Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Cyanopropyl- oder 3-Phenylpropylgmppe bedeutet und R2 für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IIa und Leib, im folgenden kurz als Verbindung der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin RX obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Man geht beispielsweise so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, bei einer Temperatur zwischen ca. 200 und 1200C, umsetzt; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss; Die Reaktion dauert ca. 2 bis 24 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässeriger Säure, wie z.B. - 1%ige Weinsäure, 1N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B.
durch Kristallisation, gereinigt.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II (IIa und IIb) sind neu und können z.B.
hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor. Brom oder Jod steht, umsetzt.
Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorbzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel IV als Lösung bzw. Suspension ihres Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden, z.B. als Natriumsalz.
Die Lösung bzw. Suspension versetzt man bei Raumoder erhöhter Temperatur (z.B. SO0C) mit 1 bis 10 Äquivalenten Epihalohydrid und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2 bis 24 Stunden, bei Raum- oder erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, dessen Zusammenstellung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren liefern beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchführbar ist.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind mit Ausnahme von Benzyl-oxyindol-2-essigsäuredimethylaniid neu. Sie können analog dem 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten.
Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxy -indol-2-acetonitril, erhalten.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 -isopropylaminäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen -Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der werwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/ kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel
4-(2-Hydroxy-34soprnpyIamnoNopoxy)irdo1-2- -essigsabrrenzethyZester
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Den Trockenrückstand löst man in 100 ml Dioxan, fügt 40 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während einer Stunde bei einer Temperatur von 65 bis 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der Trockenrückstand wird zwischen Essigester und 1N Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Phasen werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%iger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid Phasen wird mit Essigester kristallisiert.
Man erhält den 4 - (2 - Hydroxypropoxy-3 - isopropylamino) -indol-2essig- säuremethylester in Kristallen vom Smp. 106 bis 1080.
4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester (öl) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester (Smp. 89 bis 900, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4 -Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure, die direkt in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester verestert wird.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I, in which R1 is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms, which means 3-cyanopropyl or 3-phenylpropyl group and R2 is lower alkoxy, the amino group, a (lower) alkylamino - Or di (lower) alkylamino group represented by the l-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical, and their acid addition salts.
Of the compounds of formula I in which R1 is lower alkyl, those are preferred in which the alkyl group is branched or compact, e.g. the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl, etc.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula IIa, in which R2 has the above meaning, or compounds of the formula IIb, in which X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and R2 has the above meaning, or a mixture of the compounds of the formulas IIa and Leib, hereinafter referred to as the compound of the formula II, with compounds of the formula III, in which RX has the above meaning, and, if desired, converts the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
One proceeds, for example, that compounds of the formula II are mixed with compounds of the formula III in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic ether such as dioxane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, at a temperature between approx. 200 and 1200C; reflux is preferably used at the boiling point; The reaction takes about 2 to 24 hours.
The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by known methods.
For work-up, it is preferred to shake between aqueous acid, e.g. - 1% tartaric acid, 1N hydrochloric acid, and a non-miscible organic solvent such as ethyl acetate which is inert under the prevailing conditions. The aqueous phases are combined, made alkaline and treated with an immiscible organic solvent which is inert under the prevailing conditions, e.g. extracted from a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride. The combined organic phases are dried, evaporated and the crude compounds of the formula I obtained in this way by known methods, e.g.
purified by crystallization.
The compounds of formula II (IIa and IIb) required as starting material are new and can e.g.
be prepared by compounds of the formula IV, in which R2 has the above meaning, as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins, in which the halogen is fluorine, chlorine. Bromine or iodine.
The implementation can e.g. be carried out as follows:
According to one embodiment, the compounds of the formula IV in the presence of a base with an excess of epihalohydrin, preferably epichloro or. Epibromohydrin, added and for a longer time, e.g. 2 to 10 hours, preferably with stirring, heated e.g. at the boiling point of the solution.
The bases can e.g. secondary amines can be used, preferably piperidine, but also morpholine, pyrrolidine or dimethylamine. Even small amounts of added base are sufficient to achieve good yields. Instead of secondary amines, however, e.g. tertiary amines such as triethylamine, pyridine or other organic bases can also be used.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated, if appropriate in vacuo, the residue (mixture of the compounds of the formulas IIa and IIb) can be processed further directly without further purification.
According to another embodiment, the compounds of the formula IV can be used as a solution or suspension of their alkali metal or ammonium salt, e.g. as the sodium salt.
The solution or suspension is treated with 1 to 10 equivalents of epihalohydride at room or elevated temperature (e.g. SO0C) and the mixture is stirred for a long time, e.g. 2 to 24 hours, at room or elevated temperature.
The compounds of the formula IV are sensitive to oxidation in a strongly alkaline medium; the measures described above are therefore preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. in a nitrogen atmosphere.
Since epihalohydrin molecules have two reactive sites, a mixture of the compounds of the formulas IIa and IIb is obtained, the composition of which depends on the reaction conditions. When used in the process according to the invention, however, both types of compounds provide the same end product, which is why a separation of the mixture can be dispensed with although it can be carried out easily (e.g. chromatographically).
The compounds of formula IV can be prepared by debenzylation according to known methods, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, from compounds of the formula V, in which R2 has the above meaning.
The compounds of the formula V are new, with the exception of benzyl-oxyindole-2-acetic acid dimethylaniid. They can be prepared analogously to 4-benzyloxyindole-2-acetic acid dimethylamide by reacting 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride with the corresponding compound of the formula VI, in which R2 has the above meaning.
4-Benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester can e.g. also obtained by esterification of the acid with diazomethane.
Both 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride and 4-benzyloxyindole-2-acetic acid are described in the literature. Both compounds were obtained as an uncharacterized intermediate, starting from 4-benzyloxyindole-2-acetonitrile.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect on the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.02 to 15 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- - dihydroxyphenyl) -2-isopropylamineethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic receptors. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.02 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
example
4- (2-Hydroxy-34soprnpyIamnoNopoxy) irdo1-2- -essigsabrrenzethyZester
17.4 g of 4-hydroxyindole-2-acetic acid methyl ester, 94.5 g of epichlorohydrin and 2 drops of piperidine are heated to the boil for 7 hours with stirring and then evaporated under reduced pressure. The dry residue is dissolved in 100 ml of dioxane, 40 ml of isopropylamine is added, the mixture is kept at a temperature of 65 to 700 for one hour and evaporated to dryness again. The dry residue is shaken out between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The hydrochloric acid phases are made alkaline with 10% soda solution while cooling with ice at 0 to 50 and then extracted with methylene chloride. The residue from evaporation of the methylene chloride phases, dried over magnesium sulfate, is crystallized with ethyl acetate.
The 4 - (2 - hydroxypropoxy-3 - isopropylamino) indole-2acetic acid methyl ester is obtained in crystals with a melting point of 106 to 1080.
4-Hydroxyindole-2-acetic acid methyl ester (oil) is obtained by debenzylating 4-benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester (melting point 89 to 900, from benzene) and the latter compound by alkaline hydrolysis of 4-benzyloxyindole-2-acetonitrile to 4-benzyloxyindole -2-acetic acid, which is esterified directly in an ethereal solution with a likewise ethereal solution of diazomethane to give 4-benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester.