FI59585B - Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI59585B FI59585B FI2296/74A FI229674A FI59585B FI 59585 B FI59585 B FI 59585B FI 2296/74 A FI2296/74 A FI 2296/74A FI 229674 A FI229674 A FI 229674A FI 59585 B FI59585 B FI 59585B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- phenoxy
- formula
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ «11 KUULUTUSJULKAISU CQCQC flgfiA lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT
Jg® c (45) Patentti n i.n ^ ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 223/28 SUOMI —FINLAND pi) NMttlMimw-PimtmBliiiliii 2296/7»+ (22) Haktmlspllvl — Antfiknlnpdai 31 · 07 · 7»+ * * (23) AlkupUvft— GlMghMsdag 31·07·7»+ (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt offumllg 0t. 02.75 P—ttl- j. rekln^K.llku. NWMta*— |. b.D»lk«» pm.-
Plttnl· OCh regiatWStyr«lMn AniMun utlagd och utljkriftwi publkurad 29· 05*81 (32)^3)(31) «ttolkuu»—Buflfd prlorltut 03· 08.73
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2339396.6 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Fritz Wiedemann, Mannheim, Max Thiel, Mannheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof, Karl Dietmann, Mannheim-Vogelstang, Gisbert Sponer, Hemsbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7»+) Berggren Oy Ab (5»+) Menetelmä sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien N-substituoitujen 1-amino-3-fenoksi-propanolien-(2) valmistamiseksi - Förfarande for fram-ställning. av pä hjärta och blodcirkulation verkande N-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler-(2)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien N-substituoitujen l-amino-3-fenoksi-propan-2-olien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
B-N-CH^CHCH^-OC/rHr- I 21 2 o 5
OH
jossa kaavassa B on suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, jotka mahdollisesti voivat olla substituoidut hyd-roksyyliryhmällä, on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja näiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti sopivien happojen kanssa.
2 59585 Näillä yhdisteillä on arvokkaita vaikutuksia sydämeen ja verenkiertoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että sinänsä tunnetulla tavalla
a) amiinit, joilla on yleinen kaava II
OCC^O
B-NH
R3 jossa kaavassa B ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin tai sen reaktiokykyis-ten johdannaisten kanssa, tai
b) yhdisteet, joilla on yleinen kaava III
ocp^o
B-X
jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa kaavassa X on reaktiokykyinen ryhmä, ja siinä tapauksessa, että yhdisteet I alkyleeniryhmässä B ovat substituoidut hydroksyyliryhmällä, voi B-X olla myös epoksialkyyliryhmä,
saatetaan reagoimaan sellaisten amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava IV
HN-CHnCHCHo-OC/rHr- (IV) I dj 2 o 5
r3 OH
jossa kaavassa R-j tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen mahdollisesti saadut yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti vaarattomiksi suoloikseen.
1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esim. vastaavat halogeenihydriinit. Reaktiokykyisenä ryhmänä X tulevat 3 59585 kysymykseen halogeeniatomit, mesyylioksi- tai tosyylioksiryhmät.
Reaktio menetelmien a) ja b) mukaisesti voidaan toteuttaa yksinkertaisesti komponentteja kuumentamalla, jolloin haluttaessa työskennellään inertisen, korkeassa lämpötilassa kiehuvan liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että epoksidien sijasta käytetään vastaavia halogeenihydriinejä, lisätään poislohjenneen halogeeni-vedyn sitomiseksi tarkoituksenmukaisesti emäksiä (esim. ylimäärin vastaavaa amiinia). Menetelmästä saadut emäksiset tuotteet voidaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla tunnetulla tavalla vastaaviksi fysiologisesti vaarattomiksi suoloiksi. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, ja orgaanisina happoina esim. etikka-happo, maitohappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo ja sitruunahappo .
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden vaikutus sydämen toimintaan ja verisuoniin määritettiin mittaamalla sydämen toimintaa minuutteina/tilavuus. Elimien verensaannin tehokkuuden mittana voidaan pitää sydämen lisääntynyttä minuutti/ tilavuus-lukua mitattuna ei-anestisoitujen koirien aortassa sen jälkeen kun suun kautta on annettu sopivaa farmaseuttista yhdistettä .
Kokeet suoritettiin ei-anestisoiduille koirille, joiden nousevaan aorttaan oli pysyvästi asetettu elektromagneettinen virtausmittari. Mekaaninen nollakohta määritettiin samanaikaisesti pysyvästi asennetuilla sulkuläpillä tai elektromagneettiseen virtausmittariin tarkasti asennetun elektronisen läpän avulla. Testattava aine annettiin eläimille letkun kautta vatsaan. Kaikki annettavat aineet liuotetiin 10 ml:an tislattua vettä, johon Oli lisätty 5 % LUTROL 9 (polyetyleenioksidi, jonka molekyylipaino on ^00).
Kaikki aluksi annetut annokset eivät välttämättä olleet yhtä suuria, koska joissakin tapauksissa annettiin ensin pienempi määrä ja tämän jälkeen tarkistettiin antavatko suuremmat annokset paremman tehon. Käytettiin seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä: A) 1-/10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamino7- 2-hydroksi-3-fenoksi-propaani 59585
H
B) l-/l0,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-isopropyyii-amino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani C) 1-/3-(10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-2-hydroksi-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenyylioksi-propaani D) l-/3-karbatsolyyli-(9)-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani E) l-/N-(3-karbatsolyyli-(9)-propyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi- 3-fenoksi-propaani F) 1-/fenotiatsinyyli-(10)-isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani G) l-/fenotiatsinyyli-(10)-etyyliamino7-2-hydroksi-3~fenoksi-propaani H) 1- (2-difenyyliamino-etyyliamino)-2-hydroksi-'3-fenoksi-propaani
Vertailuyhdisteenä käytettiin COMPLAMIN:ia (ksantinolnikotinaatti = 7-/2-hydroksi-3-(N-metyyli-3-hydroksietyyliamino)-propyyli7-teofylliini, joka merkittiin kirjaimella I.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat kuten on todettu sydämeen ja verenkiertoon ja erityisesti niillä on verenkiertoa stimuloiva vaikutus. Koska tunnetuissa tähän tarkoitukseen soveltuvissa yhdisteissä ei löydy rakenteellisesti uusia yhdisteitä lähellä olevia, valittiin tunnettu valmiste COMPLAMIN vertailuyhdisteeksi. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Ei-anestoitujen koirien aortan lisääntynyt veren aika/tilavuus.
Yhdiste Annos, oraalinen Veren aika/tilavuus mak- mg/kg similisäys prosenteissa nolla-arvosta (=100 %)
I (vertailu) 25 HO
A 0,5 129 B 0,5 190 C 0,5 180 D 0,5 1^0 E 0,5 l40 F 0,5 187 G 0,5 133 H 0,5 115 5 59585
Taulukosta voidaan nähdä, että vertailuyhdiste ksantinolnikoti-naatti annettuna 25 mg/kg annoksena lisäsi sydämen "minuuttitila-vuutta" 100:sta 110:een prosenttiin. Tämä tulos oli toisinnettavissa, joten sitä voidaan pitää vertailuarvona. Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä annettiin 0,5 mg/kg, siis viideskymmenesosa ksantinolnikotinaatin määrästä. Täten voidaan todeta, että kaikki keksinnön mukaiset yhdisteryhmät annettuina pieninä annoksina (0,5 mg/kg oraalisesti) vaikuttavat kokeessa käytettyjen ei-anestoitujen koirien perifeeriseen verenkiertoon, lisäämällä sydämen minuuttitilavuutta.
Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen ja verenkierron vajaatoimintaa. Annostus näitä häiriöitä hoidettaessa riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta. Yleisesti on aikuiselle annettava oraalinen kerta-annos 1-50 mg aktiivista yhdistettä jonkun sopivan farmaseuttisen kantajan ja/tai voiteluaineen kanssa.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I ja niiden suoloja voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parente-raalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuosten tavanomaisia lisäaineita, kuten stabiloi-misaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskuriaineita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostaja (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyylisel-luloosa, talkki,voimakkaasti dispergoituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsi-umfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat haluttaessa sisältää myös maku- tai makeuttamisaineita.
Seuraavien esimerkkien avulla kuvataan lähemmin näitä yhdisteitä ja keksinnön mukaista menetelmää niiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 l-/l0,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 6,75 g 10,11-dihydro-dibents-(b,f)atsepinyyli-(5)-etyyliamiinia ja 4,67 g l,2-epoksi-3“fenoksi-propaania, kuumennetaan 6 59585 6 tuntia lämpötilassa 170°C. Saatua sitkeää öljyä hangataan eetterin kanssa ja se kiteytetään uudelleen isopropanolista lisäämällä samalla aktiivihiiltä. Saanto 3,6 g (32,7 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 98-100°C.
Esimerkki 2 1- /.10,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)-isopropyyiiamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 14,25 g l-/To,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(527- 2- amino-propaania ja 8,87 g l,2-epoksi-3-fenoksipropaania, kuumennetaan 2 tuntia lämpötilassa l40°C. Hankaamalla eetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista samalla aktiivihiiltä käyttäen saadaan 4,4 g (19,4 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 119-120°C.
Lähtöaineena käytetty 1-/T0,11-dihydro-dibents (b, f)-at sepinyyli- ( 5_)7- 2-amino-propaani saadaan seuraavan reaktion avulla: 111 g l-/TO,ll-dihydro-dibents(b,f)-atsepinyyli-(5y7-2-mesyylioksi-propaania (valmistettu l-/To,ll-dihydro-dibents(b,f)atsepinyyli-(5)7-2-hydroksipropaanista ja mesyylikloridista pyridiinissä lämpötilassa 5°C, värittömiä kiteitä, sp. 102-105°C, 53,5 % teor.), 230 ml juoksevaa ammoniakkia ja 600 ml toluolia kuumennetaan autoklaavissa 5 tuntia lämpötilassa 110°C. Reaktioseos kuivataan, liuotetaan veteen, lisätään 2-n natronlipeätä alkaliseen reaktioon saakka ja uutetaan metyleenikloridilla. Tislaamalla uuttamisjäännös tyhjössä saadaan 60,8 g (72 % teor.) kellertävää öljyä, kp. 0,2 167°C.
Esimerkki 3 1-/,3-( 10, ll-dihydro-dibents(b,f )atsepinyyli-( 5) )-2-hydroksi-propyyli-amino7-2-hydroksi-3-fenyylioksi-propaani
Seosta, jossa on 6,3 g 5~(2,3-epoksipropyyli)-10,11-dihydrodibents-(b,f )atsepiinia ja 4,2 g l-amino-3-f‘enoksi-propanoli-(2), kuumennetaan 65 minuuttia lämpötilassa l60°C. Jäännöstä hangataan eetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saanto 2,6 g (25 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 103-104OC.
Esimerkki 4 l-_/karbatsolyyli-( 9)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani 29 g 9-(2-aminoetyyli)-karbatsolia ja 21,5 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania kuumennetaan 6 tuntia lämpötilassa 170°C. Hankaamalla 7 59585 lasimaista jäännöstä eetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen iso-propanolista aktiivihiiltä käyttäen saadaan 13,5 g (27 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 94-96°C.
Samalla tavoin saadaan saattamalla 9-(2-aminopropyyli)-karbatsoli reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa l-/Tcarbatsolyyli-(9)~ isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaania värittöminä kiteinä, sp. 128-130°C. .
Lähtöaineena käytetty 9-(2-amino-propyyli)-karbatsoli saadaan 9-(2-metaanisulfonyylioksi-propyyli)-karbatsolista (sp. 125-127°C, karbinolista pyridiinissä olevan mesyylikloridin avulla lämpötilassa 5°C) ja toluolissa olevasta juoksevasta ammoniakista autoklaavissa.
Samalla tavoin kuin esimerkissä 4 saadaan 9-(3-aminopropyyli)-karbatsolin reaktiosta l,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa l-/7-karbat solyy li- (9) -propyy liamino7-2-hydroksi-3-f enoksipropaania valkoisina kiteinä, sp. 113-ll4°C.
Esimerkki 5 1-/N-(karbatsolyyli-(9)-etyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 6,72 g 9~(2-metyyliamino-etyyli)-karbatsolia ja 4,73 g l,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa l60°C. Jäännös liuotetaan 25 ml:an etanolia, lisätään 7 g fumaarihappoa, seosta keitetään 5 minuuttia palautusjäähdyttäen ja imusuodatetaan jäähdyttämisen jälkeen. Saanto 13,4 g (91 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 150-151 C. Yhdiste kiteytyy 1 moolin kanssa fumaarihappoa.
Lähtöaineena käytetty 9-(2-metyyliamino-etyyli)-karbatsoli saadaan saattamalla 9-(2-metaanisulfonyylioksi-etyyli)-karbatsoli (sp.
143°C, valmistettu karbinolista ja mesyylikloridista pyridiinissä lämpötilassa 5°C) reagoimaan metyyliamiinin kanssa toluolissa autoklaavissa (5 tuntia lämpötilassa 110°C), öljymäinen tuote, kp. 0,2 153-154°C.
Esimerkki 6 1-/N-(3-karbatsolyyli-(9)~propyyli)-metyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 5,0 g 9~(3-metyvliamino-nronvvli)-karbatsolia ia 3.3 59585 g l,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa l60°C. Hankaamalla eetterin kanssa saadaan 4,9 g (60 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 92-93°C.
Esimerkki 7 l-/Tenotiatsinyyli-(10)-isopropyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 25,6 g 10-(2-amino-propyyli)-fenotiatsiinia ja 15,8 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 3 tuntia lämpötilassa 140°C ja vielä 1 tunti lämpötilassa 150°C. Raaka reaktiotuote puhdistetaan piigeelipatsaan avulla (eluutioaine: kloroformimetanoli 9:1). Toisesta fraktiosta saadaan haihduttamisen jälkeen ruskeata öljyä (14,1 g), jota kuumennetaan fumaarihappoylimäärän kanssa 30 mlrssa etanolia 5 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdytettäessä erottuneet kiteet kiteytetään kahdesti uudelleen etanolista lisäämällä samalla aktiivihiiltä. Saanto 12,0 g (26 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 198-200°C. Yhdiste kiteytyy yhdessä 1/2 moolin kanssa fumaari-happoa.
Analogisella tavalla saadaan saatettaessa 10-(2-aminoetyyli)-fenotiat-siini reagoimaan 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaanin kanssa: 1-/Tenotiätsinyyli-(10)-etyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani värittöminä kiteinä, sp. 73~75°C.
Esimerkki 8 l-(2-difenyyliamino-etyyliamino)-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani Seosta, jossa on 6,4 g N-(2-aminoetyyli)-difenyyliamiinia ja 4,7 g 1,2-epoksi-3-fenoksi-propaania, kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa 160°C· Sitten hangataan eetterin kanssa ja uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saanto 4,7 g (43 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 95-96°C.
Esimerkki 9 1-/3-(10,11-dihydro-dibent s(b,f)atsepinyyli-(5))-propyyliamino7-2-hydroksi-3-fenoksi-propaani
Seosta, jossa on 7,3 g 5-(3-klooripropyyli)-10,ll-dihydro-dibents(b,f)-atsepiinia, 4,5 g 3-fenoksi-2-hydroksi-propyyliamiinia ja 7,0 g N-etyyli-di-isopropyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös sekoitetaan runsaan eetterimäärän kanssa ja muodos- 9 59585 tunut N-etyyli-di-isopropyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodat-tamalla. Haihduttamalla suodokset saadaan 9*7 g (89 % teor.) öljyä. Lisäpuhdistus tapahtuu piigeelipatsaan avulla käyttäen elutoimisaineena kloroformia ja myöhemmin kloroformi-metanolia (9:1). Neljännestä fraktiosta saadaan uuttamalla eetterin kanssa värittömiä kiteitä, joiden sp. on uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä 7l-73°C.
Claims (1)
10 59585 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi oc;^o B-N-CHoCHCHo-0C^Hc | 21 2 6 5 R3 oh jossa kaavassa B on suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, jotka mahdollisesti voivat olla substituoidut hyd-roksyyliryhmällä, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) amiinit, joilla on yleinen kaava II CH2"CH2 i B-NH *3 jossa kaavassa B ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-epoksi-3~fenoksi-propaanin tai sen reaktiokykyisten johdannaisten kanssa, tai b) yhdisteet, joilla on yleinen kaava III f B-X jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa kaavassa X on reaktiokykyinen ryhmä, ja siinä tapauksessa, että yhdisteet I 59585 alkyleeniryhmässä B ovat substituoidut hydroksyyliryhmällä, voi B-X olla myös epoksialkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisten amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava IV HN-CHoCHCHo-0C/;Hr- (IV) I 21 2 6 5 r3 OH jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen mahdollisesti saadut yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti vaarattomiksi suoloikseen. Pörfarande för framställning av pä hjärta och blodcirkulation ver-kande föreningar med den allmänna formeln I OC!'0^O B-ljJ-CH2(j:HCH2-OC6H5 r3 OH i vilken formel B är en rakkedjad eller förgrenad lägre alkylengrupp med 2-5 kol-atomer, vilka eventuellt är substituerade med en hydroxylgrupp, R^ är väte eller en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer, samt framställning av deras fysiologiskt lämpliga salter, känneteck-n a t av att a) aminer med den allmänna formeln II B-NH R3 i vilken formel B och R^ har ovan angivna betydelser, bringas att pä känt sätt att reagera med 1,2-epoxi-3-fenoxi-propan eller ett reaktivt derivat därav, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2339396A DE2339396C2 (de) | 1973-08-03 | 1973-08-03 | N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| DE2339396 | 1973-08-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI229674A FI229674A (fi) | 1975-02-04 |
| FI59585B true FI59585B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59585C FI59585C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=5888826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2296/74A FI59585C (fi) | 1973-08-03 | 1974-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler-(2) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3998810A (fi) |
| JP (1) | JPS5843388B2 (fi) |
| AR (2) | AR202941A1 (fi) |
| AT (1) | AT338274B (fi) |
| CA (1) | CA1037039A (fi) |
| CH (1) | CH605640A5 (fi) |
| DE (1) | DE2339396C2 (fi) |
| ES (1) | ES428818A1 (fi) |
| FI (1) | FI59585C (fi) |
| FR (1) | FR2239994B1 (fi) |
| GB (1) | GB1408261A (fi) |
| NL (1) | NL176261C (fi) |
| SE (1) | SE421693B (fi) |
| ZA (1) | ZA744923B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| EP0012208B1 (en) * | 1978-11-01 | 1983-01-26 | The Wellcome Foundation Limited | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4629691A (en) * | 1983-08-01 | 1986-12-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic antidepressant conjugates with antigens and enzymes |
| US4772697A (en) * | 1983-08-01 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricylic antidepressant conjugates to antigens and enzymes |
| AU2001296350A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics |
| US7074961B2 (en) | 2000-09-26 | 2006-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics |
| US8109968B2 (en) * | 2003-05-07 | 2012-02-07 | Anpa Medical, Inc. | Suture lock |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3068222A (en) * | 1962-12-11 | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | ||
| NL130988C (fi) * | 1966-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh |
-
1973
- 1973-08-03 DE DE2339396A patent/DE2339396C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-10 US US05/487,423 patent/US3998810A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-24 CA CA205,557A patent/CA1037039A/en not_active Expired
- 1974-07-28 AR AR254937A patent/AR202941A1/es active
- 1974-07-29 GB GB3340174A patent/GB1408261A/en not_active Expired
- 1974-07-30 CH CH1049574A patent/CH605640A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-30 JP JP49087432A patent/JPS5843388B2/ja not_active Expired
- 1974-07-30 NL NLAANVRAGE7410220,A patent/NL176261C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 FI FI2296/74A patent/FI59585C/fi active
- 1974-07-31 ES ES428818A patent/ES428818A1/es not_active Expired
- 1974-08-01 AT AT631374A patent/AT338274B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-01 ZA ZA00744923A patent/ZA744923B/xx unknown
- 1974-08-01 FR FR7426716A patent/FR2239994B1/fr not_active Expired
- 1974-08-02 SE SE7409989A patent/SE421693B/xx unknown
- 1974-12-23 AR AR257044A patent/AR202960A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3998810A (en) | 1976-12-21 |
| SE7409989L (fi) | 1975-02-04 |
| AR202960A1 (es) | 1975-07-31 |
| FR2239994A1 (fi) | 1975-03-07 |
| FI59585C (fi) | 1981-09-10 |
| DE2339396C2 (de) | 1984-06-28 |
| ES428818A1 (es) | 1976-08-16 |
| NL7410220A (nl) | 1975-02-05 |
| AR202941A1 (es) | 1975-07-31 |
| GB1408261A (en) | 1975-10-01 |
| SE421693B (sv) | 1982-01-25 |
| CA1037039A (en) | 1978-08-22 |
| ZA744923B (en) | 1975-09-24 |
| FI229674A (fi) | 1975-02-04 |
| AU7180874A (en) | 1976-02-05 |
| USB487423I5 (fi) | 1976-03-02 |
| DE2339396A1 (de) | 1975-02-20 |
| FR2239994B1 (fi) | 1978-07-21 |
| ATA631374A (de) | 1976-12-15 |
| NL176261B (nl) | 1984-10-16 |
| JPS5041829A (fi) | 1975-04-16 |
| AT338274B (de) | 1977-08-10 |
| JPS5843388B2 (ja) | 1983-09-27 |
| CH605640A5 (fi) | 1978-10-13 |
| NL176261C (nl) | 1985-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0039051A2 (en) | Mannich-base hydroxamic acid prodrugs for the improved bioavailability of non-steroidal anti-inflammatory agents, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing them | |
| US3574218A (en) | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives | |
| FI59585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler | |
| FI59588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter | |
| US3247221A (en) | Benzodioxane derivatives | |
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| PT92391B (pt) | Processo para a sintese de nitro-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3931212A (en) | Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| FI80269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| US4029783A (en) | N-substituted 1-amino-3-phenoxy-propan-2-ol compounds and therapeutic compositions containing them | |
| US3472872A (en) | Indolyl-lower-alkyl-amidoximes | |
| US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
| HU199817B (en) | Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US3951963A (en) | 0-(Substituted-aminoalkyl)-5-nitroimidazole-(2)-aldoximes | |
| FI74704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. | |
| US3821241A (en) | 1-imidazolyl-2-substituted hydroxy propyl amines | |
| US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
| CS220336B2 (en) | Method of producing new guanidine derivatives | |
| US3951970A (en) | Resorcinol amine derivatives | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| FI71934B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade polyglycidyl-urazolfoereningar |