Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergalen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Umsetzung mit die -NH2-Gruppe enthaltenden, spezifischen Aldehydreagentien.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X die Cyanogruppe oder einen Rest der Formel III bedeutet, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen steht, reduziert.
Verbindungen der Formel II, worin X eine Cyanogruppe bedeutet, können mittels Raney-Nickel in Gegenwart von Natriumhypophosphit, Verbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B.
Tetrahydrofuran, durchgeführt, wobei zur Erreichung optimaler Ausbeuten die Anwendung eines Überschusses an Reduktionsmittel, z. B. 1,25 Mol Lithiumaluminiumhydrid pro Mol N-Alkyl-anilid, vorteilhaft ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, sind neu. Sie können durch Umsetzung von 9,1 O-Dihydro-d-lysergsäurechlo- rid-hydrochloriden der Formel IV mit Aminen der Formel V in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines Überschusses der Aminkomponente dargestellt werden. Auch durch Umsatz des gemischten Anhydrids einer 9,10-Dihydrolysergsäure der Formel VI und eines Chlorkohlensäureesters mit Aminen der Formel V oder durch Reaktion der freien 9,1 O-Dihydrolysergsäure der Formel VI mit dem Kondensationsprodukt aus einem Amin der Formel V mit o-Phenylenphosphorigsäurechlorid in Gegenwart eines tert. aliphatischen Amins, kann man zu den Amiden der Formel II gelangen.
Die Reduktion der Nitrile mit Raney-Nickel wird vorteilhafterweise in einer Lösung des Natriumhypophosphits in wässriger Essigsäure, wässrigem Pyridin oder ternärem Essigsäure-Pyridin-Wasser-Gemisch, dessen Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, durchgeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich ein Gemisch von Wasser/Essigsäure/Pyridin im Verhältnis 1 1:1: 1 zu 2 erwiesen.
Die nach einem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 9,10-Dihydrolysergale der Formel I können durch Umsetzung mit die -NH--Gruppe enthaltenden, spezifischen Aldehydreagentien nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie z. B.
Oxime, Hydrazone, Semicarbazone oder Thiosemicarbazone, übergeführt werden.
Sowohl diese funktionellen Derivate der 9,1 0-Di- hydrolysergale der Formel I wie auch die 9,1 0-Dihydro- lysergale selbst zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und sollen deshalb therapeutische Verwendung finden. Besonders sei ihre kontrahierende Wirkung auf den Uterus hervorgehoben, so übertreffen z. B. das Semicarbazon und das Thiosemicarbazon des 9, 10-Dihydro-d-lysergals in ihrer oxytocischen Wirkung das d-Lysergsäure-(+)-butanolamid (2') um ein Vielfaches.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise beschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 9,1 0-Dihydro-d-lysergal (6-Methyl-8-formyl-d-ergolin)
Eine Lösung von 1,5 g 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure N-methyl-anilid in 40 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird auf -150 gekühlt und unter Feuchtigkeitsausschluss portionenweise mit 200 mg pulverisiertem Lithium-aluminiumhydrid versetzt. Man hält zuerst 1 Std. bei -150 und rührt darauf noch 3 Std. bei Zimmertemperatur.
Nun gibt man vorsichtig 5 cm3 ln Salzsäure zu und schüttelt nach Zugabe von 40 cm1 Äther das Reaktionsgemisch mit 1n Salzsäure aus. Die sauren Lösungen werden mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Das nach dem Abdestillieren des Chloroforms zurückbleibende öl scheidet nach dem Aufnehmen in wenig Essigester das 9,10-Dihydro- d-lysergal in feinen Prismen aus. Nach dem Umkristallisieren schmilzt der Aldehyd bei 183-184 . Aus Benzol kristallisiert die Verbindung in Form von feinen Blättchen aus, die schon bei 170-171 schmelzen. [a] = -390 (c = 0,5 in Chloroform).
Bei der Kristallisation des Aldehyds aus Methanol erhält man das Halbacetal, das sich seiner guten Kristallisationseigenschaften wegen besonders zur Isolierung des Aldehyds aus dem Reduktionsansatz eignet.
Smp. 176171 . [aJD=-920 (c=0,4 in Pyridin).
Beispiel 2 9,1 0-Dihydro-d-lysergal-oxim
160 mg 9,10-Dihydro-d-lysergal werden in 5 cm3 Methanol suspendiert und mit einer alkalisch gestellten Lösung von 160 mg Hydroxylamin-chlorhydrat in 2 cm3 Wasser einige Stunden stehengelassen. Man schüttelt nach Zugabe von Wasser mit Chloroform aus und kristallisiert den Eindampfrückstand der Auszüge aus Methanol. Smp. des Oxims 252-253 . [C1D=-1280 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 3 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-phenylhydrazon
Man erhitzt 170 mg 9, 10-Dihydro-D-lysergal mit der gleichen Menge Phenylhydrazin 15 Min. zum Sieden am Rückfluss. Das Hydrazon kristallisiert direkt aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 253-254 . [a] = =-140 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 4 9,1 10-Dihydro-D-lysergal-p-nitrophenylhydrazon
Eine Lösung von 100 mg 9, 10-Dihydro-D-lysergal und 100 mg Nitrophenylhydrazin in 5 cm3 Methanol und einigen Tropfen Eisessig wird 15 Min. zum Sieden erhitzt. Dann schüttelt man mit Chloroform und Natriumbicarbonat-Lösung aus und kristallisiert den Eindampfrückstand der Chloroformlösung aus Methanol.
Smp. des Hydrazons etwa 2750 (Zers.).
Beispiel 5 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-semicarbazon
150 mg 9,10-Dihydro-D-lysergal in 5 cm3 Methanol werden mit einer konzentrierten Lösung von 150 mg Semicarbazidchlorhydrat und 300 mg Natriumacetat in Wasser versetzt und über Nacht stehengelassen. Man erwärmt noch 15 Min. zum Sieden und schüttelt dann mit Chloroform und Natriumbicarbonat-Lösung aus.
Der Eindampfrückstand der Chloroformlösung kristallisiert aus Methanol. Smp. des Semicarbazons 2290 (Zers.) [a] = 1290 (c = 0,2 in Pyridin).
EMI2.1
Beispiel 6 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-thiosemicarbazon
Diese Verbindung wird mit Hilfe von Thiosemicarbazid analog wie in Beispiel 5 erhalten. Sie kristallisiert aus Methanol und zeigt den Smp. 207-208 .
[a] = =-137 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 7 l-Methyl-9, 10-dihydro-D-lysergal
Man versetzt eine Lösung von 21,5 g 1-Methyl-9,10- dihydro-lysergsäure-nitril in 290 ml 50 % iger Essigsäure mit 42,5 g Natriumhypophosphit, fügt unter Kühlung 290 ml Pyridin hinzu und rührt die Lösung 2 Stunden mit 40 g (Gewicht des feuchten Katalysators) Raney Nickel. Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat zwischen Chloroform und verdünnter Soda-Lösung ausgeschüttelt. Das nach Verdampfen der Chloroform Phase erhaltene rohe l-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergal kristallisiert aus Essigester/Ather in Prismen vom Smp.
130-134 . [a] 2D0 = -700 (c = 0,3 in Pyridin).
Beispiel 8 1 -Methyl-9, 1 0-dihydro-D-lysergal-thiosemicarbazon
Man versetzt eine Lösung von 3 g 1-Methyl-9,10- dihydro-lysergal in 100 ml Methanol mit einer warmen Lösung von 2,9 g Thiosemicarbazid in 60 ml Wasser und lässt das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Methylalkohol wird abdestilliert und der verbleibende wässrige Rückstand mit Chloroform ausgeschüttelt. Das durch Verdampfen der Chloroformphase erhaltene rohe Thiosemicarbazon kristallisiert aus Essigester/Methanol/Äther in Prismen vom Smp.
197-200 . [a] 2D0 = 1350 (0,5 in Pyridin).
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 9 Gemischtes Anhydrid aus 9,10-Dihydro-d-lysergsäure und Chlorkohlensäure-äthylester
810 mg 9,10-Dihydro-d-lysergsäure werden in 120 cm3 trockenem Chloroform suspendiert. Man setzt unter Rühren und Kühlung auf 2-50 0,42 cm3 Triäthylamin und nach 15 Min. 0,29 cm3 Chlorkohlensäure-äthylester zu und rührt 2 Std. bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man von der nicht umgesetzten Säure ab, schüttelt die Chloroformlösung mit Eiswasser aus und dampft sie ein.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol das reine gemischte Anhydrid, das einen dreifachen Schmelzpunkt bei 1370, 165-1750 und 280-2900 (Zers.) zeigt. [a]D=-570 (c = 0,5 in Dioxan).
Für die Überführung in die nachfolgend beschriebenen Amide muss das Anhydrid nicht in reiner Form isoliert werden.
Beispiel 10 9,1 O-Dihydro-d-lysergsäure-N-methylanilid
Das wie im Beispiel 9 beschriebene, aus 1080 mg 9,1 0-Dihydro-d-lysergsäure erhaltene gemischte Anhydrid wird 30 Min. mit 0,8 cm3 N-Methyl-anilin auf 40-450 erwärmt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile wird in Chloroform aufgenommen und mit Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Der Eindampfrückstand der Chloroformlösung kristallisiert darauf aus Äther. Man erhält das N-Methyl-anilid vom Smp. 218-2190. [aln = 1540 (c = 0,4 in Chloroform). Das Hydrochlorid des N-Methyl-anilids kristallisiert aus verd. Salzsäure in Nadeln mit dem Smp.
193-1950.
Beispiel 11 9, 10-Dihydro-D-lysergsäure-N-äthyl-anilid
Das analog zu Beispiel 10 erhaltene N-Äthyl-anilid kristallisiert aus Äther und zeigt den Smp. 212-2140.
[a] = 1570 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 12 9,1 O-Dihydro-D-lysergsäure-N-methyl-anilid
Zu einer Lösung von 1,3 g Brenzcatechyl-phosphormonochlorid in 40 cm3 Dimethylformamid lässt man unter Rühren und Kühlung 0,8 cm3 Triäthylamin und 0,9 cm3 N-Methyl-anilin zutropfen. Man filtriert das ausgeschiedene Hydrochlorid des Triäthylamins ab, setzt 1,35 g 9,10-Dihydro-D-lysergsäure zu und erwärmt unter Rühren auf 900, wobei die Säure langsam in Lösung geht. Nach 1 Std. wird eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Natriumbicarbonat Lösung ausgeschüttelt. Aus der Chloroformlösung erhält man nach dem Eindampfen durch Kristallisation aus Ather das 9,1 O-Dihydro-D-lysergsäure-N-methyl- anilid, identisch mit dem Material aus Beispiel 10.
Process for the production of new lyser gals
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I in which R1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1-4 carbon atoms and the use of the compounds of the formula I thus obtained for reaction with the -NH2 group-containing, specific Aldehyde reagents.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reducing compounds of the formula II in which X is the cyano group or a radical of the formula III in which R2 is an alkyl group having 14 carbon atoms.
Compounds of the formula II in which X is a cyano group can be reduced using Raney nickel in the presence of sodium hypophosphite, and compounds of the formula II in which X is a radical of the formula III can be reduced using lithium aluminum hydride.
The reduction of the compounds of the formula II, in which X is a radical of the formula III, with lithium aluminum hydride is conveniently carried out in an anhydrous organic solvent, e.g. B.
Tetrahydrofuran, carried out, the use of an excess of reducing agent, z. B. 1.25 moles of lithium aluminum hydride per mole of N-alkyl anilide is advantageous.
The starting compounds of the formula II in which X is a radical of the formula III are new. They can be prepared by reacting 9.1 O-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochlorides of the formula IV with amines of the formula V in the presence of an acid-binding agent or an excess of the amine component. Also by reacting the mixed anhydride of a 9,10-dihydrolysergic acid of the formula VI and a chlorocarbonic acid ester with amines of the formula V or by reacting the free 9,1 O-dihydrolysergic acid of the formula VI with the condensation product of an amine of the formula V with o-phenylenephosphorous acid chloride in the presence of a tert. aliphatic amine, one can get to the amides of the formula II.
The reduction of the nitriles with Raney nickel is advantageously carried out in a solution of sodium hypophosphite in aqueous acetic acid, aqueous pyridine or a ternary acetic acid-pyridine-water mixture, the composition of which can vary within wide limits. A mixture of water / acetic acid / pyridine in a ratio of 1: 1: 1: 2 has proven to be particularly advantageous.
The 9,10-dihydrolyser gals of the formula I produced by a process according to the invention can be converted into their functional derivatives by reaction with the -NH - group-containing, specific aldehyde reagents according to methods known per se. B.
Oximes, hydrazones, semicarbazones or thiosemicarbazones are converted.
Both these functional derivatives of the 9.1 0-dihydrolysis gels of the formula I and the 9.1 0-dihydrolysis gels themselves are distinguished by valuable pharmacodynamic properties and should therefore find therapeutic use. Their contracting effect on the uterus is particularly emphasized. B. the semicarbazone and the thiosemicarbazone of 9, 10-dihydro-d-lysergals in their oxytocic effect the d-lysergic acid - (+) - butanolamide (2 ') many times over.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are uncorrected.
Example 1 9.1 0-dihydro-d-lysergal (6-methyl-8-formyl-d-ergoline)
A solution of 1.5 g of 9, 10-dihydro-d-lysergic acid N-methyl-anilide in 40 cm3 of abs. Tetrahydrofuran is cooled to -150 and, with exclusion of moisture, 200 mg of powdered lithium aluminum hydride are added in portions. The mixture is first kept at -150 for 1 hour and then stirred for a further 3 hours at room temperature.
Now carefully add 5 cm3 of 1N hydrochloric acid and, after adding 40 cm1 of ether, shake out the reaction mixture with 1N hydrochloric acid. The acidic solutions are made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The oil remaining after the chloroform has been distilled off separates the 9,10-dihydro-d-lysergal in fine prisms after being taken up in a little ethyl acetate. After recrystallization, the aldehyde melts at 183-184. The compound crystallizes out from benzene in the form of fine flakes that melt at 170-171. [a] = -390 (c = 0.5 in chloroform).
When the aldehyde is crystallized from methanol, the hemiacetal is obtained, which because of its good crystallization properties is particularly suitable for isolating the aldehyde from the reduction batch.
176171. [aJD = -920 (c = 0.4 in pyridine).
Example 2 9.1 0-dihydro-d-lysergal oxime
160 mg of 9,10-dihydro-d-lysergal are suspended in 5 cm3 of methanol and left to stand for a few hours with an alkaline solution of 160 mg of hydroxylamine chlorohydrate in 2 cm3 of water. After adding water, it is extracted with chloroform and the residue from evaporation of the extracts is crystallized from methanol. M.p. of oxime 252-253. [C1D = -1280 (c = 0.4 in pyridine).
Example 3 9.1 O-dihydro-D-lysergal-phenylhydrazone
170 mg of 9, 10-dihydro-D-lysergal are heated with the same amount of phenylhydrazine for 15 minutes to reflux. The hydrazone crystallizes out directly. After recrystallization from methanol, it melts at 253-254. [a] = = -140 (c = 0.4 in pyridine).
Example 4 9.1 10-Dihydro-D-lysergal-p-nitrophenylhydrazone
A solution of 100 mg of 9, 10-dihydro-D-lysergal and 100 mg of nitrophenylhydrazine in 5 cm3 of methanol and a few drops of glacial acetic acid is heated to boiling for 15 minutes. Then it is extracted with chloroform and sodium bicarbonate solution and the residue from evaporation of the chloroform solution is crystallized from methanol.
M.p. of the hydrazone about 2750 (dec.).
Example 5 9.1 O-dihydro-D-lysergal semicarbazone
150 mg of 9,10-dihydro-D-lysergal in 5 cm3 of methanol are mixed with a concentrated solution of 150 mg of semicarbazide chlorohydrate and 300 mg of sodium acetate in water and left to stand overnight. The mixture is heated to boiling for a further 15 minutes and then extracted with chloroform and sodium bicarbonate solution.
The evaporation residue of the chloroform solution crystallizes from methanol. M.p. of semicarbazone 2290 (dec.) [A] = 1290 (c = 0.2 in pyridine).
EMI2.1
Example 6 9.1 O-dihydro-D-lysergal thiosemicarbazone
This compound is obtained analogously to Example 5 with the aid of thiosemicarbazide. It crystallizes from methanol and has a melting point of 207-208.
[a] = -137 (c = 0.4 in pyridine).
Example 7 1-methyl-9,10-dihydro-D-lysergal
A solution of 21.5 g of 1-methyl-9,10-dihydro-lysergic acid nitrile in 290 ml of 50% acetic acid is mixed with 42.5 g of sodium hypophosphite, 290 ml of pyridine are added with cooling and the solution is stirred for 2 hours 40 g (weight of the wet catalyst) Raney nickel. The catalyst is suction filtered and the filtrate is shaken between chloroform and dilute soda solution. The crude l-methyl-9,10-dihydro-D-lysergal obtained after evaporation of the chloroform phase crystallizes from ethyl acetate / ether in prisms of melting point.
130-134. [a] 2D0 = -700 (c = 0.3 in pyridine).
Example 8 1 -Methyl-9,10-dihydro-D-lysergal-thiosemicarbazone
A solution of 3 g of 1-methyl-9,10-dihydro-lysergal in 100 ml of methanol is mixed with a warm solution of 2.9 g of thiosemicarbazide in 60 ml of water and the mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. The methyl alcohol is distilled off and the remaining aqueous residue is extracted by shaking with chloroform. The crude thiosemicarbazone obtained by evaporation of the chloroform phase crystallizes from ethyl acetate / methanol / ether in prisms of melting point.
197-200. [a] 2D0 = 1350 (0.5 in pyridine).
The starting compounds can be made as follows:
Example 9 Mixed anhydride from 9,10-dihydro-d-lysergic acid and chlorocarbonic acid ethyl ester
810 mg of 9,10-dihydro-d-lysergic acid are suspended in 120 cm3 of dry chloroform. 0.42 cm3 of triethylamine and after 15 minutes 0.29 cm3 of ethyl chlorocarbonate are added with stirring and cooling, and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The unreacted acid is then filtered off, the chloroform solution is shaken out with ice water and it is evaporated.
After recrystallization from benzene, the residue gives the pure mixed anhydride, which has a three-fold melting point at 1370, 165-1750 and 280-2900 (dec.). [a] D = -570 (c = 0.5 in dioxane).
The anhydride does not have to be isolated in pure form for the conversion into the amides described below.
Example 10 9.1 O-dihydro-d-lysergic acid-N-methylanilide
The mixed anhydride obtained from 1080 mg of 9.1 0-dihydro-d-lysergic acid as described in Example 9 is heated to 40-450 with 0.8 cm 3 of N-methyl-aniline for 30 minutes. After the volatile components have been distilled off, the mixture is taken up in chloroform and extracted with sodium bicarbonate solution. The evaporation residue of the chloroform solution then crystallizes from ether. The N-methyl anilide is obtained with a melting point of 218-2190. [aln = 1540 (c = 0.4 in chloroform). The hydrochloride of N-methyl anilide crystallizes from dilute hydrochloric acid in needles with the mp.
193-1950.
Example 11 9, 10-Dihydro-D-lysergic acid-N-ethyl-anilide
The N-ethyl anilide obtained analogously to Example 10 crystallizes from ether and has the melting point 212-2140.
[a] = 1570 (c = 0.4 in pyridine).
Example 12 9.1 O-dihydro-D-lysergic acid-N-methyl-anilide
0.8 cm3 of triethylamine and 0.9 cm3 of N-methyl aniline are added dropwise to a solution of 1.3 g of catechyl phosphorus monochloride in 40 cm3 of dimethylformamide, with stirring and cooling. The precipitated hydrochloride of triethylamine is filtered off, 1.35 g of 9,10-dihydro-D-lysergic acid are added and the mixture is heated to 900 mm with stirring, the acid slowly dissolving. After 1 hour, it is evaporated and the residue is extracted by shaking with chloroform and sodium bicarbonate solution. After evaporation of the chloroform solution by crystallization from ether, the 9.1 O-dihydro-D-lysergic acid-N-methyl anilide, identical to the material from Example 10, is obtained.