstellung

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DE2335943A1 DE19732335943 DE2335943A DE2335943A1 DE 2335943 A1 DE2335943 A1 DE 2335943A1 DE 19732335943 DE19732335943 DE 19732335943 DE 2335943 A DE2335943 A DE 2335943A DE 2335943 A1 DE2335943 A1 DE 2335943A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1905
Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1 568 145 betrifft tricyclisch substituierte Aminoalkohole mit wertvollen Herz- und Kreislaufwirkungen; effektiv offenbart sind nur Verbindungen, bei denen die Aminogruppe noch ein freies Wasserstoffatom trägt.
Es wurde nun gefunden, daß eine spezielle Gruppe dieser tricyclisch substituierten Aminoalkohole, bei denen der Stickstoff der Aminogruppe als dritten Substituenten eine Alkylgruppe besitzt, besonders vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich der Wirkungsdauer, aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung sind demgemäß tricyclisch substituierte Aminoalkohole der allgemeinen Formel I
OH
A-N-CB2-CH-CH2-O-E2 (I)
•A
409885/15 01
in der
X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Oxamethylengruppe,
Ä eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen,
R, einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R2 einen gegebenenfalls hydrierten Phenylrest bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen, sowie die Verwendung von Verbindungen der,allgemeinen. Formel I nebst deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Herz- und Krexslaufwirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
Verbindungen der allgemeinen Formel II
(ID,
A-Y
409885/1501
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
z-ch2-ch-ch2-o-r2
Ir3
umsetzt, wobei A, X und R die oben angegegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Y oder Z eine reaktive Gruppe und der andere die Gruppe -NH-R, ist, wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder zusammen mit Z einen Valenzstrich bedeutet, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann durch einfaches Erhitzen der Komponenten bewirkt werden, wobei man gewünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten, höher-siedenden Lösungsmittels arbeitet. Für den Fall, daß anstelle der Epoxide der Formel III die entsprechenden Halogenhydrine verwendet werden, fügt man zur Bindung des abgespalteten Halogenwasserstoffs zweckmäßig Basen zu (z.B. einen Überschuß des entsprechenden Amins der Formel II)
Als reaktive Reste Y bzw. Z der Formeln II und III kommen Halogenatome, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen in Frage.
40 9885/150 1
Die basischen Verfahrensprodukte- lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z.B. in Frage Halogenwasser stoff säur en, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z.B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
Pie erfinöungsgeiaößen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral applizicrt werden. Als Injektion.·»- medium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injoktionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrafcpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthyüendiamin-tetraossigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, 1-Iothylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-raolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciunphosphst, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Pclyäthylenglykole)j für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünechtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.
40988S/1501
BAD ORJQlNM.
Beispiele
N-Methyl-N-[2-(6,ll-dihydro-dibenz[b, e] oxepin-11-yl)-äthyl]-1-amino-3-phenoxy-propanol-2
Methode A
2 7, 15 g l-Phenoxy^-hydroxy-S-methylamino-propan (0, 15 Mol) werden mit 47,7 g'll-Mesyloxy-äthyl--6, ll-dihydro-dibenz [b, e] oxepin (0,15 Mol) in 150 ml Dioxan in Gegenwart von 21,9 g Äthyl-diisopropylamin (0,17 Mol) sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther unter Zusatz von etwas Essigester auf, schüttelt zweimal mit Wasser aus, trennt die organische Schicht ab und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus 44,6 g (74 % d.Th.) des chromatographisch fast reinen
Endproduktes, das in 50 ml Alkohol aufgenommen wird. Man versetzt mit einer alkoholischen Lösung von Fumarsäure und verdünnt mit Äther. Das Gemisch bleibt über Nacht stehen, anschließend kann der Niederschlag abgesaugt werden. Man erhält das Fumarat des N-Methyl-N-[2-(6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-llyl)-äthyl]-l-amino-3-phenoxy-propanol-2 mit einer Ausbeute von 28,9 g (40,9 % d.Th.) und einem Schmp. von 131 - 132 c\ Nach Umkristallisatxon aus Isopropanol unter Zusatz von etwas Äther verändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr.
4 0 9' 8 8 5 / 1 5 0 1
Die Ausgangsprodukte werden wie folgt hergestellt: 6 fll-Dihydro-dibenzrb, e]oxepin-ll-yl-esBiflBaeure
30 g 6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]o:repin"ll-yl-acetonitril (0.128 Hol) verdon in 30Q ial Alkohol axt 40 # Natriumhydroxid,und 40 hI Yfo.sr.ser 8 Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Anschließend engt man weitgehend im Vakuum ein, nimmt ien Rueckstand in Wasser auf und extrahiert rait Aether. Die waessrige Phase wird dann angesaeuert und der ITiederschlag abgess,ugt. Man erhaelt nach dem Trocknen 30 g (92,5 /-> d. Th.) des gewuenschten Produktes vom Schmp. II4 - 115°C.
6 T ll-DihydrO"dibeng[b 9 0 Ioy
29 s der oben genannten Saeure (0.II4 Hol) werden in 200 ml alkohol. Salzsaeure 4 Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Anschließend engt man ein und erhaelt den gevnienschten Ester in einer Rohausbeute von 31,1 g (9696 fo d. Th.). Nach der Hochvakuumdestillation verbleiben 27,4 8 (85,1 Io d. Th.). Kp-C1: I70 - 1730C
6.ll-Dihydro-dibenzTb,e1oxepin-11-yl-aethanol
27 g des vorstehend genannten Esters (O.O96 Mol) werden unter Euehlung zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminlumhydrid (O.l Mol) in 3OO ml Aether zugetropft. Anschließend ruehrt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, zersetzt durch Zugabe von gesaett. Natriumchlorid-Loesung, saugt die Hydroxide ab und engt das Filtrat ein. Der Rueckstand besteht aus praktisch reinem 6.11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-yl-aethanol. Ausbeute: 22,4 g (97»5 $> <*· Th.). 10 g dieses Produktes werden im Hochvakuum destilliert. Kp.0,2:158 - 159eC. Ausbeute: 9*0 g.
409885/1501
ll-Menyloxy-aethyl-6, ll-dihydro~dibonsrb«eloxepin
22 g 6fll-Mhydro-dibens[b,e]oxepin"-ll~yl-aethanol (0,092 Mol) · werden in 75 ml Pyridin bei 00C mit 23,5 ml Methannulfochlcrid (0t3 Mol) versetzt. Man ruohrt anschließend 50 Minuten bei 00C, 60 Minuten bei Kaumtemperatur und gießt dann das Keaktionsgemisch auf Eis. Anschließend wird außgcaethert, die aetherische Schicht mit vcrduonnter Salssaeure und mit Wasser ausgeßchuettelt und die organische Schicht getrocknet und eingeengt. Kan erhaelt das gewuenschte Mecy-lat in einer Iiohausbeute von 28,1 g (9-6,6 tfo CL. !Ph.). Eine Probe, die mit Ligroin verrieben wurde, weist einen Schmp. von 64 - 660C auf.
l-Phenoxy-2-hyäro:?y~5-r.ethylaiaino~prop3.n
50 g Phenylglycidaether (0.333 Kol) werden in 25O ml Tetrabydrofuran (mit Methylamin gecaettigt) im Autoklaven 4 Stundeii auf 1000C erwaermt. Anschliepend destilliert man das Tetrahydrofuran ab und erhaelt einen Rueckstand von ca. 60 g (praktisch 100%ige Aasbeute)« Die llochvakuiuadcßtillation ergibt die gewuenschte Verbindung. Kp.0,2:120 - 125°C. Ausbeute: 47,4 g (78,57 c/° d..Th.).
Methode B
Man erwärmt 4 g ll-Methylamino-äthyl-6,11-dihydro-dibenz{h, e]oxepin (0,0158 Mol) und 2,6 g Phenylglycidäther (0,0173 Mol) 4 Stunden auf 120 C, löst das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen in Alkohol und versetzt mit der alkoholischen Lösung von Fumarsäure. Nach Zusatz von etwas Äther kristallisieren 5,0 g N-Methyl-N-f2-(6,11-dihydro-dibenz{b,e)oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-amino-3-phenoxy-propanol-2 (68,6% d.Th.) vom Schmp. 131 - 132°C aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol/Rther ver-' ändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr.
409885/1501
Die Ausgangsprodukte erhält man wie folgt
23,9 ε ll~Aminoaethyl~6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin (0,1 llol) worden Hit ßO nl Ameinemsaeureaethyleßter unter Zusatz von 2 i.il Wasser 5 Stunden »um Rueckfluß erhitzt. Anschließend dampft van' x:& Vakuura ein, nißmt den Raeckotand in Aether auf, der mit verduennter SaIa-Baeuro und anschließend mit Wasser auGgecchuettelt vrird. Die or^auiDche Schicht dampft iuan nach dorn Trocknen ein und erhaelt alo Ruc-ckatand 25»4 S der gevnienschten Verbindung (95»1 /^ d. Th«), Die Subctaiif^ ist chroicatographioch rein und kann in diener Form weiter vorarbeitet werden.
11--1-1IethjflaJüino~aeth*>rl-6, ll-dihydro-Q.lbenzrb t c "joxepin
25,0 g ll-Formylamino-äthyl-6,11-dihydro-dibenz fb,e]oxepin(O,094 Mol) werden mit 7,1 g Lithiumaluminiumhydrid (0,187 Mol) in 500 ml abs. Äther und 30 ml Tetrahydrofuran durch 2 l/2stündiges Rühren bei Raumtemperatur reduziert. Den Ansatz läßt man über Nacht stehen, zersetzt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und saugt die anorganischen Anteile ab. Die organische Schicht wird mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt und die wässrige saure Schicht anschließend alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Öl wird durch Ausäthern isoliert. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Rohausbeute von 21,1 g (89,0% d.Th.). Nach der Hochvakuumdestillation verbleiben 18,2 g (77 % d.Th.), Kp. , 154 - 161°C.
409885/1501
BAD
In analoger Weise erhält man (nach Methode A oder B):
N-Methyl-N- [2- (xanthenyl-9) -äthyl] -l-pherioxy-3-aminopropanol—2
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(xanthenyl-9)-äthylamin [Hydrochlorid: Fp. 241 - 242°C; aus N-Formyl-N-2- (xanthenyl-9) äthylamin (Fp. 120 - 121°c) ] mit Phenylglycidather.
Ausbeute: 48 % (d.Th.), Fp. des Hydrochloride: 241 - 242°C.
N-Methyl-N-[2-(thiaxanttenyl-9)-äthyl]-l-phenoxy-3-aminopropanol-2
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(thiaxanthenyl-9)-äthylamin (Kp · [- 150 - 153 C; aus N-Formyl-N-2-(thiaxantheny1-9)
' η
äthylamin (Fp. 92 - 94 C)] mit Phenylglycidather. Ausbeute: 76,7% (d.Th.), Fp. des Oxalats: 121°C.
N-Methyl-N-[2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl·]-l-phenoxy-3-amino-propanol-2
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-2-(10,ll-dihydro-5H~dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-yl)-äthan (
2-hydroxy-3-methylamino-propan.
[a,d]-cyclohepten-5-yl)-äthan (Fp. 77 - 80°C) mit 1-Phenoxy-
Ausbeute: 52 % (d.Th.), Fp. des Oxalats: 130 - 132°C.
N-Äthyl-N-[1,l-dimethyl-2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo fa,d] cyclohepten-5-yl)-äthyl]-l-phenoxy-3-amino-propanol-2_
durch Umsetzung von N-Äthyl-N-1,l-dimethyl-2-(10,11-dihydro-5H-dibenzofa, d] cyclohepten-5-yl)-äthylamin [Kp 5 136 145°C; aus N-Acetyl-N-1,l-dimethyl-2-(10,ll-dihydro-5H-
409885/1501
dibenzo fa,d]cyclohepten-5-yl)-äthylamin (Fp. 139 - 1420C)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 76,2 % (d.Th.), Fp. des Hydrochlorids: 165 - 167°C.
N-Methyl-N-r3-(lQyll-dihydro-5H-dibenzoFa,d]cyclohepten-5-yl)-propyl]-l-phenoxy-S-amino-propanol-^
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yl)-propan (Fp. 72 - 74 C) mit 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-methylamino-propan.
Ausbeute: 45,2 % (d.Th.),· die Verbindung wird als amorphes Zitrat isoliert.
N-Äthyl-N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-yl)-äthyl]-l-phenoxy-3-amino-propanol·-2
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-2-(6,11-dihydro-dibenz [b, e] oxepin-11-yl)-äthan
3-äthylamino-propan.
oxepin-11-yl)-äthan (Fp. 64 - 66 C) mit l-Phenoxy-2-hydroxy-
Ausbeute: 50% (d.Th.), Fp. des Oxalats: 127 - 128°C.
N-Methyl-N-[3-(6,11-dihydro-dibenz[b,eloxepin-ll-yl)-propyl] l-phenoxy-3-aminO-.propanol-2
durch Umsetzung von l-Mesyloxy-3-(6,11-dihydro-dibenz[b,e] oxepin-11-yl)-propan
3-methylamino-propan.
oxepin-11-yl)-propan (Fp. 88 - 90°C) mit l-Phenoxy-2-hydroxy-
Ausbeute: 53 % (d.Th.), Fp.. des Oxalats: lOO - 1O3°C.
•A
409885/1501
N-Methyl-N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-yl)-propyl]-l-phenoxy-3-amino-propanol-2
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-yl) -propylamin-1 [Kp ,. 158 - 160 C; aus N-Forrayl-N-2-
(6,11-dihydro-dibenz fb,e]oxepin-11-yl)-propylamin-1 (öliges Produkt)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 41,5 % (d.Th.), Fp. des Oxalats: 136 - 138°C.
N-Methyl-N-[2- (6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-yl)-äthyl]-1-cyclohexyloxy-3-amino-propanol-2
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e] oxepin-11-yl)-äthylamin ( Kp , 154 - 161 C) mit 1-Cyclo-
O/ X
hexylglycidäther.
Ausbeute: 64,5 % (d.Th.); die Verbindung wird als amorphes Oxalat isoliert.
N-Methyl-N-[2-(SH-dibenzofa,d]cyclohepten-5-yl·)-äthyl]-1-phenoxy-3-amino-propanol-2
durch Umsetzung von N-Methyl-N-2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) -äthylamin [Kp . 145 - 150°C; aus N-Formyl-N-2-(5H-dibenzofa,d]cyclohepten-5-yl)-äthylamin (Öliges Produkt)] mit Phenylglycidäther.
Ausbeute: 74,5% (d.Th.), Fp. des Oxalats: 134 - 135°C.
40988571501

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Tricyclisch substituierte Aminoalkohole der allgemeinen Formel I
    OH
    A-Il- CH9 - OH - CII2 - O - E2
    in der
    X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Oxamethylengruppe,
    A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen', >
    R1 einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
    R2 einen gegebenenfalls hydrierten Phenylrest bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
    k 0 9 8 8*^7 15 0 1
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
    OH
    - CH2 -.CH-CH2-O-Ii2
    (D,
    R-.
    in der
    X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Oxamethylengruppe,
    A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen", ' >
    R1 einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und -
    R.2 einen gegebenenfalls hydrierten Phenylrest bedeutet,
    und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    Verbindungen der allgemeinen Formel II
    A-Y
    409885/1501
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Z-CH0-CH-CH0-0-R
    *3
    umsetzt, wobei A, X und R die oben angegegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Y oder Z eine reaktive
    Gruppe und der andere die
    Gruppe '-NH-R, ist, wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder zusammen mit Z einen Valenzstrich
    bedeutet, worauf man gegebenenfalls die
    erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Herz- und Kreislaufwirkung.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
    409885/1501
DE2335943A 1973-07-14 1973-07-14 Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen Expired DE2335943C3 (de)

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CA204,154A CA1026325A (en) 1973-07-14 1974-07-05 Tricyclic substituted aminoalcohols
ZA00744363A ZA744363B (en) 1973-07-14 1974-07-08 New tricyclic substituted aminoalcohols and the preparation thereof
AT567174A AT333756B (de) 1973-07-14 1974-07-09 Verfahren zur herstellung von neuen tricyclisch substituierten aminoalkoholen und ihren nichttoxischen salzen
AU71032/74A AU492690B2 (en) 1973-07-14 1974-07-09 New tricyclic substituted aminoalcohols andthe preparation thereof
FI2110/74A FI59588C (fi) 1973-07-14 1974-07-09 Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter
GB3035674A GB1410755A (en) 1973-07-14 1974-07-09 Tricyclic substituted aminoalcohols and the preparation thereof
CH953174A CH602579A5 (de) 1973-07-14 1974-07-10
AR254621A AR202936A1 (es) 1973-07-14 1974-07-10 Procedimiento para la obtencion de eteres de aminoalcoholes sustituidos derivados de dibenzooxepina, dibenzociclohepteno, tiaxanteno y xanteno y sus sales no toxicas
FR7424202A FR2277589A1 (fr) 1973-07-14 1974-07-11 Amino-alcools portant un substituant tricyclique, leurs sels non toxiques et procede pour leur preparation
NLAANVRAGE7409439,A NL184004C (nl) 1973-07-14 1974-07-12 Werkwijze voor het bereiden van tricyclisch gesubstitueerde aminoalkoholen en hun niet-toxische zouten, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met werking op hart en bloedsomloop, alsmede gevormd geneesmiddel.
SE7409183A SE410594B (sv) 1973-07-14 1974-07-12 Forfarande for framstellning av tricykliskt substituerade aminoalkoholer och deras icke toxiska salter
JP49081039A JPS595577B2 (ja) 1973-07-14 1974-07-15 チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2335943A DE2335943C3 (de) 1973-07-14 1973-07-14 Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen
FR7424202A FR2277589A1 (fr) 1973-07-14 1974-07-11 Amino-alcools portant un substituant tricyclique, leurs sels non toxiques et procede pour leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2335943A1 true DE2335943A1 (de) 1975-01-30
DE2335943B2 DE2335943B2 (de) 1978-12-07
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GB (1) GB1410755A (de)
NL (1) NL184004C (de)
SE (1) SE410594B (de)
ZA (1) ZA744363B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226730A2 (de) * 1985-10-15 1987-07-01 Abbott Laboratories Verbindungen und Immunoassay für tricyclische Antidepressiva
EP0347123A2 (de) * 1988-06-17 1989-12-20 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl-, -cycloheptyl- und -oxepinylamine mit antihistaminischer Aktivität
WO1995015959A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Schering Corporation Tricyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
WO1998056752A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6211245B1 (en) 1993-02-08 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6750244B2 (en) 1993-02-08 2004-06-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US7087765B2 (en) 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1094576B (it) * 1978-05-09 1985-08-02 Pirelli Macchina per cordare cordicelle metalliche
JPS60154832A (ja) * 1984-01-23 1985-08-14 Sumitomo Electric Ind Ltd 異形素線の撚線装置
DE3427209A1 (de) * 1984-07-24 1986-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von doxaminol zur beeinflussung der rheologie des blutes sowie arzneimittel, die diesen stoff enthalten
JPS6313879Y2 (de) * 1984-09-04 1988-04-19
JPH02127581A (ja) * 1988-11-05 1990-05-16 Kanai Hiroyuki スチールコードの製造方法およびその装置
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285919A (en) * 1961-05-10 1966-11-15 Sahyun Melville Piperazinyl alkyl thiaxanthene derivatives
NL138423C (de) * 1966-07-14
NL130988C (de) * 1966-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US3872102A (en) * 1971-11-04 1975-03-18 En Nom Collectif Science Union Tricyclic compounds of aliphatic w-amino alcohols

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226730A2 (de) * 1985-10-15 1987-07-01 Abbott Laboratories Verbindungen und Immunoassay für tricyclische Antidepressiva
EP0226730A3 (en) * 1985-10-15 1989-03-08 Abbott Laboratories Compounds and assay for tricyclic antidepressants
EP0347123A2 (de) * 1988-06-17 1989-12-20 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl-, -cycloheptyl- und -oxepinylamine mit antihistaminischer Aktivität
EP0347123A3 (de) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl-, -cycloheptyl- und -oxepinylamine mit antihistaminischer Aktivität
US6211245B1 (en) 1993-02-08 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6750244B2 (en) 1993-02-08 2004-06-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US7268166B2 (en) 1993-02-08 2007-09-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1995015959A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Schering Corporation Tricyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
US7087765B2 (en) 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1998056752A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

Also Published As

Publication number Publication date
SE7409183L (sv) 1975-01-15
NL184004C (nl) 1989-03-16
AR202936A1 (es) 1975-07-31
FR2277589B1 (de) 1978-12-29
US3944566A (en) 1976-03-16
JPS595577B2 (ja) 1984-02-06
NL7409439A (nl) 1975-01-16
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NL184004B (nl) 1988-10-17
CH602579A5 (de) 1978-07-31
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CA1026325A (en) 1978-02-14
SE410594B (sv) 1979-10-22
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FI59588B (fi) 1981-05-29
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ATA567174A (de) 1976-04-15
AT333756B (de) 1976-12-10
AU7103274A (en) 1976-01-15
JPS5037766A (de) 1975-04-08
GB1410755A (en) 1975-10-22
FR2277589A1 (fr) 1976-02-06

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