FI59588C - Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59588C FI59588C FI2110/74A FI211074A FI59588C FI 59588 C FI59588 C FI 59588C FI 2110/74 A FI2110/74 A FI 2110/74A FI 211074 A FI211074 A FI 211074A FI 59588 C FI59588 C FI 59588C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenz
- methyl
- ethyl
- oxepin
- Prior art date
Links
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 stearic acid) Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QYNFYHMIUAYDRE-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CNCC(O)COC1=CC=CC=C1 QYNFYHMIUAYDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOAMOYLGQYKAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 HFOAMOYLGQYKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLDNCWVUGAUIH-UHFFFAOYSA-N 2-(6,11-dihydrobenzo[c][1]benzoxepin-11-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CCNC)C2=CC=CC=C21 MVLDNCWVUGAUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJDQHLXEBQMDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexyloxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COC1CCCCC1 XNJDQHLXEBQMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IDVDKFDYYXSIJZ-UHFFFAOYSA-N CCC1=C2C(C3=CC=CC=C3COC2=CC=C1)NC Chemical compound CCC1=C2C(C3=CC=CC=C3COC2=CC=C1)NC IDVDKFDYYXSIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBYNPNELXHCH-UHFFFAOYSA-N CCC1=C2C(C3=CC=CC=C3COC2=CC=C1)OS(=O)(=O)C Chemical compound CCC1=C2C(C3=CC=CC=C3COC2=CC=C1)OS(=O)(=O)C AFBBYNPNELXHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHBGQKIITTPG-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1C2=CC=CC=C2COC3=CC=CC=C13)C(CCOC4=CC=CC=C4)O Chemical compound CN(CCC1C2=CC=CC=C2COC3=CC=CC=C13)C(CCOC4=CC=CC=C4)O LTMHBGQKIITTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGNHLWKYNFSKCD-UHFFFAOYSA-N Dibenzoxepine Chemical class O1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 ZGNHLWKYNFSKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
ESr^l [B] (11)K«W*-WTUSjULKAISU γλγλλ
flgTA L J ' ; UTLÄCGNINOSSKRIPT ° ö O
patent r. :-:800 lit ^ ^ (51) K».lk?/lnc.CI.3C 07 D 311/90, 313/12
SUOM I—FI N LAN D (21) ρκ«^ιμ^—ρκι*ι«λ«Ι(ι| 2110/7U
(22) H*k#mhpllvl — AmSknlngadaf O9.O7.7U
' (Ϊ3) Alkupllvl —Glklfhatadag O9.O7.7U
(41) Tullut JulklMksI — Bllvlt off*mll| ^ _
Patanttl· ja r.ki.teHhallitut (44) Niht*vik.ip«™ |. kuuLjullu^r pvm.-
Patant- och ragittarttyraltan AmMun utlagd och «l.*krtft«n pubikand 29.03.8l (32)(33)(31) etuelkeu» —B**Ird priori»·* lU. 07.7 3
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 23359U3.5 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Winter, Viernheim, Max Thiel, Mannheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof, Egon Roesch, Mannheim, Gisbert Sponer, Hemsbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Berggren Oy Ab (5M Menetelmä sydämen toimintaan ja verenkiertoon vaikuttavien trisykli-sesti substituoitujen aminopropanolien ja niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hjärtverksam-heten och blodcirkulationen päverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter
Esillä olevan hakemuksen kohteena on menetelmä trisyklisesti substituoitujen aminopropanolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
oh CH-(CH0) - N - CH0 - €H - CH~ - O - R- (I) I 2 m I 2 2 2 ' jossa kaavassa r l “ Rl n = 0 tai 1 ja m = 1 tai 2, R on vety tai metyyli, K1 on alempi alkyylijäännös, jossa on 1-2 hiiliatomia, ja Rp on mahdollisesti hydrattu fenyylijäännös, sekä näiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Farmaseuttisilla valmisteilla, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, on vaikutusta sydämen toimintaan ja verenkiertoon.
2 59588
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on yleinen kaava II
if (ii)
C“-(0H2)m- Ϊ R
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
z-ch2-ch-ch2-o-r2 (I];I) or3 jolloin m, n, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin ainakin toinen jäännöksistä Y ja Z on halogeeni, mesyylioksi- tai tosyy-lioksiryhmä ja toinen on ryhmä -NH-R^, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai tarkoittaa yhdessä ryhmän Z kanssa valenssisidosta, jonka jälkeen saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan toteuttaa yksinkertaisesti kuumentamalla komponentteja, jolloin haluttaessa, työskennellään inertin, korkeassa lämpötilassa kiehuvan liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että kaavan III mukaisten epoksi-dien sijasta käytetään vastaavia halogeenihydriinejä, lisätään lohjenneen halogeenivedyn sitomiseksi tarkoituksenmukaisesti emäksiä (esim. ylimäärin vastaavaa kaavan II mukaista amiinia).
Emäksiset, menetelmän avulla saadut tuotteet voidaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla tunnetulla tavalla vastaaviksi fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fos-forihappo, ja orgaaniset hapot, esim. etikkahappo, maitohappo, male-iinihappo, fumaarihappo, viinihappo ja sitruunahappo.
Patenttijulkaisuissa 50 969 ja 51 192 on esitetty trisyklisesti substi- tuoituja aminopropanoleja, joilla on arvokas vaikutus sydämen toimin taan ja verenkiertoon. Tehokkaiksi on osoitettu ainoastaan sellai- set yhdisteet, joiden aminoryhmässä on lisäksi vapaa vetyatomi.
59588 3
Nyt on todettu, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulla, näiden trisyklisesti substituoitujen aminopropanolien erityisellä ryhmällä, jossa aminoryhmän typpiatomissa on kolmantena substituenttina alkyyliryhmä, on erittäin edullisia ominaisuuksia mitä tulee erikoisesti vaikutusaikaan.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I ja niiden suoloja voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai pa-renteraalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita, kuten stabiloimisaineita, liukoisuutta lisääviä aineita tai puskuriai-neita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraatti-puskuri, etanoli, kompleksinmuodostusaineet (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten poly-etyleeniglykoli). Oraalista annostelua varten sopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeuttamisaineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen vaikutus ja etenkin niiden vaikutus sydän- ja verenkiertolääkkeinä todettiin sydämen minuuttitilavuuden kasvuna. Elimien paremman veren saannin kriteeriona on sydämen minuuttitilavuuden kasvu mitattuna puuduttamattornien koirien valtasuonessa kun kyseistä farmaseuttista ainetta on annettu suun kautta.
Koe suoritettiin puuduttamattomilla koirilla, joiden nousevaan valtasuoneen oli pysyväisesti istutettu sähkömagneettinen virtauksen mittari. Mekaaninen nollaviiva määritettiin samanaikaisesti pysyväisesti istutettujen tiivistysläppien avulla tai säätämällä tarkasti sähkömagneettisen virtausmittarin elektronihilaa. Koestetta-via yhdisteitä annettiin eläimille vatsaputken kautta. Kaikkia yhdisteitä käytettiin liuotettuina 10 ml:an tislattua vettä, johon oli lisätty 5 % "Lutrol 9" (polyetyleenioksidi, jonka molekyyli-paino on 400).
4 59588
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko I
Veren aikatilavuuden kasvu puuduttamattomien koirien valtasuonessa.
Yhdiste Annos Veren aikatila- mg/kg vuuden maksimaa-oraal. linen kasvu %:na verrattuna vertailuun (=100 %) N-metyyli-N-/2-(6 ,ll-dihydrodibents/b,e7 oksepin-n-yyXi)-etyy li7-l-amino-3-fenokiipro- 0,5 1^9 pan-2-oli N-metyyli-N-/3-(6,11-dihydrodibents/b,§7 oksepin-ll-yyli)-propyyli7-l-fenoksi-3- 0,5 140 aminopropan-2-oli N-etyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7 oksepin-ll-yyli)-etyyli/-l-fenoksi-3-” 0,5 167 aminopropan-2-oli N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydrodibents/b,el oksepin-ll-yyli)-propyyli7-l-fenoksi-3- 0,5 128 aminopropan-2-oli N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydrodibents/b,e7 oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-sykloheksyylioksi- 0,5 123 3-aminopropan-2-oli
Ksantinolinikotinaatti = 7-/2-hydroksi-3~ (N-metyyli-e-hydroksietyyliämino)- 25,0 110 propyyli7-teofylliinix' N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7- oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-(3-metyyli-- 0,5 115 fenoksi)-2-hydroksi-3~aminopropaanix' x) = vertailuyhdiste
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat erikoisia sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavia ominaisuuksia ja etenkin verenkiertoa tehostavaa vaikutusta. Kuten taulukosta I näkyy, 25,0 mg/kg ksantinolinikotinaattia (oraalisesti) sai aikaan sydämen mi-nuuttitilavuuden kasvua 100 £:sta 10 %:Ln. Tulos oli kulloinkin reprodusoitavissa, joten sitä voidaan käyttää vertailuarvona. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annettiin 0,5 mg/kg annoksena, joka on 1/50 ksantinolinikotinaatin annoksesta. Tästä näkyy, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat selvästi 5 59588 tehokkaampia sydämen minuuttitilavuuden kasvuun nähden kuin ksanti-nolinikotinaatti, ja tämä pätee kaikilla tutkituilla yhdisteillä. Edelleen näkyy, että kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaampia kuin toinen vertailuyhdiste N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydrodibents/b,e7-oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-(3-metyyli-fenoksi)-2-hydroksi-3_aminopropaani. Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saavat pieninä annoksina (0,5 mg/kg, oraalisesti) puuduttamattomille koirille annettuina aikaan elinten perifeerisen verenkierron kasvun tyhjentämällä laskimoveren varastoja sydämen minuuttitilavuuden kasvun johdosta.
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden vaikutus verrattiin sellaisiin tunnettuihin samantapaisen rakenteen omaaviin yhdisteisiin, joiden aminoryhmässä on vetyatomi.
Koe suoritettiin käyttäen kummankin sukupuolen sekarotukoiria. Sydämen aikatilavuuden mittaus suoritettiin laskevaan aorttaan istutetulla sähkömagneettisella läpivirtausanturilla. Verivirran mit-tauskojeena käytettiin Pulsed Logic Flow-mittaria. Valtimon verenpaine mitattiin pysyvästi reisiaorttaan istutetun polyeteenikateet-terin kautta sähkömagneettisen painemuuttajan avulla. Sydämen lyön-titiheyden rekisteröimiseksi käytettiin elektronista taajuusin-tegraattoria, jota digitaalisesti ohjasi faasinen aortan virtaus. Verivirran nopeus, verenpaine ja sydämen taajuus rekisteröitiin suorapiirturilla.
Sydämen lyöntitilavuuden ja perifeeristen suonien kokonaisvastuk-sen muutokset laskettiin mitattujen verenkiertoparametrien perusteella.
Vaikutuksen keston mittana käytetiin palautuminen 50 %\ln sydämen minuuttitilavuuden maksimaalisesta tehosta. Ellei tätä arvoa saavutettu 180 minuutin kuluessa laskimonsisäisestä ruiskeesta tai 2^0 minuutin kuluessa suun kautta annostuksesta, keskeytettiin koe. Tällaisissa tapauksissa muodostettiin keskiarvoksi ryhmän harmoninen keskiarvo.
Alla olevassa taulukossa on esitetty erilaisten dibentsoksepiini-johdannaisten vaikutuksen kesto. Selvemmän kuvan saamiseksi on huomioitu arvot vain sellaisista kokeista, joissa sydämen minuutti- 6 59588 tilavuutta lisättiin 70 %:in saakka aineen vaikutuksen johdosta.
Tämä raja ei tosin ole maksimaalinen, mutta se vastaa sitä aluetta, joka on myös ihmisessä toivottu terapeuttisena vaikutuksena. Voimakkaampaa vaikutusta ei haluta, koska sydän rasittuisi liikaa .
Taulukko II
Dibentsoksepiinien vaikutuksen kesto koirissa vaikutuksella, joka vastaa sydämen minuuttitilavuuden enintään 70 %:n kasvua
Siedettävyysalue Sivuvaikutusalue
Yhdiste n Δ SMT = 70$ Δ SMT = 70 %
Puoliintumisaika Puoliintumisaika alle 60 min yli 60 min I N-metyyliIN-/2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli)-etyylI7-I-amino-3- fenoksi-propanöli-2 17 14 3 III N-/2-£6,ll-dihydro-dibents/b,e7-oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-fenoksi-2- hydroksi-3-äminopropaani 12 1 11 II N-metyyli-/2=(6,ll-dihydro-cäbents/b,e7oksepin-11-yyli)-etyyli7-l-syklo-heksyylioksi-3-aminopropa- noli-2 12 11 1 IV N-/S,11-dihydro-di-bents/bAe7-oksepin-ll-yyli)-etyyll/l-sykloheksyylioksi)- 2-hydröksi-3-aminopropaani 15 3 12
Taulukosta näkyy selvästi, että tunnetut johdannaiset III ja IV, jotka eivät ole N-metyloitu, vaikuttavat vastaavalla vaikutuksen voimakkuudella kauemmin kuin keksinnön mukaan valmistetut vastaavat yhdisteet I ja II, joissa on N-metyyliryhmä. Lyhyempään vaikutuksen kestoon liittyy sivuvaikutusten (EKD:n repolarisaa-tiohäiriöt sekä subjektiiviset ilmiöt, kuten sydämen tykytys, vapina, hikoilu) puuttuminen.
7 59588
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan lähemmin näitä uusia yhdisteitä ja keksinnön mukaisia menetelmiä niiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- l-amino-3-fenoksi-propanoli-2
Menetelmä A
27,15 g l-fenoksi-2-hydroksi-3~metyyliamino-propaania (0,15 moolia) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 47,7 g:n kanssa ll-mesyylioksi-etyy-li-6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,15 moolia) 150 ml:ssa diok-saania 21,9 g:n etyyli-di-isopropyyliamiinia (0,17 moolia) läsnäollessa 6 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin lisäämällä samalla jonkin verran etikkaesteriä, ravistetaan 8 59588 kahdesti veden kanssa, orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen muodostaa 44,6 g (74 % teor.) kromatograafisesti melkein puhdas lopputuote, joka liuotetaan 50 ml:an alkoholia. Sitten lisätään fumaarihapon alkoholiliuos, joka laimennetaan eetterillä. Seoksen annetaan seistä yli yön ja tämän jälkeen sakka voidaan erottaa imusuodattamalla. N-metyy1Ϊ-Ν-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7-l-amino-3-fenoksi-propanoli-2:n fumaraatti saadaan 28,9 g:n (40,9 % teor.) saannolla ja sen sp. on 131-132°C. Uudelleenko teyttämisen jälkeen isopropanolista lisäämällä samalla jonkin verran eetteriä ei sulamispiste enää muutu.
Lähtöainetuotteet valmistetaan seuraavalla tavalla: 6.11- Dihy dro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etikkahappo 30 g 6,11-dihy dro-dibents AB",e7oksepin-ll-yyli-asetonitriiliä (0,128 moolia) kuumennetaan 300 ml:ssa alkoholia palautusjäähdyttäen 8 tuntia yhdessä 40 g:n kanssa natriumhydroksidia ja 40 ml:n kanssa vettä.
Tämän jälkeen haihdutetaan vielä tyhjössä, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi hapotetaan sitten ja sakka erotetaan imusuodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 30 g (92,5 % teor.) haluttua tuotetta, sp. ll4-115oc.
6.11- Dihydro-dibents/F,e7oksepin-11-yyli-etikkahappo-etyyliesteri 29 g edellä mainittua happoa (0,114 moolia) kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 4 tuntia 200 ml:ssa alkoholipitoista suolahappoa. Tämän jälkeen haihdutetaan ja haluttu esteri saadaan 31,1 g:n (96,6 % teor.) raakatuotesaannolla. Tislauksen jälkeen suurtyhjössä jää jäljelle 27,4 g (85,1 % teor.), kp. 0,1 170-173°C.
6.11- Dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etanoli 27 g edellä mainittua esteriä (0,096 moolia) lisätään tipottain samalla jäähdyttäen suspensioon, jossa on 3,8 g litiumaluminiumhydri-diä (0,1 moolia) 300 ml:ssa eetteriä. Tämän jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, hajotetaan lisäämällä kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta, hydroksidi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännöksen muodostaa käytännöllisesti katsoen puhdas 6.11- dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli-etanoli. Saanto 22,4 g (97,5 % teor.). 10 g tätä tuotetta tislataan suurtyhjössä, kp. 0,2 158-159°C. Saanto: 9,0 g.
9 59588 ll-Mesyylioksi-etyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiini 22 g:an 11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli-etanolia (0,092 moolia) lisätään 75 ml:ssa pyridiiniä lämpötilassa 0°C 23,5 ml metaanisulfo-kloridia (0,3 moolia). Tämän jälkeen sekoitetaan 30 min. lämpötilassa 0°C, 60 min. huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadetaan sitten jään päälle. Tämän jälkeen ravistetaan eetterin kanssa, eetteriker-ros ravistetaan laimealla suolahapolla ja vedellä ja orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu mesylaatti saadaan raakatuo-tesaannolla 28,1 g (96,6 % teor.). Ligroiinin kanssa hangatun näytteen sp. oli 64-66°C.
l-Fenoksi-2-hydroksi-3-metyyliamino-propaani 50 g fenyyliglysidieetteriä (0,333 moolia) kuumennetaan 250 ml:ssa tetrahydrofuraania (kyllästetty mesyyliamiinilla) autoklaavissa 4 tuntia lämpötilassa 100 C. Tetrahydrofuraani erotetaan tämän jälkeen tislaamalla ja saadaan 60 g:n suuruinen jäännös (käytännöllisesti katsoen 100 %:n saannolla). Suurtyhjötislauksen avulla saadaan haluttu yhdiste. Kp. 0,2 120-125°C. Saanto 47,4 g (78,57 % teor.).
Esimerkki 2 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ri-yyli)-etyyli7- l-amino-3-fenoksi-propanoli-2
Menetelmä B
4 g ll-metyyliamino-etyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,0158 moolia) ja 2,6 g fenyyliglysidieetteriä (0,0173 moolia) kuumennetaan 4 tuntia lämpötilassa 120°C, reaktioseos liuotetaan jäähdyttämisen jälkeen alkoholiin ja siihen lisätään fumaarihapon alko-holiliuos. Kun on lisätty jonkin verran eetteriä kiteytyy 5,0 g N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- I- amino-3-fenoksi-propanoli-2:n fumaraattia (68,6 % teor.), sp. 131-132°C. Yhden uudelleenkiteyttämisen jälkeen propanoli/eetteristä ei sulamispiste enää muutu.
Lähtöaineet saadaan seuraavalla tavalla: II- Formyyliamino-etyyli-6,ll,dihydro-dibents/b,e7oksepiini 23,9 g ll-aminoetyyli-6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepiinia (0,1 moolia) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia 80 ml:n kanssa muu-rahaishappoetyyliesteriä lisäämällä samalla 2 ml vettä. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin, jota ravistetaan laimean suolahapon kanssa ja tämän jälkeen veden kanssa.
10 59588
Orgaaninen kerros haihdutetaan kuivaamisen jälkeen, jolloin jäännöksenä saadaan 25,4 g haluttua yhdistettä (95,1 % teor.). Yhdiste on kromatograafisesti puhdasta ja sitä voidaan käsitellä edelleen tässä muodossa.
ll-metyyliamino-etyyli-6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepiini 25,0 g ll-formyyliamino-etyyli-6,ll-dihydro-dibents/b,e7-oksepiinia (0,094 moolia) pelkistetään 7,1 g:11a litiumaluminiumhydridiä (0,187 moolia) 500 ml:ssa abs. eetteriä ja 30 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoittamalla 21/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Panoksen annetaan seistä yli yön, se hajotetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja epäorgaaninen osa erotetaan imusuodattamalla. Orgaanista kerrosta ravistetaan 1-n suolahapon kanssa ja vesipitoinen hapan kerros tehdään tämän jälkeen alkaliseksi. Erotettu öljy erotetaan hapottamalla. Haluttu tuote saadaan 21,1 g:n (89,0 % teor.) raakasaannolla. Tislauksen jälkeen suurtyhjössä jää jäljelle 18,2 g (77 % teor.), kp.
0,1 154-l6l°C.
Analogisella tavalla saadaan (menetelmän A tai B mukaisesti): Esimerkki 3 N-metyyli-N-/2-(ksantenyyli-9)-etyylj?-T-fenoksi-3~aminopropanoli-2 N-metyyli-N-2-(ksantenyyli-9)-etyyliamiini /hydrokloridi: sp, 24l-242°C, saatu N-formyyli-N-2-(ksantenyyli-9)-etyyliamiinista (sp. 120-212°C)7, saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan fenyyliglysidieetterin kanssa.
Saanto: 48 % (teor.), hydrokloridin sp. 24l-242°C.
Esimerkki 4 N-etyyli-N-/2-(6 ^l-dihydro-dibents/Si^oksepin-ll-yyli )-etyyli7-1-fenoksi-3-amino-propanoli-2 l-mesyylioksi-2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etaani (sp. 64-66°C) saatetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla reagoimaan l-fenoksi-2-hydroksi-3-etyyli-amino-propaanin kanssa.
Saanto: 50 % (teor.), oksalaatin sp. 127-128°C.
Esimerkki 5 N-metyyli-N-/3-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-11-yyli)-propyy1i7-l-renoksi-3-amino-propanoli-2 l-mesyylioksi-3~(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propaani 11 59588 (sp. 88-90°C) saatetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla reagoimaan l-fenoksi-2-hydroksi-3-metyyliamino-propaanin kanssa.
Saanto: 53 % (teor.), oksalaatin sp. 100-103°C.
Esimerkki 6 N-metyyli-N-/2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyii)-propyyli7-l-fenoksi“3-amino-propanoli-2 N-metyyli-N-2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propyyli-amiini-1 /kp 0,05 158-l60°C. saatu N-formyyli-N-2-(6,ll,dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-propyyliamiini-l:stä (öljymäinen tuote}?, saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan fenyyli-glysidieetterin kanssa.
Saanto: 4l,5 % (teor.), oksalaatin sp. 136-138°C.
Esimerkki 7 N-metyyli-N-/2-(6,11-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli7- i l-sykloheksyylioksi-3-amino-propanoli-2 N-metyyli-N-2-(6,ll-dihydro-dibents/b,e7oksepin-ll-yyli)-etyyli-amiini (kp. 0,1 154-l6l°C) saatetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla reagoimaan 1-sykloheksyyliglysidieetterin kanssa.
Saanto: 64,5 % (teor.), yhdiste erotetaan amorfisena oksalaattina.
\ \ \ \ \ \
Claims (1)
12 59588 Patenttivaatimus Menetelmä sydämen toimintaan ja verenkiertoon vaikuttavien tri-syklisesti substituoitujen aminopropanolien valmistamiseksi, joilla on kaava I ^ .(CH0) -CL ^ „h (i) CH-(CH0) - N - CH~ - CH - CH0 - 0 - R„ | 2 m | 2 2 2 R R1 jossa kaavassa n = O tai 1 ja m = 1 tai 2, R on vety tai metyyli, on alempi alkyylijäännös, jossa on 1-2 hiiliatomia, ja R2 on mahdollisesti hydrattu fenyylijäännös, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on yleinen kaava II (ii) CH-(CH2)m - Ϊ R saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III z-ch2-ch-ch2-o-r2 (iii) or? jolloin n, m, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin ainakin toinen jäännöksistä Y tai Z on halogeeni tai mesyylioksi- tai tosyylioksiryhmä ja toinen on ryhmä -NH-R^, jolloin R1 tarkoittaa Samaa kuin edellä, ja on vety tai tarkoittaa yhdessä ryhmän Z kanssa valenssisidosta, minkä jälkeen saatu yhdiste I muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2335943A DE2335943C3 (de) | 1973-07-14 | 1973-07-14 | Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen |
| DE2335943 | 1973-07-14 | ||
| FR7424202A FR2277589A1 (fr) | 1973-07-14 | 1974-07-11 | Amino-alcools portant un substituant tricyclique, leurs sels non toxiques et procede pour leur preparation |
| FR7424202 | 1974-07-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI211074A7 FI211074A7 (fi) | 1975-01-15 |
| FI59588B FI59588B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59588C true FI59588C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=25765494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2110/74A FI59588C (fi) | 1973-07-14 | 1974-07-09 | Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3944566A (fi) |
| JP (1) | JPS595577B2 (fi) |
| AR (1) | AR202936A1 (fi) |
| AT (1) | AT333756B (fi) |
| CA (1) | CA1026325A (fi) |
| CH (1) | CH602579A5 (fi) |
| DE (1) | DE2335943C3 (fi) |
| FI (1) | FI59588C (fi) |
| FR (1) | FR2277589A1 (fi) |
| GB (1) | GB1410755A (fi) |
| NL (1) | NL184004C (fi) |
| SE (1) | SE410594B (fi) |
| ZA (1) | ZA744363B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1094576B (it) * | 1978-05-09 | 1985-08-02 | Pirelli | Macchina per cordare cordicelle metalliche |
| JPS60154832A (ja) * | 1984-01-23 | 1985-08-14 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 異形素線の撚線装置 |
| DE3427209A1 (de) * | 1984-07-24 | 1986-01-30 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von doxaminol zur beeinflussung der rheologie des blutes sowie arzneimittel, die diesen stoff enthalten |
| JPS6313879Y2 (fi) * | 1984-09-04 | 1988-04-19 | ||
| DE3689688T2 (de) * | 1985-10-15 | 1994-08-25 | Abbott Lab | Verbindungen und Immunoassay für tricyclische Antidepressiva. |
| EP0347123A3 (en) * | 1988-06-17 | 1991-07-03 | Fisons Corporation | Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties |
| JPH02127581A (ja) * | 1988-11-05 | 1990-05-16 | Kanai Hiroyuki | スチールコードの製造方法およびその装置 |
| US6750244B2 (en) | 1993-02-08 | 2004-06-15 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US6211245B1 (en) | 1993-02-08 | 2001-04-03 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US7087765B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-08-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US5538986A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-23 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| US5574173A (en) * | 1993-12-06 | 1996-11-12 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| US5464840A (en) * | 1993-12-06 | 1995-11-07 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| WO1998056752A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3285919A (en) * | 1961-05-10 | 1966-11-15 | Sahyun Melville | Piperazinyl alkyl thiaxanthene derivatives |
| NL138423C (fi) * | 1966-07-14 | |||
| NL130988C (fi) * | 1966-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | ||
| US3872102A (en) * | 1971-11-04 | 1975-03-18 | En Nom Collectif Science Union | Tricyclic compounds of aliphatic w-amino alcohols |
-
1973
- 1973-07-14 DE DE2335943A patent/DE2335943C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-06-28 US US05/484,353 patent/US3944566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-05 CA CA204,154A patent/CA1026325A/en not_active Expired
- 1974-07-08 ZA ZA00744363A patent/ZA744363B/xx unknown
- 1974-07-09 AT AT567174A patent/AT333756B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 GB GB3035674A patent/GB1410755A/en not_active Expired
- 1974-07-09 FI FI2110/74A patent/FI59588C/fi active
- 1974-07-10 AR AR254621A patent/AR202936A1/es active
- 1974-07-10 CH CH953174A patent/CH602579A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-11 FR FR7424202A patent/FR2277589A1/fr active Granted
- 1974-07-12 NL NLAANVRAGE7409439,A patent/NL184004C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-12 SE SE7409183A patent/SE410594B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-15 JP JP49081039A patent/JPS595577B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7409439A (nl) | 1975-01-16 |
| DE2335943C3 (de) | 1979-08-09 |
| CH602579A5 (fi) | 1978-07-31 |
| GB1410755A (en) | 1975-10-22 |
| FR2277589A1 (fr) | 1976-02-06 |
| AR202936A1 (es) | 1975-07-31 |
| DE2335943B2 (de) | 1978-12-07 |
| FI59588B (fi) | 1981-05-29 |
| ZA744363B (en) | 1975-08-27 |
| JPS595577B2 (ja) | 1984-02-06 |
| ATA567174A (de) | 1976-04-15 |
| SE7409183L (sv) | 1975-01-15 |
| AT333756B (de) | 1976-12-10 |
| AU7103274A (en) | 1976-01-15 |
| NL184004B (nl) | 1988-10-17 |
| DE2335943A1 (de) | 1975-01-30 |
| CA1026325A (en) | 1978-02-14 |
| SE410594B (sv) | 1979-10-22 |
| US3944566A (en) | 1976-03-16 |
| FR2277589B1 (fi) | 1978-12-29 |
| NL184004C (nl) | 1989-03-16 |
| FI211074A7 (fi) | 1975-01-15 |
| JPS5037766A (fi) | 1975-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertverksamheten och blodcirkulationen paoverkande tricykliskt substituerade aminopropanoler och deras icke toxiska salter | |
| FI78470B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| FI80681B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar. | |
| FI61875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI75817C (fi) | Oxiranderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| US4485258A (en) | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| US4673675A (en) | 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity | |
| DE3426419A1 (de) | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte | |
| US3915980A (en) | Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters | |
| EP0092936B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4792555A (en) | Phospholipase A2 inhibitors | |
| FI86175B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
| US4992447A (en) | Certain oxo-pyrrolo 1,4-dihydropyridines as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| JPH02288856A (ja) | ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体 | |
| CA2063550C (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine h3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation | |
| US5190961A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antulcer agent containing the same | |
| US4258047A (en) | Pyrazole derivatives, pharmaceutical formulations thereof | |
| US3979456A (en) | Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof | |
| US4699914A (en) | Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans | |
| US4508718A (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
| FI79524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| FI59585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao hjaerta och blodcirkulation verkande n-substituerade 1-amino-3-fenoxi-propanoler |