Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R.
für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest, die Hydrazinogruppe oder einen Rest -NH-NHR' oder -NH -NR'R", worin R' und R" je niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt bzw. kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man von Verbindungen der Formel II, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Abspaltung der Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel II erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Zu den Verbindungen der Formel IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Ri, für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Al- kylaminogruppe, den 1 -Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder l-Morpholinylrest oder einen Rest -NH-NR'R"-, worin R' und R" obige Bedeutung besitzen, steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IIIa, worin R'2 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IIb, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R112 für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, l-Piperidinyl- oder 1 -Morpholinylrest steht, kann man durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IIIb, worin Rist. obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel V, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIb kann man auch Verbindungen der Formel IIIb als Salz oder in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzen und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensieren.
Die Verbindungen der Formel IIc, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R"' die Amino-, eine (nieder)Alkylaminogruppe, die Hydrazinogruppe oder einen Rest -NH-NHR', worin R' obige Bedeutung besitzt, bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel lid, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Alk niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel VII, worin R1112 obige Bedeutung besitzt, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IId können nach den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIa kann man Verbindungen der Formel VIII, worin RI2 obige Bedeutung besitzt, debenzylieren, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel VIII sind mit Ausnahme von 4.Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid neu. Sie können jedoch analog dem 4-Benzyloxyindol-2 -essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel IX, worin R12 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten.
Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-acetonitril, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel V mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V erhält man z.B. durch Umsetzung der Amine der Formel VI mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 20 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen 9-Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel I 4-(2-Hrdoxr3-isopropuraminop'opoxy)ind -essigsäuremethylester
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94.5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verbleibende Rückstand wird in 52,3 g N-Benzylisopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die salzsausen Phasen werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%der Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen wird mit Essigester kristallisiert. Man erhält den 4-(3 -Benzylisopropylamino- 2- hydroxypropoxy)indol-2 - essigsäure-methylester in Kristallen vom Smp. 135 bis 1360.
10,7 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 1080.
4-Hydroxyindol-2 -essigsäuremethylester (öl) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester (Smp. 89 bis 900, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4 -Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure, die direkt in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester verestert wird.
Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -essigsäureamid
8 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäuremethylester werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz von 50 ml konzentriertem Ammoniak während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester aus; die Essigester-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende rohe 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäureamid wird ohne weitere Reinigung direkt in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwert von 2 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol. Smp. 144 bis 1460.
Beispiel 3 4-(2-Nydroxy-3-isopropylzminopropoxyindol-2- -essigsäuremethylamid
12 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2- hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylester werden mit 50 ml flüssigem Methylamin im Autoklaven 17 Stunden auf 750 erhitzt und anschliessend eingedampft. Der verbleibende Rückstand von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylamid wird in 200 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Smp. 114 bis 1160.
Beispiel 4
4-(2 -Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2 - -essigsäurehy < irazid
8,5 g 4-(3-Benzylisopropylamino -2-hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylesters werden in 25 ml Dioxan und 25 ml Äthanol gelöst und mit 11,5 ml Hydrazinhydrat über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in 150 ml Methanol auf und ent- benzyliert in Gegenwart von 3 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) durch Schütteln mit Wasserstoff zur Titelverbindung. Smp. 158 bis 1600, Nadeldrusen aus Äthanol.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I, in which R1 is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms, or the 3-phenylpropyl group and R.
for lower alkoxy, the amino group, a (lower) alkylamino or di (lower) alkylamino group, the l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-morpholinyl radical, the hydrazino group or a radical -NH-NHR 'or -NH -NR 'R ", where R' and R" are each lower alkyl, and their acid addition salts.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those are preferred in which the alkyl group is branched or compact, e.g. the isopropyl, sec. Butyl, tert. Butyl, tert. Pentyl, 3-pentyl, etc.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by hydrogenolytically splitting off the benzyl group from compounds of the formula II in which R1 and R have the above meaning and, if desired, converting the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The benzyl group is split off from the compounds of the formula II e.g. by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a lower alkanol such as ethanol, etc., and is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The compounds of the formula II are also new.
To the compounds of the formula IIa in which R1 has the above meaning and Ri, for lower alkoxy, the amino group, a (lower) alkylamino or di (lower) alkylamino group, the 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or l- Morpholinyl radical or a radical -NH-NR'R "-, in which R 'and R" have the above meaning, can be obtained by combining compounds of the formula IIIa, in which R'2 has the above meaning, with compounds of the formula IV, wherein R1 has the above meaning.
The compounds of the formula IIb in which R1 has the above meaning and R112 stands for lower alkoxy, the amino group, a (lower) alkylamino or di (lower) alkylamino group, the l-pyrrolidinyl, l-piperidinyl or 1-morpholinyl radical by reacting the compounds of the formula IIIb in which R is. has the above meaning in an alkaline medium with compounds of the formula V in which X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and R1 has the above meaning.
To prepare the compounds of the formula IIb, compounds of the formula IIIb can also be reacted as a salt or in the presence of a base such as piperidine with epihalohydrins, in which the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the reaction products thus obtained with amines of the formula VI , where R1 has the above meaning, condense.
The compounds of formula IIc, in which R1 has the above meaning and R "'denotes the amino, a (lower) alkylamino group, the hydrazino group or a radical -NH-NHR', in which R 'has the above meaning, by reaction of the compounds of Formula lid, in which R1 has the above meaning and Alk is lower alkyl, with compounds of the formula VII in which R1112 has the above meaning.
The compounds of the formula IId can be obtained by the above processes for preparing the compounds of the formula IIa or IIb.
To prepare the compounds of the formula IIIa, compounds of the formula VIII in which RI2 is as defined above can be debenzylated, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst.
The compounds of the formula VIII are new, with the exception of 4-benzyloxyindole-2-acetic acid dimethylamide. However, they can be prepared analogously to 4-benzyloxyindole-2-acetic acid dimethylamide by reacting 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride with the corresponding compound of the formula IX, in which R12 has the above meaning.
4-Benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester can e.g. also obtained by esterification of the acid with diazomethane.
Both 4-benzyloxyindole-2-acetic acid chloride and 4-benzyloxyindole-2-acetic acid are described in the literature. Both compounds were obtained as an uncharacterized intermediate, starting from 4-benzyloxyindole-2-acetonitrile.
The compounds of formula IV can be prepared by methods known per se, e.g. from compounds of the formula V by means of alkali. The compounds of formula V are obtained e.g. by reacting the amines of the formula VI with epihalohydrins, preferably with heating to about 20 to 1200 and in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect on the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.02 to 15 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat, dog), they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- - dihydroxyphenyl) -2 - isopropylamineethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic 9 receptors. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.02 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Example I 4- (2-Hrdoxr3-isopropuraminopoxy) ind -acetic acid methyl ester
17.4 g of 4-hydroxyindole-2-acetic acid methyl ester, 94.5 g of epichlorohydrin and 2 drops of piperidine are heated to the boil for 7 hours with stirring and then evaporated under reduced pressure. The remaining residue is taken up in 52.3 g of N-benzylisopropylamine and 100 ml of dioxane and heated to the boil for 4 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is extracted between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The salty phases are made alkaline with 10% of the soda solution while cooling with ice at 0 to 50 and then extracted with methylene chloride.
The evaporation residue of the methylene chloride phases dried over magnesium sulfate is crystallized with ethyl acetate. The 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-acetic acid methyl ester is obtained in crystals with a melting point of 135 to 1360.
10.7 g of the above benzyl compound are dissolved in 300 ml of methanol and shaken with hydrogen in the presence of 10 g of palladium catalyst (5% Pd on carbon) until hydrogen uptake has ceased.
The catalyst is filtered off, evaporated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is crystallized from ethyl acetate. The compound named in the title melts at 106 to 1080.
4-Hydroxyindole-2-acetic acid methyl ester (oil) is obtained by debenzylating 4-benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester (melting point 89 to 900, from benzene) and the latter compound by alkaline hydrolysis of 4-benzyloxyindole-2-acetonitrile to 4-benzyloxyindole -2-acetic acid, which is esterified directly in an ethereal solution with a likewise ethereal solution of diazomethane to give 4-benzyloxyindole-2-acetic acid methyl ester.
Example 2 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole-2-acetic acid amide
8 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-acetic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of dioxane and, after addition of 50 ml of concentrated ammonia, stirred at room temperature for 24 hours.
It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is shaken out between water and ethyl acetate; the ethyl acetate phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining crude 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-acetic acid amide is taken up directly in 100 ml of methanol without further purification and in the equivalent of 2 g of a palladium catalyst (5% Pd on carbon) with hydrogen until the end of the Shaken hydrogen absorption. The catalyst is filtered off, evaporated to dryness under reduced pressure and the title compound is crystallized from ethanol. M.p. 144 to 1460.
Example 3 4- (2-Hydroxy-3-isopropylzminopropoxyindole-2-acetic acid methylamide
12 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-acetic acid methyl ester are heated to 750 for 17 hours with 50 ml of liquid methylamine in the autoclave and then evaporated. The remaining residue of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -indole-2-acetic acid methylamide is taken up in 200 ml of methanol and debenzylated in the presence of a palladium catalyst (5% Pd on carbon) with hydrogen to give the title compound. 114 to 1160.
Example 4
4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole-2 - -acetic acid hy <irazid
8.5 g of 4- (3-benzylisopropylamino -2-hydroxypropoxy) - indole-2-acetic acid methyl ester are dissolved in 25 ml of dioxane and 25 ml of ethanol and left to stand with 11.5 ml of hydrazine hydrate overnight at room temperature.
The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 150 ml of methanol and degenzylated in the presence of 3 g of a palladium catalyst (5% Pd on carbon) by shaking with hydrogen to give the title compound. M.p. 158 to 1600, needle drills made from ethanol.