Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin entweder R1 und R2 je niederes Alkyl bedeuten oder R1 für Wasserstoff und R2 für die Phenäthylgruppe oder RX und R2 zusammen für die Trimethylengruppe stehen und R3 für niederes Alkoxy, die Amino-, eine (nieder)Alkylamino-, di(nieder)Alkylamino- oder N',N'-di(nieder)Alkylhydrazinogruppe oder den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Reduktion der Imine der Formel II erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Nach einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion mittels eines komplexen Borhydrids durchgeführt. Beispielsweise nimmt man die Imine der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässriger Säure, wie z.B. 1OJ,ige Weinsäure, 1N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel II kann man erhalten, indem man Verbindungen der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und R4 für Wasserstoff oder die Benzylgruppe steht, debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel IV, worin Rs obige Bedeutung besitzt, mit den entsprechenden Ketonen bzw. Aldehyd, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol usw., umsetzt.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V, worin R8 obige Bedeutung besitzt, mit Ver bindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Zu den Verbindungen der Formel IIIa, worin R3' niederes Alkoxy, die Amino-, eine (nieder)Alkylaminooder di(nieder)Alkylaminogruppe oder den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet und R4 obige Bedeutung besitzt, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R3' obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu mit Halogenalkoholen der Formel VII, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R4 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIa kann man auch Verbindungen der Formel Va, als Salz oder in Gegenwart einer Base wie Piperidin, mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzen und die so erhaltenen Re aktionsprodukte mit Aminen der Formel VIII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, kondensieren.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel IIIb, worin R3" die Aminooder eine (nieder)Alkylaminogruppe bedeutet und R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IIIc, worin R4 obige Bedeutung besitzt und Alk niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel Ix, worin R3" obige Bedeutung besitzt, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IIIc können nach den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III bzw. IIIa erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann man Verbindungen der Formel X, worin R8 obige Bedeutung besitzt, debenzylieren, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel X sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid neu. Sie können analog dem 4-Benzyloxy-2-essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel XI, worin R8 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten.
Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxy -indol-2-acetonitril, erhalten.
Die Verbindungen der Formel VI können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel VII mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch Umsetzung der Amine der Formel VIII mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 200 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwaserstoff wie Benzol oder Toluol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlangenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) -2- isopropylaminäthanQl] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 4-(2 -Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- indolessigsäuremethylester
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 75 g Dibenzylamin und 100 nil Dioxan aufgenommen und während 15 Stunden im Autoklaven auf 1400 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Phosphorsäure aus. Die sauren Extrakte werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%iger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der als Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase erhaltene 4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxy propoxy)indol-2-essigsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung direkt in 500 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 25 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in 100 ml Aceton auf und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anscliessend verdampftWan erneut zur Trockne, löst in 200 ml Methanol auf und schüttelt nach Zusatz von 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zu Beendigung der Wasserstoffaufnahme.
Man filtriert vom Katalysator, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 1080.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I, in which either R1 and R2 are each lower alkyl or R1 is hydrogen and R2 is the phenethyl group or RX and R2 together are the trimethylene group and R3 is lower alkoxy, the amino, a (lower) alkylamino, di (lower) alkylamino or N ', N'-di (lower) alkylhydrazino group or the 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reducing compounds of the formula II in which R1, R2 and R3 have the above meanings and, if desired, converting the compounds of the formula I thus obtained and their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The imines of the formula II are reduced, for example, by hydrogenation in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol or in ethyl acetate etc. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
According to another embodiment, the reduction is carried out using a complex borohydride. For example, the imines of the formula II are taken in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as methanol, ethanol, etc., and add solid sodium borohydride in portions.
The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by known methods.
For work-up, it is preferred to shake between aqueous acid, e.g. 10% tartaric acid, 1N hydrochloric acid, and a non-miscible organic solvent such as ethyl acetate which is inert under the prevailing conditions. The aqueous phases are combined, made alkaline and treated with an immiscible organic solvent which is inert under the prevailing conditions, e.g. extracted from a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride. The combined organic phases are dried, evaporated and the crude compounds of the formula I obtained in this way by known methods, e.g. purified by crystallization.
The compounds of formula II can be obtained by debenzylating compounds of formula III, in which R3 has the above meaning and R4 is hydrogen or the benzyl group, and the resulting compounds of formula IV, in which Rs has the above meaning, with the corresponding ketones or Aldehyde, optionally in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alkanol, an aromatic hydrocarbon such as benzene, etc., is reacted.
The debenzylation takes place e.g. by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a lower alkanol such as ethanol, etc., and is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
The compounds of formula III are also new and can e.g. by reacting the compounds of the formula V, in which R8 has the above meaning, with compounds of the formula VI in which R4 has the above meaning, are prepared.
The compounds of the formula IIIa in which R3 'is lower alkoxy, the amino, a (lower) alkylamino or di (lower) alkylamino group or the l-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical and R4 has the above meaning can also be obtained by reacting compounds of the formula Va, in which R3 'has the above meaning, in an alkaline medium with halogen alcohols of the formula VII in which X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and R4 has the above meaning.
To prepare the compounds of the formula IIIa, compounds of the formula Va, as a salt or in the presence of a base such as piperidine, can be reacted with epihalohydrins, in which the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the reaction products thus obtained can be reacted with amines of the formula VIII, in which R4 has the above meaning, condense.
According to a further variant of the process, compounds of the formula IIIb, in which R3 "denotes the amino or a (lower) alkylamino group and R4 has the above meaning, can be obtained by reacting the compounds of the formula IIIc, in which R4 has the above meaning and Alk denotes lower alkyl, with compounds of Formula Ix, in which R3 "has the above meaning.
The compounds of the formula IIIc can be obtained by the above processes for the preparation of the compounds of the formula III or IIIa.
To prepare the compounds of the formula V, compounds of the formula X in which R8 has the above meaning can be debenzylated, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst.
The compounds of the formula X are new with the exception of 4-benzyloxyindole-2-acetic acid dimethylamide. They can be prepared analogously to 4-benzyloxy-2-acetic acid dimethylamide by reacting 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride with the corresponding compound of the formula XI, in which R8 has the above meaning.
4-Benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester can e.g. also obtained by esterification of the acid with diazomethane.
Both 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride and 4-benzyloxyindole-2-acetic acid are described in the literature. Both compounds were obtained as an uncharacterized intermediate, starting from 4-benzyloxyindole-2-acetonitrile.
The compounds of formula VI can be prepared by methods known per se, e.g. from compounds of the formula VII by means of alkali. The compounds of formula VII are obtained e.g. by reacting the amines of the formula VIII with epihalohydrins, preferably with heating to about 200 to 1200 and in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously serpentine, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.02 to 15 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- - dihydroxyphenyl) -2- isopropylamineethaneQl]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic p-receptors. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.02 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
EMI3.1
Example 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole acetic acid methyl ester
17.4 g of 4-hydroxyindole-2-acetic acid methyl ester, 94.5 g of epichlorohydrin and 2 drops of piperidine are heated to the boil for 7 hours with stirring and then evaporated under reduced pressure. The remaining residue is taken up in 75 g of dibenzylamine and 100 nil of dioxane and heated to 1,400 in an autoclave for 15 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is shaken out between ethyl acetate and 1N phosphoric acid. The acidic extracts are made alkaline with 10% soda solution while cooling with ice at 0 to 50 and then extracted with methylene chloride.
The 4- (3-dibenzylamino-2-hydroxy propoxy) indole-2-acetic acid methyl ester obtained as evaporation residue of the methylene chloride phase dried over magnesium sulfate is taken up directly in 500 ml of methanol without further purification and in the presence of 25 g of palladium catalyst (5% Pd Coal) shaken with hydrogen until the absorption of hydrogen has ceased. The catalyst is filtered off, evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of acetone and left to stand at room temperature for 24 hours. Then the water evaporates to dryness again, dissolves in 200 ml of methanol and, after adding 10 g of palladium catalyst (5% Pd on carbon), shakes with hydrogen until the hydrogen uptake is complete.
The catalyst is filtered off, evaporated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is crystallized from ethyl acetate. The compound named in the title melts at 106 to 1080.