Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Phenylpropyl- oder 3-Cyanopropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, wie zum Beispiel die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Butyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Mangandioxid oxydiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., nach Zugabe von vorzugsweise aktiviertem Braunstein, während längerer Zeit, z.B. 1 oder 2 Tage, bei Raumtemperatur rührt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man den Braunstein ab. Aus der so erhaltenen Lösung können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester oder durch Salzbildung, z.B. mit Maleinsäure, und anschliessende Kristallisation der Salze aus geeigneten Lösungsmitteln.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base wie z.B. Piperidin, mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, kondensiert und anschliessend eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel Vb, worin X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln Va und Vb in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel III umsetzt und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Verbindungen der Formel Va können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel Vb mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel Vb erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel IVa, worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 20 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel IIa, worin entweder R4 und Rr je niederes Alkyl bedeuten oder R4 für Wasserstoff steht und R5 die Phenäthylgruppe bedeutet, oder R4 und R5 zusammen für die Trimethylengruppe stehen und R6 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4, R5 und Re obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Imine der Formel VI erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Nach einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion mittels eines komplexen Hydrids, beispielsweise eines Bor- oder Aluminiumhydrids, durchgeführt. Man nimmt z.B. die Imine der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.
Die Verbindungen der Formel IIa kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel VH, worin R4, R5 und RG obige Bedeutung besitzen und Alk niederes Alkyl bedeutet, mittels eines komplexen Aluminiumhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium -dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt; die Reaktion dauert 1z; bis einige Stunden.
Die Verbindungen der Formel VI und VII sind neu.
Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R6 obige Bedeutung besitzt, R7 eine (nieder) Alkoxycarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe und R8 Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, hydrogenolytisch debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel IX, worin Re und R7 obige Bedeutung besitzen, mit den entsprechenden Ketonen bzw. Aldehyden, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol usw., umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII kann man analog den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II erhalten.
Zu Verbindungen der Formel IIb, worin R1, niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel X, worin R1,, R2 und Alk obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion kann mittels eines komplexen Aluminiumhydrids oder auch nach Bouveault-Blanc durchgeführt werden.
Auch die Verbindungen der Formel X kann man analog den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II erhalten.
Die Verbindungen der Formel IIc, worin R1' obige Bedeutung besitzt, kann man auch durch Aminomethylierung von Verbindungen der Formel IId, worin R1' obige Bedeutung besitzt (wie für die Verbindungen der Formel II beschrieben hergestellt), unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion und katalytische Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Base erhalten.
Die katalytische Hydrierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol usw.
Die Verbindungen der Formel III können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel XI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylmdol kann man zum Beispiel durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure bzw. ihrer Ester mittels eines komplexen Aluminiumhydrids erhalten. Die Ester können z.B. durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2.carbonsäurechlorid hergestellt werden.
4- Benzyloxy -2- hydroxymethyl-3 -methylindol erhält man z.B., indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureester unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltene Mannich-Base quaternisiert und anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan, reduziert.
Durch Aminomethylierung von 4.Benzyloxy-2-hydro- xymethylindol und anschliessende Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhält man direkt 4 -Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalin-Wirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- -Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen *ss-Rezeptoren. Aufgrund ihrer anti-arrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1
Beispiel 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol- -2-carbaldehyd
100 g 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy) -2-hy- droxymethylindol werden in 4,2 1 Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von 370 g Mangandioxid (aktiviert nach J. org. Chem. 19, 1608-1616, M. Harfenist, A. Bavley und W.A. Lazier) während 46 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert anschliessend vom Braunstein und versetzt mit einer Lösung von 41,7 Maleinsäure in 200 ml Äthanol. Nach Zusatz von 1,3 1 Petroläther kristallisiert die Titelverbindung als Hydrogenmaleinat mit einem Smp. von 160 bis 1620.
Aus dem Hydrogenmaleinat erhält man die freie Base vom Smp. 147 bis 150 (aus Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-IIydroxy-3- -isopropylaminopropoxy) -2- hydroxymethylindol erhält man z.B. wie folgt:
Zu einer Lösung von 37,5 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert hierauf 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester und anschliessend aus Äthanol kristallisiert; das 2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol zeigt einen Smp.
von 145 bis 1480.
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112 bis 1140, aus Benzol/Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 1110, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 1110, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I, in which R1 is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms which is 3-phenylpropyl or 3-cyanopropyl and R2 is hydrogen or the methyl group, and their acid addition salts.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those are preferred in which the alkyl group is branched or compact, such as, for example, the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-butyl, 3- Pentyl group etc.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by oxidizing compounds of the formula II in which R1 and R2 have the above meanings with manganese dioxide and, if desired, converting the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
In practice one goes e.g. so that a solution of a compound of formula II in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc., after the addition of preferably activated manganese dioxide, for a long time, e.g. 1 or 2 days, stirred at room temperature.
After the reaction has ended, the manganese dioxide is filtered off. The compounds of the formula I can be isolated and purified from the solution thus obtained by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, such as ethyl acetate, or by salt formation, e.g. with maleic acid, and subsequent crystallization of the salts from suitable solvents.
The compounds of formula II required as starting material are new and can e.g. be prepared by compounds of the formula III, in which R2 has the above meaning, as a salt or in the presence of a base such as e.g. Piperidine is reacted with epihalohydrins, in which the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the reaction products thus obtained are condensed with amines of the formula IV, in which R1 has the above meaning and R5 is hydrogen or benzyl, and then any benzyl group is hydrogenolytically split off .
The splitting off of any benzyl group can e.g. be carried out by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst.
The compounds of the formula II can also be obtained by using compounds of the formula Va in which R1 has the above meaning, or compounds of the formula Vb in which X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and R1 has the above meaning, or a mixture of the Reacts compounds of the formulas Va and Vb in an alkaline medium with compounds of the formula III and then splits off the benzyl group hydrogenolytically.
The compounds of formula Va can be prepared by methods known per se, e.g. from compounds of the formula Vb by means of alkali. The compounds of formula Vb are obtained e.g. by reacting the amines of the formula IVa, in which Rt has the above meaning, with epihalohydrins, preferably with heating to about 20 to 1200 and in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
According to a further variant of the process, compounds of the formula IIa in which either R4 and Rr are each lower alkyl or R4 is hydrogen and R5 is the phenethyl group, or R4 and R5 together are the trimethylene group and R6 is hydrogen or the methyl group, where R4 and R5 cannot be hydrogen at the same time, also obtained by reducing compounds of the formula VI in which R4, R5 and Re are as defined above.
The imines of the formula VI are reduced, for example, by hydrogenation in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol or in ethyl acetate etc. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
According to another embodiment, the reduction is carried out using a complex hydride, for example a boron or aluminum hydride. One takes e.g. the imines of formula VI in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as methanol, ethanol, etc., and add solid sodium borohydride in portions.
The compounds of the formula IIa can also be obtained by using a complex aluminum hydride such as lithium aluminum hydride or sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate, compounds of the formula VH, in which R4, R5 and RG have the above meaning and Alk is lower alkyl etc. in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. in a cyclic or open-chain ether such as tetrahydrofuran, preferably at the boiling point of the reaction mixture; the reaction lasts 1z; until a few hours.
The compounds of the formula VI and VII are new.
You can e.g. be prepared by hydrogenolytically debenzylating compounds of the formula VIII, in which R6 has the above meaning, R7 is a (lower) alkoxycarbonyl or hydroxymethyl group and R8 is hydrogen or the benzyl group, and the resulting compounds of the formula IX, in which Re and R7 have the above meaning , with the corresponding ketones or aldehydes, optionally in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alkanol, an aromatic hydrocarbon such as benzene, etc.
The compounds of the formula VIII can be obtained analogously to the processes for preparing the compounds of the formula II.
Compounds of the formula IIb in which R1 is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms or the 3-phenylpropyl group and R2 has the above meaning can also be obtained by using compounds of the formula X in which R1, R2 and Alk have the above meaning, reduced. The reduction can be carried out using a complex aluminum hydride or according to Bouveault-Blanc.
The compounds of the formula X can also be obtained analogously to the processes for preparing the compounds of the formula II.
The compounds of the formula IIc in which R1 'has the above meaning can also be prepared by aminomethylation of compounds of the formula IId in which R1' has the above meaning (as described for the compounds of the formula II) under the conditions of a Mannich reaction and obtained catalytic hydrogenation of the Mannich base thus obtained.
The catalytic hydrogenation is carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in ethyl acetate, a lower alkanol such as methanol, etc.
The compounds of formula III can be prepared by debenzylation according to known methods, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, from compounds of the formula XI, in which R2 has the above meaning.
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylmdol can be obtained, for example, by reducing 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid or its ester by means of a complex aluminum hydride. The esters can e.g. by esterification of 4-benzyloxyindole-2.carboxylic acid chloride.
4- Benzyloxy -2-hydroxymethyl-3-methylindole is obtained, for example, by aminomethylating 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid ester under the conditions of a Mannich reaction, quaternizing the Mannich base obtained and then using lithium aluminum hydride in an organic under the reaction conditions Solvents, e.g. a cyclic or open-chain ether such as dioxane.
Aminomethylation of 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole and subsequent hydrogenation in the presence of a palladium catalyst gives 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole directly.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.
In the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, they show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.005 to 15 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- -dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic * ss receptors. Due to their anti-arrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.004 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 100 mg.
For oral applications, the partial doses contain about 1.5 to 50 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following example, which explains the invention in more detail, but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1
Example 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole--2-carbaldehyde
100 g of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-hydroxymethylindole are dissolved in 4.2 l of tetrahydrofuran and, after the addition of 370 g of manganese dioxide (activated according to J. org. Chem. 19, 1608-1616, M Harfenist, A. Bavley and WA Lazier) stirred for 46 hours at room temperature. The manganese dioxide is then filtered off and a solution of 41.7 maleic acid in 200 ml of ethanol is added. After adding 1.3 liters of petroleum ether, the title compound crystallizes as hydrogen maleate with a melting point of 160 to 1620.
The free base with a melting point of 147 to 150 (from ethanol) is obtained from the hydrogen maleate.
The 4- (2-IIydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-hydroxymethylindole required as a starting material is obtained e.g. as follows:
A solution of 14.7 g of sodium hydroxide in 300 ml of water is added to a solution of 37.5 g of 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole in 100 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere and with stirring, and 57.5 ml of epichlorohydrin are then added. The mixture is stirred for a further 5 hours at room temperature, then extracted 4 times with 200 ml of methylene chloride each time and the combined organic layers, dried over magnesium sulfate, are evaporated under reduced pressure.
15 g of the residue are taken up in 100 ml of dioxane and 30 ml of isopropylamine and heated to the boil for 15 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is shaken 3 times between ethyl acetate and 1N aqueous tartaric acid solution and 2N sodium hydroxide solution is added to the combined tartaric acid phases until an alkaline reaction occurs. The alkaline solution is then shaken out 4 times with 200 ml of methylene chloride each time, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oily, viscous crude product is first crystallized from ethyl acetate and then from ethanol; 2-hydroxymethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole has a melting point.
from 145 to 1480.
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindole (melting point 112 to 1140, from benzene / ethyl acetate) is obtained by debenzylating 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole with hydrogen in the presence of a 5% palladium catalyst on aluminum oxide. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindole (m.p. 109 to 1110, from benzene) is produced by reducing 4-benzyloxyindole-2-hydroxymethylindole (m.p. 109 to 1110, from benzene) is produced by reducing 4-benzyloxyindole-2- carboxylic acid with lithium aluminum hydride in boiling dioxane.