Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergalen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Umsetzung mit die -NH2-Gruppe enthaltenden, spezifischen Aldehydreagentien.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X die Cyanogruppe oder einen Rest der Formel III bedeutet, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen steht, reduziert.
Verbindungen der Formel II, worin X eine Cyanogruppe bedeutet, können mittels Raney-Nickel in Gegenwart von Natriumhypophosphit, Verbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B.
Tetrahydrofuran, durchgeführt, wobei zur Erreichung optimaler Ausbeuten die Anwendung eines Überschusses an Reduktionsmittel, z. B. 1,25 Mol Lithiumaluminiumhydrid pro Mol N-Alkyl-anilid, vorteilhaft ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X einen Rest der Formel III bedeutet, sind neu. Sie können durch Umsetzung von 9,1 O-Dihydro-d-lysergsäurechlo- rid-hydrochloriden der Formel IV mit Aminen der Formel V in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines Überschusses der Aminkomponente dargestellt werden. Auch durch Umsatz des gemischten Anhydrids einer 9,10-Dihydrolysergsäure der Formel VI und eines Chlorkohlensäureesters mit Aminen der Formel V oder durch Reaktion der freien 9,1 O-Dihydrolysergsäure der Formel VI mit dem Kondensationsprodukt aus einem Amin der Formel V mit o-Phenylenphosphorigsäurechlorid in Gegenwart eines tert. aliphatischen Amins, kann man zu den Amiden der Formel II gelangen.
Die Reduktion der Nitrile mit Raney-Nickel wird vorteilhafterweise in einer Lösung des Natriumhypophosphits in wässriger Essigsäure, wässrigem Pyridin oder ternärem Essigsäure-Pyridin-Wasser-Gemisch, dessen Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, durchgeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich ein Gemisch von Wasser/Essigsäure/Pyridin im Verhältnis 1 1:1: 1 zu 2 erwiesen.
Die nach einem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 9,10-Dihydrolysergale der Formel I können durch Umsetzung mit die -NH--Gruppe enthaltenden, spezifischen Aldehydreagentien nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie z. B.
Oxime, Hydrazone, Semicarbazone oder Thiosemicarbazone, übergeführt werden.
Sowohl diese funktionellen Derivate der 9,1 0-Di- hydrolysergale der Formel I wie auch die 9,1 0-Dihydro- lysergale selbst zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und sollen deshalb therapeutische Verwendung finden. Besonders sei ihre kontrahierende Wirkung auf den Uterus hervorgehoben, so übertreffen z. B. das Semicarbazon und das Thiosemicarbazon des 9, 10-Dihydro-d-lysergals in ihrer oxytocischen Wirkung das d-Lysergsäure-(+)-butanolamid (2') um ein Vielfaches.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise beschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 9,1 0-Dihydro-d-lysergal (6-Methyl-8-formyl-d-ergolin)
Eine Lösung von 1,5 g 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure N-methyl-anilid in 40 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird auf -150 gekühlt und unter Feuchtigkeitsausschluss portionenweise mit 200 mg pulverisiertem Lithium-aluminiumhydrid versetzt. Man hält zuerst 1 Std. bei -150 und rührt darauf noch 3 Std. bei Zimmertemperatur.
Nun gibt man vorsichtig 5 cm3 ln Salzsäure zu und schüttelt nach Zugabe von 40 cm1 Äther das Reaktionsgemisch mit 1n Salzsäure aus. Die sauren Lösungen werden mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Das nach dem Abdestillieren des Chloroforms zurückbleibende öl scheidet nach dem Aufnehmen in wenig Essigester das 9,10-Dihydro- d-lysergal in feinen Prismen aus. Nach dem Umkristallisieren schmilzt der Aldehyd bei 183-184 . Aus Benzol kristallisiert die Verbindung in Form von feinen Blättchen aus, die schon bei 170-171 schmelzen. [a] = -390 (c = 0,5 in Chloroform).
Bei der Kristallisation des Aldehyds aus Methanol erhält man das Halbacetal, das sich seiner guten Kristallisationseigenschaften wegen besonders zur Isolierung des Aldehyds aus dem Reduktionsansatz eignet.
Smp. 176171 . [aJD=-920 (c=0,4 in Pyridin).
Beispiel 2 9,1 0-Dihydro-d-lysergal-oxim
160 mg 9,10-Dihydro-d-lysergal werden in 5 cm3 Methanol suspendiert und mit einer alkalisch gestellten Lösung von 160 mg Hydroxylamin-chlorhydrat in 2 cm3 Wasser einige Stunden stehengelassen. Man schüttelt nach Zugabe von Wasser mit Chloroform aus und kristallisiert den Eindampfrückstand der Auszüge aus Methanol. Smp. des Oxims 252-253 . [C1D=-1280 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 3 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-phenylhydrazon
Man erhitzt 170 mg 9, 10-Dihydro-D-lysergal mit der gleichen Menge Phenylhydrazin 15 Min. zum Sieden am Rückfluss. Das Hydrazon kristallisiert direkt aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 253-254 . [a] = =-140 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 4 9,1 10-Dihydro-D-lysergal-p-nitrophenylhydrazon
Eine Lösung von 100 mg 9, 10-Dihydro-D-lysergal und 100 mg Nitrophenylhydrazin in 5 cm3 Methanol und einigen Tropfen Eisessig wird 15 Min. zum Sieden erhitzt. Dann schüttelt man mit Chloroform und Natriumbicarbonat-Lösung aus und kristallisiert den Eindampfrückstand der Chloroformlösung aus Methanol.
Smp. des Hydrazons etwa 2750 (Zers.).
Beispiel 5 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-semicarbazon
150 mg 9,10-Dihydro-D-lysergal in 5 cm3 Methanol werden mit einer konzentrierten Lösung von 150 mg Semicarbazidchlorhydrat und 300 mg Natriumacetat in Wasser versetzt und über Nacht stehengelassen. Man erwärmt noch 15 Min. zum Sieden und schüttelt dann mit Chloroform und Natriumbicarbonat-Lösung aus.
Der Eindampfrückstand der Chloroformlösung kristallisiert aus Methanol. Smp. des Semicarbazons 2290 (Zers.) [a] = 1290 (c = 0,2 in Pyridin).
EMI2.1
Beispiel 6 9,1 O-Dihydro-D-lysergal-thiosemicarbazon
Diese Verbindung wird mit Hilfe von Thiosemicarbazid analog wie in Beispiel 5 erhalten. Sie kristallisiert aus Methanol und zeigt den Smp. 207-208 .
[a] = =-137 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 7 l-Methyl-9, 10-dihydro-D-lysergal
Man versetzt eine Lösung von 21,5 g 1-Methyl-9,10- dihydro-lysergsäure-nitril in 290 ml 50 % iger Essigsäure mit 42,5 g Natriumhypophosphit, fügt unter Kühlung 290 ml Pyridin hinzu und rührt die Lösung 2 Stunden mit 40 g (Gewicht des feuchten Katalysators) Raney Nickel. Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat zwischen Chloroform und verdünnter Soda-Lösung ausgeschüttelt. Das nach Verdampfen der Chloroform Phase erhaltene rohe l-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergal kristallisiert aus Essigester/Ather in Prismen vom Smp.
130-134 . [a] 2D0 = -700 (c = 0,3 in Pyridin).
Beispiel 8 1 -Methyl-9, 1 0-dihydro-D-lysergal-thiosemicarbazon
Man versetzt eine Lösung von 3 g 1-Methyl-9,10- dihydro-lysergal in 100 ml Methanol mit einer warmen Lösung von 2,9 g Thiosemicarbazid in 60 ml Wasser und lässt das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Methylalkohol wird abdestilliert und der verbleibende wässrige Rückstand mit Chloroform ausgeschüttelt. Das durch Verdampfen der Chloroformphase erhaltene rohe Thiosemicarbazon kristallisiert aus Essigester/Methanol/Äther in Prismen vom Smp.
197-200 . [a] 2D0 = 1350 (0,5 in Pyridin).
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 9 Gemischtes Anhydrid aus 9,10-Dihydro-d-lysergsäure und Chlorkohlensäure-äthylester
810 mg 9,10-Dihydro-d-lysergsäure werden in 120 cm3 trockenem Chloroform suspendiert. Man setzt unter Rühren und Kühlung auf 2-50 0,42 cm3 Triäthylamin und nach 15 Min. 0,29 cm3 Chlorkohlensäure-äthylester zu und rührt 2 Std. bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man von der nicht umgesetzten Säure ab, schüttelt die Chloroformlösung mit Eiswasser aus und dampft sie ein.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol das reine gemischte Anhydrid, das einen dreifachen Schmelzpunkt bei 1370, 165-1750 und 280-2900 (Zers.) zeigt. [a]D=-570 (c = 0,5 in Dioxan).
Für die Überführung in die nachfolgend beschriebenen Amide muss das Anhydrid nicht in reiner Form isoliert werden.
Beispiel 10 9,1 O-Dihydro-d-lysergsäure-N-methylanilid
Das wie im Beispiel 9 beschriebene, aus 1080 mg 9,1 0-Dihydro-d-lysergsäure erhaltene gemischte Anhydrid wird 30 Min. mit 0,8 cm3 N-Methyl-anilin auf 40-450 erwärmt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile wird in Chloroform aufgenommen und mit Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Der Eindampfrückstand der Chloroformlösung kristallisiert darauf aus Äther. Man erhält das N-Methyl-anilid vom Smp. 218-2190. [aln = 1540 (c = 0,4 in Chloroform). Das Hydrochlorid des N-Methyl-anilids kristallisiert aus verd. Salzsäure in Nadeln mit dem Smp.
193-1950.
Beispiel 11 9, 10-Dihydro-D-lysergsäure-N-äthyl-anilid
Das analog zu Beispiel 10 erhaltene N-Äthyl-anilid kristallisiert aus Äther und zeigt den Smp. 212-2140.
[a] = 1570 (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 12 9,1 O-Dihydro-D-lysergsäure-N-methyl-anilid
Zu einer Lösung von 1,3 g Brenzcatechyl-phosphormonochlorid in 40 cm3 Dimethylformamid lässt man unter Rühren und Kühlung 0,8 cm3 Triäthylamin und 0,9 cm3 N-Methyl-anilin zutropfen. Man filtriert das ausgeschiedene Hydrochlorid des Triäthylamins ab, setzt 1,35 g 9,10-Dihydro-D-lysergsäure zu und erwärmt unter Rühren auf 900, wobei die Säure langsam in Lösung geht. Nach 1 Std. wird eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Natriumbicarbonat Lösung ausgeschüttelt. Aus der Chloroformlösung erhält man nach dem Eindampfen durch Kristallisation aus Ather das 9,1 O-Dihydro-D-lysergsäure-N-methyl- anilid, identisch mit dem Material aus Beispiel 10.