FI59585B - Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI59585B FI59585B FI2296/74A FI229674A FI59585B FI 59585 B FI59585 B FI 59585B FI 2296/74 A FI2296/74 A FI 2296/74A FI 229674 A FI229674 A FI 229674A FI 59585 B FI59585 B FI 59585B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- phenoxy
- formula
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000004087 circulation Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 N-substituted 1-amino-3-phenoxypropanols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXWYRJZSJKENFE-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-ylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(N)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 AXWYRJZSJKENFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFYYZBZNFQDFKX-UHFFFAOYSA-N 2-carbazol-9-yl-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCNC)C3=CC=CC=C3C2=C1 YFYYZBZNFQDFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCDLFGVNXNURM-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-1-ol Chemical compound NC(O)CCOC1=CC=CC=C1 SWCDLFGVNXNURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXVLRNRISJFAG-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-ylpropan-2-yl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)OS(C)(=O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KVXVLRNRISJFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDPZRKNMOFAFY-UHFFFAOYSA-N 1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(N)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HJDPZRKNMOFAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZINJBKKBQQLE-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-3-[2-(n-phenylanilino)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UYZINJBKKBQQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMXGIZWHZIJPA-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCCl)C2=CC=CC=C21 BXMXGIZWHZIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISJPYOAVAUNLDZ-UHFFFAOYSA-N 11-(oxiran-2-ylmethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CO1 ISJPYOAVAUNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGMIRMOXJHJFF-UHFFFAOYSA-N 2-carbazol-9-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN)C3=CC=CC=C3C2=C1 OYGMIRMOXJHJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAVUWZVRONRRE-UHFFFAOYSA-N 2-carbazol-9-ylethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(CCOS(=O)(=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 MGAVUWZVRONRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQNUMNORCDKBC-UHFFFAOYSA-N 2-phenothiazin-10-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GEQNUMNORCDKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVWVHDAZJIEDID-UHFFFAOYSA-N 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN)C3=CC=CC=C3C2=C1 BVWVHDAZJIEDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PADPKJACPLYMPK-UHFFFAOYSA-N n',n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCN)C1=CC=CC=C1 PADPKJACPLYMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008019 pharmaceutical lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ «11 KUULUTUSJULKAISU CQCQC flgfiA lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT
Jg® c (45) Patentti n i.n ^ ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 223/28 SUOMI —FINLAND pi) NMttlMimw-PimtmBliiiliii 2296/7»+ (22) Haktmlspllvl — Antfiknlnpdai 31 · 07 · 7»+ * * (23) AlkupUvft— GlMghMsdag 31·07·7»+ (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt offumllg 0t. 02.75 P—ttl- j. rekln^K.llku. NWMta*— |. b.D»lk«» pm.-
Plttnl· OCh regiatWStyr«lMn AniMun utlagd och utljkriftwi publkurad 29· 05*81 (32)^3)(31) «ttolkuu»—Buflfd prlorltut 03· 08.73
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2339396.6 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Fritz Wiedemann, Mannheim, Max Thiel, Mannheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof, Karl Dietmann, Mannheim-Vogelstang, Gisbert Sponer, Hemsbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7»+) Berggren Oy Ab (5»+) Menetelmä sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien N-substituoitujen 1-amino-3-fenoksi-propanolien-(2) valmistamiseksi - Förfarande for fram-ställning. av pä hjärta och blodcirkulation verkande N-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler-(2)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien N-substituoitujen l-amino-3-fenoksi-propan-2-olien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
B-N-CH^CHCH^-OC/rHr- I 21 2 o 5
OH
jossa kaavassa B on suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, jotka mahdollisesti voivat olla substituoidut hyd-roksyyliryhmällä, on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja näiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti sopivien happojen kanssa.
2 59585 Näillä yhdisteillä on arvokkaita vaikutuksia sydämeen ja verenkiertoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että sinänsä tunnetulla tavalla
a) amiinit, joilla on yleinen kaava II
OCC^O
B-NH
R3 jossa kaavassa B ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin tai sen reaktiokykyis-ten johdannaisten kanssa, tai
b) yhdisteet, joilla on yleinen kaava III
ocp^o
B-X
jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa kaavassa X on reaktiokykyinen ryhmä, ja siinä tapauksessa, että yhdisteet I alkyleeniryhmässä B ovat substituoidut hydroksyyliryhmällä, voi B-X olla myös epoksialkyyliryhmä,
saatetaan reagoimaan sellaisten amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava IV
HN-CHnCHCHo-OC/rHr- (IV) I dj 2 o 5
r3 OH
jossa kaavassa R-j tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen mahdollisesti saadut yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti vaarattomiksi suoloikseen.
1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esim. vastaavat halogeenihydriinit. Reaktiokykyisenä ryhmänä X tulevat 3 59585 kysymykseen halogeeniatomit, mesyylioksi- tai tosyylioksiryhmät.
Reaktio menetelmien a) ja b) mukaisesti voidaan toteuttaa yksinkertaisesti komponentteja kuumentamalla, jolloin haluttaessa työskennellään inertisen, korkeassa lämpötilassa kiehuvan liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että epoksidien sijasta käytetään vastaavia halogeenihydriinejä, lisätään poislohjenneen halogeeni-vedyn sitomiseksi tarkoituksenmukaisesti emäksiä (esim. ylimäärin vastaavaa amiinia). Menetelmästä saadut emäksiset tuotteet voidaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla tunnetulla tavalla vastaaviksi fysiologisesti vaarattomiksi suoloiksi. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, ja orgaanisina happoina esim. etikka-happo, maitohappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo ja sitruunahappo .
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden vaikutus sydämen toimintaan ja verisuoniin määritettiin mittaamalla sydämen toimintaa minuutteina/tilavuus. Elimien verensaannin tehokkuuden mittana voidaan pitää sydämen lisääntynyttä minuutti/ tilavuus-lukua mitattuna ei-anestisoitujen koirien aortassa sen jälkeen kun suun kautta on annettu sopivaa farmaseuttista yhdistettä .
Kokeet suoritettiin ei-anestisoiduille koirille, joiden nousevaan aorttaan oli pysyvästi asetettu elektromagneettinen virtausmittari. Mekaaninen nollakohta määritettiin samanaikaisesti pysyvästi asennetuilla sulkuläpillä tai elektromagneettiseen virtausmittariin tarkasti asennetun elektronisen läpän avulla. Testattava aine annettiin eläimille letkun kautta vatsaan. Kaikki annettavat aineet liuotetiin 10 ml:an tislattua vettä, johon Oli lisätty 5 % LUTROL 9 (polyetyleenioksidi, jonka molekyylipaino on ^00).
Kaikki aluksi annetut annokset eivät välttämättä olleet yhtä suuria, koska joissakin tapauksissa annettiin ensin pienempi määrä ja tämän jälkeen tarkistettiin antavatko suuremmat annokset paremman tehon. Käytettiin seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä: A) 1-/10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamino7- 2-hydroksi-3-fenoksi-propaani 59585
H
B) l-/l0,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-isopropyyii-amino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani C) 1-/3-(10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-2-hydroksi-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenyylioksi-propaani D) l-/3-karbatsolyyli-(9)-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani E) l-/N-(3-karbatsolyyli-(9)-propyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi- 3-fenoksi-propaani F) 1-/fenotiatsinyyli-(10)-isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani G) l-/fenotiatsinyyli-(10)-etyyliamino7-2-hydroksi-3~fenoksi-propaani H) 1- (2-difenyyliamino-etyyliamino)-2-hydroksi-'3-fenoksi-propaani
Vertailuyhdisteenä käytettiin COMPLAMIN:ia (ksantinolnikotinaatti = 7-/2-hydroksi-3-(N-metyyli-3-hydroksietyyliamino)-propyyli7-teofylliini, joka merkittiin kirjaimella I.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat kuten on todettu sydämeen ja verenkiertoon ja erityisesti niillä on verenkiertoa stimuloiva vaikutus. Koska tunnetuissa tähän tarkoitukseen soveltuvissa yhdisteissä ei löydy rakenteellisesti uusia yhdisteitä lähellä olevia, valittiin tunnettu valmiste COMPLAMIN vertailuyhdisteeksi. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Ei-anestoitujen koirien aortan lisääntynyt veren aika/tilavuus.
Yhdiste Annos, oraalinen Veren aika/tilavuus mak- mg/kg similisäys prosenteissa nolla-arvosta (=100 %)
I (vertailu) 25 HO
A 0,5 129 B 0,5 190 C 0,5 180 D 0,5 1^0 E 0,5 l40 F 0,5 187 G 0,5 133 H 0,5 115 5 59585
Taulukosta voidaan nähdä, että vertailuyhdiste ksantinolnikoti-naatti annettuna 25 mg/kg annoksena lisäsi sydämen "minuuttitila-vuutta" 100:sta 110:een prosenttiin. Tämä tulos oli toisinnettavissa, joten sitä voidaan pitää vertailuarvona. Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä annettiin 0,5 mg/kg, siis viideskymmenesosa ksantinolnikotinaatin määrästä. Täten voidaan todeta, että kaikki keksinnön mukaiset yhdisteryhmät annettuina pieninä annoksina (0,5 mg/kg oraalisesti) vaikuttavat kokeessa käytettyjen ei-anestoitujen koirien perifeeriseen verenkiertoon, lisäämällä sydämen minuuttitilavuutta.
Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen ja verenkierron vajaatoimintaa. Annostus näitä häiriöitä hoidettaessa riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta. Yleisesti on aikuiselle annettava oraalinen kerta-annos 1-50 mg aktiivista yhdistettä jonkun sopivan farmaseuttisen kantajan ja/tai voiteluaineen kanssa.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I ja niiden suoloja voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parente-raalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuosten tavanomaisia lisäaineita, kuten stabiloi-misaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskuriaineita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostaja (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyylisel-luloosa, talkki,voimakkaasti dispergoituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsi-umfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat haluttaessa sisältää myös maku- tai makeuttamisaineita.
Seuraavien esimerkkien avulla kuvataan lähemmin näitä yhdisteitä ja keksinnön mukaista menetelmää niiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 l-/l0,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 6,75 g 10,11-dihydro-dibents-(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamiinia ja 4,67 g l,2-epoksi-3“fenoksi-propaania, kuumennetaan 6 59585 6 tuntia lämpötilassa 170°C. Saatua sitkeää öljyä hangataan eetterin kanssa ja se kiteytetään uudelleen isopropanolista lisäämällä samalla aktiivihiiltä. Saanto 3,6 g (32,7 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 98-100°C.
Esimerkki 2 1- /.10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-isopropyyiiamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 14,25 g l-/To,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(527- 2- amino-propaania ja 8,87 g l,2-epoksi-3-fenoksipropaania, kuumennetaan 2 tuntia lämpötilassa l40°C. Hankaamalla eetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista samalla aktiivihiiltä käyttäen saadaan 4,4 g (19,4 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 119-120°C.
Lähtöaineena käytetty 1-/T0,11-dihydro-dibents (b, f)-at sepinyyli- ( 5_)7- 2-amino-propaani saadaan seuraavan reaktion avulla: 111 g l-/TO,ll-dihydro-dibents(b,f)-atsepinyyli-(5y7-2-mesyylioksi-propaania (valmistettu l-/To,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)7-2-hydroksipropaanista ja mesyylikloridista pyridiinissä lämpötilassa 5°C, värittömiä kiteitä, sp. 102-105°C, 53,5 % teor.), 230 ml juoksevaa ammoniakkia ja 600 ml toluolia kuumennetaan autoklaavissa 5 tuntia lämpötilassa 110°C. Reaktioseos kuivataan, liuotetaan veteen, lisätään 2-n natronlipeätä alkaliseen reaktioon saakka ja uutetaan metyleenikloridilla. Tislaamalla uuttamisjäännös tyhjössä saadaan 60,8 g (72 % teor.) kellertävää öljyä, kp. 0,2 167°C.
Esimerkki 3 1-/,3-( 10, ll-dihydro-dibents(b,f )atsepinyyli-( 5) )-2-hydroksi-propyyli-amino7-2-hydroksi-3-fenyylioksi-propaani
Seosta, jossa on 6,3 g 5~(2,3-epoksipropyyli)-10,11-dihydrodibents-(b,f )atsepiinia ja 4,2 g l-amino-3-f‘enoksi-propanoli-(2), kuumennetaan 65 minuuttia lämpötilassa l60°C. Jäännöstä hangataan eetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saanto 2,6 g (25 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 103-104OC.
Esimerkki 4 l-_/karbatsolyyli-( 9)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani 29 g 9-(2-aminoetyyli)-karbatsolia ja 21,5 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania kuumennetaan 6 tuntia lämpötilassa 170°C. Hankaamalla 7 59585 lasimaista jäännöstä eetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen iso-propanolista aktiivihiiltä käyttäen saadaan 13,5 g (27 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 94-96°C.
Samalla tavoin saadaan saattamalla 9-(2-aminopropyyli)-karbatsoli reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa l-/Tcarbatsolyyli-(9)~ isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaania värittöminä kiteinä, sp. 128-130°C. .
Lähtöaineena käytetty 9-(2-amino-propyyli)-karbatsoli saadaan 9-(2-metaanisulfonyylioksi-propyyli)-karbatsolista (sp. 125-127°C, karbinolista pyridiinissä olevan mesyylikloridin avulla lämpötilassa 5°C) ja toluolissa olevasta juoksevasta ammoniakista autoklaavissa.
Samalla tavoin kuin esimerkissä 4 saadaan 9-(3-aminopropyyli)-karbatsolin reaktiosta l,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa l-/7-karbat solyy li- (9) -propyy liamino7-2-hydroksi-3-f enoksipropaania valkoisina kiteinä, sp. 113-ll4°C.
Esimerkki 5 1-/N-(karbatsolyyli-(9)-etyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 6,72 g 9~(2-metyyliamino-etyyli)-karbatsolia ja 4,73 g l,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa l60°C. Jäännös liuotetaan 25 ml:an etanolia, lisätään 7 g fumaarihappoa, seosta keitetään 5 minuuttia palautusjäähdyttäen ja imusuodatetaan jäähdyttämisen jälkeen. Saanto 13,4 g (91 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 150-151 C. Yhdiste kiteytyy 1 moolin kanssa fumaarihappoa.
Lähtöaineena käytetty 9-(2-metyyliamino-etyyli)-karbatsoli saadaan saattamalla 9-(2-metaanisulfonyylioksi-etyyli)-karbatsoli (sp.
143°C, valmistettu karbinolista ja mesyylikloridista pyridiinissä lämpötilassa 5°C) reagoimaan metyyliamiinin kanssa toluolissa autoklaavissa (5 tuntia lämpötilassa 110°C), öljymäinen tuote, kp. 0,2 153-154°C.
Esimerkki 6 1-/N-(3-karbatsolyyli-(9)~propyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 5,0 g 9~(3-metyvliamino-nronvvli)-karbatsolia ia 3.3 59585 g l,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa l60°C. Hankaamalla eetterin kanssa saadaan 4,9 g (60 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 92-93°C.
Esimerkki 7 l-/Tenotiatsinyyli-(10)-isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 25,6 g 10-(2-amino-propyyli)-fenotiatsiinia ja 15,8 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 3 tuntia lämpötilassa 140°C ja vielä 1 tunti lämpötilassa 150°C. Raaka reaktiotuote puhdistetaan piigeelipatsaan avulla (eluutioaine: kloroformimetanoli 9:1). Toisesta fraktiosta saadaan haihduttamisen jälkeen ruskeata öljyä (14,1 g), jota kuumennetaan fumaarihappoylimäärän kanssa 30 mlrssa etanolia 5 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdytettäessä erottuneet kiteet kiteytetään kahdesti uudelleen etanolista lisäämällä samalla aktiivihiiltä. Saanto 12,0 g (26 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 198-200°C. Yhdiste kiteytyy yhdessä 1/2 moolin kanssa fumaari-happoa.
Analogisella tavalla saadaan saatettaessa 10-(2-aminoetyyli)-fenotiat-siini reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa: 1-/Tenotiätsinyyli-(10)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani värittöminä kiteinä, sp. 73~75°C.
Esimerkki 8 l-(2-difenyyliamino-etyyliamino)-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani Seosta, jossa on 6,4 g N-(2-aminoetyyli)-difenyyliamiinia ja 4,7 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa 160°C· Sitten hangataan eetterin kanssa ja uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saanto 4,7 g (43 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 95-96°C.
Esimerkki 9 1-/3-(10,11-dihydro-dibent s(b,f)atsepinyyli-(5))-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 7,3 g 5-(3-klooripropyyli)-10,ll-dihydro-dibents(b,f)-atsepiinia, 4,5 g 3-fenoksi-2-hydroksi-propyyliamiinia ja 7,0 g N-etyyli-di-isopropyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös sekoitetaan runsaan eetterimäärän kanssa ja muodos- 9 59585 tunut N-etyyli-di-isopropyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodat-tamalla. Haihduttamalla suodokset saadaan 9*7 g (89 % teor.) öljyä. Lisäpuhdistus tapahtuu piigeelipatsaan avulla käyttäen elutoimisaineena kloroformia ja myöhemmin kloroformi-metanolia (9:1). Neljännestä fraktiosta saadaan uuttamalla eetterin kanssa värittömiä kiteitä, joiden sp. on uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä 7l-73°C.
Claims (1)
10 59585 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi oc;^o B-N-CHoCHCHo-0C^Hc | 21 2 6 5 R3 oh jossa kaavassa B on suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, jotka mahdollisesti voivat olla substituoidut hyd-roksyyliryhmällä, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) amiinit, joilla on yleinen kaava II CH2"CH2 i B-NH *3 jossa kaavassa B ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-epoksi-3~fenoksi-propaanin tai sen reaktiokykyisten johdannaisten kanssa, tai b) yhdisteet, joilla on yleinen kaava III f B-X jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa kaavassa X on reaktiokykyinen ryhmä, ja siinä tapauksessa, että yhdisteet I 59585 alkyleeniryhmässä B ovat substituoidut hydroksyyliryhmällä, voi B-X olla myös epoksialkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisten amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava IV HN-CHoCHCHo-0C/;Hr- (IV) I 21 2 6 5 r3 OH jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen mahdollisesti saadut yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti vaarattomiksi suoloikseen. Pörfarande för framställning av pä hjärta och blodcirkulation ver-kande föreningar med den allmänna formeln I OC!'0^O B-ljJ-CH2(j:HCH2-OC6H5 r3 OH i vilken formel B är en rakkedjad eller förgrenad lägre alkylengrupp med 2-5 kol-atomer, vilka eventuellt är substituerade med en hydroxylgrupp, R^ är väte eller en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer, samt framställning av deras fysiologiskt lämpliga salter, känneteck-n a t av att a) aminer med den allmänna formeln II B-NH R3 i vilken formel B och R^ har ovan angivna betydelser, bringas att pä känt sätt att reagera med 1,2-epoxi-3-fenoxi-propan eller ett reaktivt derivat därav, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2339396A DE2339396C2 (de) | 1973-08-03 | 1973-08-03 | N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| DE2339396 | 1973-08-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI229674A7 FI229674A7 (fi) | 1975-02-04 |
| FI59585B true FI59585B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59585C FI59585C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=5888826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2296/74A FI59585C (fi) | 1973-08-03 | 1974-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler-(2) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3998810A (fi) |
| JP (1) | JPS5843388B2 (fi) |
| AR (2) | AR202941A1 (fi) |
| AT (1) | AT338274B (fi) |
| CA (1) | CA1037039A (fi) |
| CH (1) | CH605640A5 (fi) |
| DE (1) | DE2339396C2 (fi) |
| ES (1) | ES428818A1 (fi) |
| FI (1) | FI59585C (fi) |
| FR (1) | FR2239994B1 (fi) |
| GB (1) | GB1408261A (fi) |
| NL (1) | NL176261C (fi) |
| SE (1) | SE421693B (fi) |
| ZA (1) | ZA744923B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| DK460879A (da) * | 1978-11-01 | 1980-05-02 | Wellcome Found | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(3,5-cisdimethylpiperazino)propyl)carbazol et salt heraf eller et solvat af et saadant salt |
| US4772697A (en) * | 1983-08-01 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricylic antidepressant conjugates to antigens and enzymes |
| US4629691A (en) * | 1983-08-01 | 1986-12-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic antidepressant conjugates with antigens and enzymes |
| JP2004524270A (ja) | 2000-09-26 | 2004-08-12 | ザ ブライハム アンド ウイミンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | 長時間作用する麻酔薬および鎮痛薬としての、三環式抗うつ薬およびのそれらのアナログ |
| US7074961B2 (en) | 2000-09-26 | 2006-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics |
| US8109968B2 (en) * | 2003-05-07 | 2012-02-07 | Anpa Medical, Inc. | Suture lock |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3068222A (en) * | 1962-12-11 | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | ||
| NL130988C (fi) * | 1966-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh |
-
1973
- 1973-08-03 DE DE2339396A patent/DE2339396C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-10 US US05/487,423 patent/US3998810A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-24 CA CA205,557A patent/CA1037039A/en not_active Expired
- 1974-07-28 AR AR254937A patent/AR202941A1/es active
- 1974-07-29 GB GB3340174A patent/GB1408261A/en not_active Expired
- 1974-07-30 NL NLAANVRAGE7410220,A patent/NL176261C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-30 CH CH1049574A patent/CH605640A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-30 JP JP49087432A patent/JPS5843388B2/ja not_active Expired
- 1974-07-31 FI FI2296/74A patent/FI59585C/fi active
- 1974-07-31 ES ES428818A patent/ES428818A1/es not_active Expired
- 1974-08-01 ZA ZA00744923A patent/ZA744923B/xx unknown
- 1974-08-01 FR FR7426716A patent/FR2239994B1/fr not_active Expired
- 1974-08-01 AT AT631374A patent/AT338274B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-02 SE SE7409989A patent/SE421693B/xx unknown
- 1974-12-23 AR AR257044A patent/AR202960A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR202941A1 (es) | 1975-07-31 |
| NL176261C (nl) | 1985-03-18 |
| FR2239994B1 (fi) | 1978-07-21 |
| NL7410220A (nl) | 1975-02-05 |
| AR202960A1 (es) | 1975-07-31 |
| JPS5843388B2 (ja) | 1983-09-27 |
| AU7180874A (en) | 1976-02-05 |
| FR2239994A1 (fi) | 1975-03-07 |
| ZA744923B (en) | 1975-09-24 |
| CH605640A5 (fi) | 1978-10-13 |
| ATA631374A (de) | 1976-12-15 |
| AT338274B (de) | 1977-08-10 |
| CA1037039A (en) | 1978-08-22 |
| SE421693B (sv) | 1982-01-25 |
| SE7409989L (fi) | 1975-02-04 |
| JPS5041829A (fi) | 1975-04-16 |
| NL176261B (nl) | 1984-10-16 |
| DE2339396A1 (de) | 1975-02-20 |
| US3998810A (en) | 1976-12-21 |
| USB487423I5 (fi) | 1976-03-02 |
| FI59585C (fi) | 1981-09-10 |
| DE2339396C2 (de) | 1984-06-28 |
| GB1408261A (en) | 1975-10-01 |
| FI229674A7 (fi) | 1975-02-04 |
| ES428818A1 (es) | 1976-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3574218A (en) | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives | |
| FI59585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler | |
| NO173824B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av immunomodulerende azaspiraner | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| FI59588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3247221A (en) | Benzodioxane derivatives | |
| PT92391B (pt) | Processo para a sintese de nitro-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3931212A (en) | Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| US4029783A (en) | N-substituted 1-amino-3-phenoxy-propan-2-ol compounds and therapeutic compositions containing them | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
| FI74704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. | |
| US3951963A (en) | 0-(Substituted-aminoalkyl)-5-nitroimidazole-(2)-aldoximes | |
| FI65427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat | |
| US3821241A (en) | 1-imidazolyl-2-substituted hydroxy propyl amines | |
| US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
| US3951970A (en) | Resorcinol amine derivatives | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| US3528991A (en) | 1h- and 2h-benzotriazolyl-lower-alkyl-amidoximes,-amidines,and -guanidines | |
| US3629287A (en) | 1 3-dioxolan-4-yl-alkyl amines |