FI59588B - Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter Download PDF

Info

Publication number
FI59588B
FI59588B FI2110/74A FI211074A FI59588B FI 59588 B FI59588 B FI 59588B FI 2110/74 A FI2110/74 A FI 2110/74A FI 211074 A FI211074 A FI 211074A FI 59588 B FI59588 B FI 59588B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
dibenz
methyl
ethyl
tricyclic
Prior art date
Application number
FI2110/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59588C (fi
FI211074A (fi
Inventor
Werner Winter
Max Thiel
Kurt Stach
Egon Roesch
Gisbert Sponer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of FI211074A publication Critical patent/FI211074A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59588B publication Critical patent/FI59588B/fi
Publication of FI59588C publication Critical patent/FI59588C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Description

ESr^l [B] (11)K«W*-WTUSjULKAISU γλγλλ
flgTA L J ' ; UTLÄCGNINOSSKRIPT ° ö O
patent r. :-:800 lit ^ ^ (51) K».lk?/lnc.CI.3C 07 D 311/90, 313/12
SUOM I—FI N LAN D (21) ρκ«^ιμ^—ρκι*ι«λ«Ι(ι| 2110/7U
(22) H*k#mhpllvl — AmSknlngadaf O9.O7.7U
' (Ϊ3) Alkupllvl —Glklfhatadag O9.O7.7U
(41) Tullut JulklMksI — Bllvlt off*mll| ^ _
Patanttl· ja r.ki.teHhallitut (44) Niht*vik.ip«™ |. kuuLjullu^r pvm.-
Patant- och ragittarttyraltan AmMun utlagd och «l.*krtft«n pubikand 29.03.8l (32)(33)(31) etuelkeu» —B**Ird priori»·* lU. 07.7 3
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 23359U3.5 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Winter, Viernheim, Max Thiel, Mannheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof, Egon Roesch, Mannheim, Gisbert Sponer, Hemsbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Berggren Oy Ab (5M Menetelmä sydämen toimintaan ja verenkiertoon vaikuttavien trisykli-sesti substituoitujen aminopropanolien ja niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hjärtverksam-heten och blodcirkulationen päverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter
Esillä olevan hakemuksen kohteena on menetelmä trisyklisesti substituoitujen aminopropanolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
oh CH-(CH0) - N - CH0 - €H - CH~ - O - R- (I) I 2 m I 2 2 2 ' jossa kaavassa r l “ Rl n = 0 tai 1 ja m = 1 tai 2, R on vety tai metyyli, K1 on alempi alkyylijäännös, jossa on 1-2 hiiliatomia, ja Rp on mahdollisesti hydrattu fenyylijäännös, sekä näiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Farmaseuttisilla valmisteilla, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, on vaikutusta sydämen toimintaan ja verenkiertoon.
2 59588
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on yleinen kaava II
if (ii)
C“-(0H2)m- Ϊ R
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
z-ch2-ch-ch2-o-r2 (I];I) or3 jolloin m, n, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin ainakin toinen jäännöksistä Y ja Z on halogeeni, mesyylioksi- tai tosyy-lioksiryhmä ja toinen on ryhmä -NH-R^, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai tarkoittaa yhdessä ryhmän Z kanssa valenssisidosta, jonka jälkeen saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan toteuttaa yksinkertaisesti kuumentamalla komponentteja, jolloin haluttaessa, työskennellään inertin, korkeassa lämpötilassa kiehuvan liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että kaavan III mukaisten epoksi-dien sijasta käytetään vastaavia halogeenihydriinejä, lisätään lohjenneen halogeenivedyn sitomiseksi tarkoituksenmukaisesti emäksiä (esim. ylimäärin vastaavaa kaavan II mukaista amiinia).
Emäksiset, menetelmän avulla saadut tuotteet voidaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla tunnetulla tavalla vastaaviksi fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fos-forihappo, ja orgaaniset hapot, esim. etikkahappo, maitohappo, male-iinihappo, fumaarihappo, viinihappo ja sitruunahappo.
Patenttijulkaisuissa 50 969 ja 51 192 on esitetty trisyklisesti substi-tuoituja aminopropanoleja, joilla on arvokas vaikutus sydämen toimintaan ja verenkiertoon. Tehokkaiksi on osoitettu ainoastaan sellai- 3 59588 set yhdisteet, joiden aminoryhmässä on lisäksi vapaa vetyatomi.
Nyt on todettu, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulla, näiden trisyklisesti substituoitujen aminopropanolien erityisellä ryhmällä, jossa aminoryhmän typpiatomissa on kolmantena substituenttina alkyyliryhmä, on erittäin edullisia ominaisuuksia mitä tulee erikoisesti vaikutusaikaan.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I ja niiden suoloja voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai pa-renteraalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita, kuten stabiloimisaineita, liukoisuutta lisääviä aineita tai puskuriai-neita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraatti-puskuri, etanoli, kompleksinmuodostusaineet (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten poly-etyleeniglykoli). Oraalista annostelua varten sopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeuttamisaineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen vaikutus ja etenkin niiden vaikutus sydän- ja verenkiertolääkkeinä todettiin sydämen minuuttitilavuuden kasvuna. Elimien paremman veren saannin kriteeriona on sydämen minuuttitilavuuden kasvu mitattuna puuduttamattornien koirien valtasuonessa kun kyseistä farmaseuttista ainetta on annettu suun kautta.
Koe suoritettiin puuduttamattomilla koirilla, joiden nousevaan valtasuoneen oli pysyväisesti istutettu sähkömagneettinen virtauksen mittari. Mekaaninen nollaviiva määritettiin samanaikaisesti pysyväisesti istutettujen tiivistysläppien avulla tai säätämällä tarkasti sähkömagneettisen virtausmittarin elektronihilaa. Koestetta-via yhdisteitä annettiin eläimille vatsaputken kautta. Kaikkia yhdisteitä käytettiin liuotettuina 10 ml:an tislattua vettä, johon oli lisätty 5 % "Lutrol 9" (polyetyleenioksidi, jonka molekyyli-paino on 400).
4 59588
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko I
Veren aikatilavuuden kasvu puuduttamattomien koirien valtasuonessa.
Yhdiste Annos Veren aikatila- mg/kg vuuden maksimaa-oraal. linen kasvu %:na verrattuna vertailuun (=100 %) N-metyyli-N-/2-(6 ,ll-dihydrodibents/b,e7 oksepin-n-yyXi)-etyy li7-l-amino-3-fenokiipro- 0,5 1^9 pan-2-oli N-metyyli-N-/3-(6,11-dihydrodibents/b,§7 oksepin-ll-yyli)-propyyli7-l-fenoksi-3- 0,5 140 aminopropan-2-oli N-etyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7 oksepin-ll-yyli)-etyyli/-l-fenoksi-3-” 0,5 167 aminopropan-2-oli N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydrodibents/b,el oksepin-ll-yyli)-propyyli7-l-fenoksi-3- 0,5 128 aminopropan-2-oli N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydrodibents/b,e7 oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-sykloheksyylioksi- 0,5 123 3-aminopropan-2-oli
Ksantinolinikotinaatti = 7-/2-hydroksi-3~ (N-metyyli-e-hydroksietyyliämino)- 25,0 110 propyyli7-teofylliinix' N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7- oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-(3-metyyli-- 0,5 115 fenoksi)-2-hydroksi-3~aminopropaanix' x) = vertailuyhdiste
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat erikoisia sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavia ominaisuuksia ja etenkin verenkiertoa tehostavaa vaikutusta. Kuten taulukosta I näkyy, 25,0 mg/kg ksantinolinikotinaattia (oraalisesti) sai aikaan sydämen mi-nuuttitilavuuden kasvua 100 £:sta 10 %:Ln. Tulos oli kulloinkin reprodusoitavissa, joten sitä voidaan käyttää vertailuarvona. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annettiin 0,5 mg/kg annoksena, joka on 1/50 ksantinolinikotinaatin annoksesta. Tästä näkyy, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat selvästi 5 59588 tehokkaampia sydämen minuuttitilavuuden kasvuun nähden kuin ksanti-nolinikotinaatti, ja tämä pätee kaikilla tutkituilla yhdisteillä. Edelleen näkyy, että kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaampia kuin toinen vertailuyhdiste N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7-oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-(3-metyyli-fenoksi)-2-hydroksi-3_aminopropaani. Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saavat pieninä annoksina (0,5 mg/kg, oraalisesti) puuduttamattomille koirille annettuina aikaan elinten perifeerisen verenkierron kasvun tyhjentämällä laskimoveren varastoja sydämen minuuttitilavuuden kasvun johdosta.
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden vaikutus verrattiin sellaisiin tunnettuihin samantapaisen rakenteen omaaviin yhdisteisiin, joiden aminoryhmässä on vetyatomi.
Koe suoritettiin käyttäen kummankin sukupuolen sekarotukoiria. Sydämen aikatilavuuden mittaus suoritettiin laskevaan aorttaan istutetulla sähkömagneettisella läpivirtausanturilla. Verivirran mit-tauskojeena käytettiin Pulsed Logic Flow-mittaria. Valtimon verenpaine mitattiin pysyvästi reisiaorttaan istutetun polyeteenikateet-terin kautta sähkömagneettisen painemuuttajan avulla. Sydämen lyön-titiheyden rekisteröimiseksi käytettiin elektronista taajuusin-tegraattoria, jota digitaalisesti ohjasi faasinen aortan virtaus. Verivirran nopeus, verenpaine ja sydämen taajuus rekisteröitiin suorapiirturilla.
Sydämen lyöntitilavuuden ja perifeeristen suonien kokonaisvastuk-sen muutokset laskettiin mitattujen verenkiertoparametrien perusteella.
Vaikutuksen keston mittana käytetiin palautuminen 50 %\ln sydämen minuuttitilavuuden maksimaalisesta tehosta. Ellei tätä arvoa saavutettu 180 minuutin kuluessa laskimonsisäisestä ruiskeesta tai 2^0 minuutin kuluessa suun kautta annostuksesta, keskeytettiin koe. Tällaisissa tapauksissa muodostettiin keskiarvoksi ryhmän harmoninen keskiarvo.
Alla olevassa taulukossa on esitetty erilaisten dibentsoksepiini-johdannaisten vaikutuksen kesto. Selvemmän kuvan saamiseksi on huomioitu arvot vain sellaisista kokeista, joissa sydämen minuutti- 6 59588 tilavuutta lisättiin 70 %:in saakka aineen vaikutuksen johdosta.
Tämä raja ei tosin ole maksimaalinen, mutta se vastaa sitä aluetta, joka on myös ihmisessä toivottu terapeuttisena vaikutuksena. Voimakkaampaa vaikutusta ei haluta, koska sydän rasittuisi liikaa .
Taulukko II
Dibentsoksepiinien vaikutuksen kesto koirissa vaikutuksella, joka vastaa sydämen minuuttitilavuuden enintään 70 %:n kasvua
Siedettävyysalue Sivuvaikutusalue
Yhdiste n Δ SMT = 70$ Δ SMT = 70 %
Puoliintumisaika Puoliintumisaika alle 60 min yli 60 min I N-metyyliIN-/2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin- 11-yyli)-etyylI7-I-amino-3- fenoksi-propanöli-2 17 14 3 III N-/2-£6,ll-dihydro-dibents/b,e7-oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-fenoksi-2- hydroksi-3-äminopropaani 12 1 11 II N-metyyli-/2=(6,ll-dihydro-cäbents/b,e7oksepin- 11-yyli)-etyyli7-l-syklo-heksyylioksi-3-aminopropa- noli-2 12 11 1 IV N-/S,11-dihydro-di-bents/bAe7-oksepin-ll-yyli)-etyyll/l-sykloheksyylioksi)- 2-hydröksi-3-aminopropaani 15 3 12
Taulukosta näkyy selvästi, että tunnetut johdannaiset III ja IV, jotka eivät ole N-metyloitu, vaikuttavat vastaavalla vaikutuksen voimakkuudella kauemmin kuin keksinnön mukaan valmistetut vastaavat yhdisteet I ja II, joissa on N-metyyliryhmä. Lyhyempään vaikutuksen kestoon liittyy sivuvaikutusten (EKD:n repolarisaa-tiohäiriöt sekä subjektiiviset ilmiöt, kuten sydämen tykytys, vapina, hikoilu) puuttuminen.
7 59588
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan lähemmin näitä uusia yhdisteitä ja keksinnön mukaisia menetelmiä niiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- l-amino-3-fenoksi-propanoli-2
Menetelmä A
27,15 g l-fenoksi-2-hydroksi-3~metyyliamino-propaania (0,15 moolia) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 47,7 g:n kanssa ll-mesyylioksi-etyy-li-6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,15 moolia) 150 ml:ssa diok-saania 21,9 g:n etyyli-di-isopropyyliamiinia (0,17 moolia) läsnäollessa 6 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin lisäämällä samalla jonkin verran etikkaesteriä, ravistetaan 8 59588 kahdesti veden kanssa, orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen muodostaa 44,6 g (74 % teor.) kromatograafisesti melkein puhdas lopputuote, joka liuotetaan 50 ml:an alkoholia. Sitten lisätään fumaarihapon alkoholiliuos, joka laimennetaan eetterillä. Seoksen annetaan seistä yli yön ja tämän jälkeen sakka voidaan erottaa imusuodattamalla. N-metyy1Ϊ-Ν-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-amino-3-fenoksi-propanoli-2:n fumaraatti saadaan 28,9 g:n (40,9 % teor.) saannolla ja sen sp. on 131-132°C. Uudelleenko teyttämisen jälkeen isopropanolista lisäämällä samalla jonkin verran eetteriä ei sulamispiste enää muutu.
Lähtöainetuotteet valmistetaan seuraavalla tavalla: 6.11- Dihy dro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etikkahappo 30 g 6,11-dihy dro-dibents AB",e7oksepin-ll-yyli-asetonitriiliä (0,128 moolia) kuumennetaan 300 ml:ssa alkoholia palautusjäähdyttäen 8 tuntia yhdessä 40 g:n kanssa natriumhydroksidia ja 40 ml:n kanssa vettä.
Tämän jälkeen haihdutetaan vielä tyhjössä, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi hapotetaan sitten ja sakka erotetaan imusuodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 30 g (92,5 % teor.) haluttua tuotetta, sp. ll4-115oc.
6.11- Dihydro-dibents/F,e7oksepin-11-yyli-etikkahappo-etyyliesteri 29 g edellä mainittua happoa (0,114 moolia) kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 4 tuntia 200 ml:ssa alkoholipitoista suolahappoa. Tämän jälkeen haihdutetaan ja haluttu esteri saadaan 31,1 g:n (96,6 % teor.) raakatuotesaannolla. Tislauksen jälkeen suurtyhjössä jää jäljelle 27,4 g (85,1 % teor.), kp. 0,1 170-173°C.
6.11- Dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etanoli 27 g edellä mainittua esteriä (0,096 moolia) lisätään tipottain samalla jäähdyttäen suspensioon, jossa on 3,8 g litiumaluminiumhydri-diä (0,1 moolia) 300 ml:ssa eetteriä. Tämän jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, hajotetaan lisäämällä kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta, hydroksidi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännöksen muodostaa käytännöllisesti katsoen puhdas 6.11- dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etanoli. Saanto 22,4 g (97,5 % teor.). 10 g tätä tuotetta tislataan suurtyhjössä, kp. 0,2 158-159°C. Saanto: 9,0 g.
9 59588 ll-Mesyylioksi-etyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiini 22 g:an 11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli-etanolia (0,092 moolia) lisätään 75 ml:ssa pyridiiniä lämpötilassa 0°C 23,5 ml metaanisulfo-kloridia (0,3 moolia). Tämän jälkeen sekoitetaan 30 min. lämpötilassa 0°C, 60 min. huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadetaan sitten jään päälle. Tämän jälkeen ravistetaan eetterin kanssa, eetteriker-ros ravistetaan laimealla suolahapolla ja vedellä ja orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu mesylaatti saadaan raakatuo-tesaannolla 28,1 g (96,6 % teor.). Ligroiinin kanssa hangatun näytteen sp. oli 64-66°C.
l-Fenoksi-2-hydroksi-3-metyyliamino-propaani 50 g fenyyliglysidieetteriä (0,333 moolia) kuumennetaan 250 ml:ssa tetrahydrofuraania (kyllästetty mesyyliamiinilla) autoklaavissa 4 tuntia lämpötilassa 100 C. Tetrahydrofuraani erotetaan tämän jälkeen tislaamalla ja saadaan 60 g:n suuruinen jäännös (käytännöllisesti katsoen 100 %:n saannolla). Suurtyhjötislauksen avulla saadaan haluttu yhdiste. Kp. 0,2 120-125°C. Saanto 47,4 g (78,57 % teor.).
Esimerkki 2 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ri-yyli)-etyyli7- l-amino-3-fenoksi-propanoli-2
Menetelmä B
4 g ll-metyyliamino-etyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,0158 moolia) ja 2,6 g fenyyliglysidieetteriä (0,0173 moolia) kuumennetaan 4 tuntia lämpötilassa 120°C, reaktioseos liuotetaan jäähdyttämisen jälkeen alkoholiin ja siihen lisätään fumaarihapon alko-holiliuos. Kun on lisätty jonkin verran eetteriä kiteytyy 5,0 g N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- I- amino-3-fenoksi-propanoli-2:n fumaraattia (68,6 % teor.), sp. 131-132°C. Yhden uudelleenkiteyttämisen jälkeen propanoli/eetteristä ei sulamispiste enää muutu.
Lähtöaineet saadaan seuraavalla tavalla: II- Formyyliamino-etyyli-6,ll,dihydro-dibents/b,e7oksepiini 23,9 g ll-aminoetyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,1 moolia) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia 80 ml:n kanssa muu-rahaishappoetyyliesteriä lisäämällä samalla 2 ml vettä. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin, jota ravistetaan laimean suolahapon kanssa ja tämän jälkeen veden kanssa.
10 59588
Orgaaninen kerros haihdutetaan kuivaamisen jälkeen, jolloin jäännöksenä saadaan 25,4 g haluttua yhdistettä (95,1 % teor.). Yhdiste on kromatograafisesti puhdasta ja sitä voidaan käsitellä edelleen tässä muodossa.
ll-metyyliamino-etyyli-6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepiini 25,0 g ll-formyyliamino-etyyli-6,ll-dihydro-dibents/b,e7-oksepiinia (0,094 moolia) pelkistetään 7,1 g:11a litiumaluminiumhydridiä (0,187 moolia) 500 ml:ssa abs. eetteriä ja 30 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoittamalla 21/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Panoksen annetaan seistä yli yön, se hajotetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja epäorgaaninen osa erotetaan imusuodattamalla. Orgaanista kerrosta ravistetaan 1-n suolahapon kanssa ja vesipitoinen hapan kerros tehdään tämän jälkeen alkaliseksi. Erotettu öljy erotetaan hapottamalla. Haluttu tuote saadaan 21,1 g:n (89,0 % teor.) raakasaannolla. Tislauksen jälkeen suurtyhjössä jää jäljelle 18,2 g (77 % teor.), kp.
0,1 154-l6l°C.
Analogisella tavalla saadaan (menetelmän A tai B mukaisesti): Esimerkki 3 N-metyyli-N-/2-(ksantenyyli-9)-etyylj?-T-fenoksi-3~aminopropanoli-2 N-metyyli-N-2-(ksantenyyli-9)-etyyliamiini /hydrokloridi: sp, 24l-242°C, saatu N-formyyli-N-2-(ksantenyyli-9)-etyyliamiinista (sp.
120-212°C)7, saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan fenyyliglysidieetterin kanssa.
Saanto: 48 % (teor.), hydrokloridin sp. 24l-242°C.
Esimerkki 4 N-etyyli-N-/2-(6 ^l-dihydro-dibents/Si^oksepin-ll-yyli )-etyyli7-1-fenoksi-3-amino-propanoli-2 l-mesyylioksi-2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etaani (sp. 64-66°C) saatetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla reagoimaan l-fenoksi-2-hydroksi-3-etyyli-amino-propaanin kanssa.
Saanto: 50 % (teor.), oksalaatin sp. 127-128°C.
Esimerkki 5 N-metyyli-N-/3-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli)-propyy1i7-l-renoksi-3-amino-propanoli-2 l-mesyylioksi-3~(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propaani 11 59588 (sp. 88-90°C) saatetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla reagoimaan l-fenoksi-2-hydroksi-3-metyyliamino-propaanin kanssa.
Saanto: 53 % (teor.), oksalaatin sp. 100-103°C.
Esimerkki 6 N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyii)-propyyli7-l-fenoksi“3-amino-propanoli-2 N-metyyli-N-2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propyyli-amiini-1 /kp 0,05 158-l60°C. saatu N-formyyli-N-2-(6,ll,dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propyyliamiini-l:stä (öljymäinen tuote}?, saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan fenyyli-glysidieetterin kanssa.
Saanto: 4l,5 % (teor.), oksalaatin sp. 136-138°C.
Esimerkki 7 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- i l-sykloheksyylioksi-3-amino-propanoli-2 N-metyyli-N-2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli-amiini (kp. 0,1 154-l6l°C) saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan 1-sykloheksyyliglysidieetterin kanssa.
Saanto: 64,5 % (teor.), yhdiste erotetaan amorfisena oksalaattina.
\ \ \ \ \ \

Claims (1)

12 59588 Patenttivaatimus Menetelmä sydämen toimintaan ja verenkiertoon vaikuttavien tri-syklisesti substituoitujen aminopropanolien valmistamiseksi, joilla on kaava I ^ .(CH0) -CL ^ „h (i) CH-(CH0) - N - CH~ - CH - CH0 - 0 - R„ | 2 m | 2 2 2 R R1 jossa kaavassa n = O tai 1 ja m = 1 tai 2, R on vety tai metyyli, on alempi alkyylijäännös, jossa on 1-2 hiiliatomia, ja R2 on mahdollisesti hydrattu fenyylijäännös, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on yleinen kaava II (ii) CH-(CH2)m - Ϊ R saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III z-ch2-ch-ch2-o-r2 (iii) or? jolloin n, m, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin ainakin toinen jäännöksistä Y tai Z on halogeeni tai mesyylioksi- tai tosyylioksiryhmä ja toinen on ryhmä -NH-R^, jolloin R1 tarkoittaa Samaa kuin edellä, ja on vety tai tarkoittaa yhdessä ryhmän Z kanssa valenssisidosta, minkä jälkeen saatu yhdiste I muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
FI2110/74A 1973-07-14 1974-07-09 Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter FI59588C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2335943A DE2335943C3 (de) 1973-07-14 1973-07-14 Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen
DE2335943 1973-07-14
FR7424202 1974-07-11
FR7424202A FR2277589A1 (fr) 1973-07-14 1974-07-11 Amino-alcools portant un substituant tricyclique, leurs sels non toxiques et procede pour leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI211074A FI211074A (fi) 1975-01-15
FI59588B true FI59588B (fi) 1981-05-29
FI59588C FI59588C (fi) 1981-09-10

Family

ID=25765494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2110/74A FI59588C (fi) 1973-07-14 1974-07-09 Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3944566A (fi)
JP (1) JPS595577B2 (fi)
AR (1) AR202936A1 (fi)
AT (1) AT333756B (fi)
CA (1) CA1026325A (fi)
CH (1) CH602579A5 (fi)
DE (1) DE2335943C3 (fi)
FI (1) FI59588C (fi)
FR (1) FR2277589A1 (fi)
GB (1) GB1410755A (fi)
NL (1) NL184004C (fi)
SE (1) SE410594B (fi)
ZA (1) ZA744363B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1094576B (it) * 1978-05-09 1985-08-02 Pirelli Macchina per cordare cordicelle metalliche
JPS60154832A (ja) * 1984-01-23 1985-08-14 Sumitomo Electric Ind Ltd 異形素線の撚線装置
DE3427209A1 (de) * 1984-07-24 1986-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von doxaminol zur beeinflussung der rheologie des blutes sowie arzneimittel, die diesen stoff enthalten
JPS6313879Y2 (fi) * 1984-09-04 1988-04-19
DE3689688T2 (de) * 1985-10-15 1994-08-25 Abbott Lab Verbindungen und Immunoassay für tricyclische Antidepressiva.
EP0347123A3 (en) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties
JPH02127581A (ja) * 1988-11-05 1990-05-16 Kanai Hiroyuki スチールコードの製造方法およびその装置
US7087765B2 (en) 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6750244B2 (en) 1993-02-08 2004-06-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6211245B1 (en) 1993-02-08 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5574173A (en) * 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
WO1998056752A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285919A (en) * 1961-05-10 1966-11-15 Sahyun Melville Piperazinyl alkyl thiaxanthene derivatives
NL138423C (fi) * 1966-07-14
NL130988C (fi) * 1966-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US3872102A (en) * 1971-11-04 1975-03-18 En Nom Collectif Science Union Tricyclic compounds of aliphatic w-amino alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
SE7409183L (sv) 1975-01-15
NL184004C (nl) 1989-03-16
AR202936A1 (es) 1975-07-31
FR2277589B1 (fi) 1978-12-29
US3944566A (en) 1976-03-16
JPS595577B2 (ja) 1984-02-06
NL7409439A (nl) 1975-01-16
FI59588C (fi) 1981-09-10
NL184004B (nl) 1988-10-17
CH602579A5 (fi) 1978-07-31
DE2335943C3 (de) 1979-08-09
DE2335943B2 (de) 1978-12-07
CA1026325A (en) 1978-02-14
SE410594B (sv) 1979-10-22
FI211074A (fi) 1975-01-15
ZA744363B (en) 1975-08-27
ATA567174A (de) 1976-04-15
AT333756B (de) 1976-12-10
AU7103274A (en) 1976-01-15
JPS5037766A (fi) 1975-04-08
GB1410755A (en) 1975-10-22
FR2277589A1 (fr) 1976-02-06
DE2335943A1 (de) 1975-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59588B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter
FI80681B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar.
FI78470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
US4485258A (en) Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives
DK151627B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
US4673675A (en) 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity
DE3426419A1 (de) Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
EP0092936B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US3915980A (en) Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters
FI84476C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar.
US4992447A (en) Certain oxo-pyrrolo 1,4-dihydropyridines as antiallergy and antiinflammatory agents
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
JPH02288856A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体
US4840948A (en) 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same
CA2063550C (en) Azomethines agonist compounds of the histamine h3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation
US5190961A (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antulcer agent containing the same
US3979456A (en) Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof
US4699914A (en) Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans
US4258047A (en) Pyrazole derivatives, pharmaceutical formulations thereof
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
FI79524C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat.
FI59585B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler
HU177956B (en) Process for producing n-substituted 2-hydrazino-propionic acid derivatives
US4267327A (en) 2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation