Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man in Verbindungen der Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt, X für die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine XO-Gruppe, worin X obige Bedeutung besitzt, stehen, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Das Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden, beispielsweise nach einer der folgenden Ausführungsformen durchgeführt werden: a) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit starken wässerigen Mineralsäuren, z.B. mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Schwefelsäure auf ca. 80-150 für eine Zeit von 5 bis 60 Minuten.
b) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit dem Hydrochlorid einer organischen Base, z.B. Anilin oder Pyridin, auf 150-250 .
c) Man lässt eine Verbindung der Formel II mit einer Lewis-Säure reagieren. Als Lewis-Säuren kann man z.B. Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Eisentrijodid, Bortrichlorid oder Bortribromid verwenden. Die Reaktion verläuft gegebenenfalls unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei 50 bis 2000. Bei Verwendung von Bortn.- bromid lässt sich die Reaktion auch bei Temperaturen bis - 800 durchführen.
d) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit einer Grignardverbindung der Formel III, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe und Y für Halogen stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder auch ohne Lösungsmittel auf 150-2000 und hydrolysiert die entstandenen Komplexe.
e) Man spaltet aus einer Verbindung der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R31 für Wasserstoff oder die Benzyloxygruppe steht, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung ab. Als Katalysator können Palladiumkatalysatoren verwendet werden, man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 20 bis 1000 und einem Druck von 1 bis 100 atm.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
Eine Verbindung der Formel V, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, wird mit der äquimolaren Menge Cyanessigester der Formel VI, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Piperidin, kondensiert und das Reaktionsprodukt mit der äquimolaren Menge Kaliumcyanid umgesetzt. Die entstandene Verbindung der Formel VII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, scheidet sich nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern der Lösung z.B. mit Salzsäure ab und wird ohne weitere Reinigung durch vier- bis zehnstündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure am Rückfluss zu einer Verbindung der Formel VIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert.
Die Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem Überschuss an Acetylchlorid, vorzugsweise 3 bis 8 Mol Acetylchlorid pro Mol der Verbindung der Formel VIII, 1 bis 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei man nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches eine Verbindung der Formel IX, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, erhält. Diese Verbindung der Formel IX wird mit einem Amin der Formel X, worin R21 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgrup pe bedeutet, vermischt und dann auf 100 bis 200 erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, was nach · bis 5 Stunden der Fall ist.
Man erhält dabei eine Verbindung der Formel XI, worin R21, R3 und X obige Bedeutung besitzen, die anschliessend z.B. mit Lithiumalumi niumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAlH2- (OCH3.CH3.OCH3)2 reduziert wird, wobei das Molver hältnis der Verbindung der Formel XI zum Reduktionsmittel zwischen 1:1 und 1: 4 liegt. Diese Reduktion zu den Verbindungen der Formel IIa, worin R21, R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch 3- bis 8stün diges Erhitzen am Rückfluss durchgeführt.
Aus Verbindungen der Formel XIa, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, kann die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder
Methanol bei 20 bis 800 und 1 bis 100 atm abgespalten werden. Man erhält dabei Verbindungen der Formel IIb, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IIb können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, mit Kaliumcyanid umsetzt, wobei man vorzugsweise 1 bis 2 Mol Kaliumcyanid pro Mol der Verbindung der Formel XII einsetzt. Die Reaktion verläuft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Gemisch Wasser/Alkohol XIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird nach bekannten Methoden isoliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von wasserfreiem Ammoniak katalytisch hydriert.
Als Hydrierungskatalysator verwendet man vorzugsweise Raney-Nickel; die Reduktion kann bei 20 bis
1000 und einem Wasserstoffdruck von 20 bis 100 atü durchgeführt werden. Man erhält eine Verbindung der Formel XIV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, die durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der Formel IIb reduziert wird.
Man verwendet zu dieser Reduktion vorzugsweise 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XIV.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendetwerden.
Insbesondere zeigen sie broncholytische Eigenschaften, wie im Versuch des vagal ausgelösten Bronchospasmus am Meerschweinchen (nach Konzett-Rössler) gezeigt werden kann. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere
Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis
25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie am narkotisierten Hund auch eine schwache Guanethidin-ähnliche Wirkung.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht wer den.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 3 -(3 ,4-Dihydroxyphenyl)pyrrolidin
1,0 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin löst man in 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten lang auf 1300. Anschliessend verdampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Petroläther um. Das Hydrobromid der Titelverbindung besitzt einen Smp. von 184-1870.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 3,4-Dirnethoxyphenylbernsteinsäure
249 g Veratrumaldehyd und 169 g Cyanessigsäure äthylester werden in 825 ml 60%igem Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Piperidin ver- setzt. Man rührt noch 4 Stunden weiter, gibt dann 150 ml Wasser und portionsweise 98 g Kaliumcyanid zu dem Kristallbrei und rührt bei Raumtemperatur weiter (ca 1 Stunde), bis eine klare Lösung entstanden ist. Nun wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende öl versetzt man mit 1300 ml konz. Salzsäure und erhitz 6 Stunden am Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Man filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Smp. 169-1710.
b) 3,4-Dimethoxyphenylhernsteinsäureanhydrid
152 g 3,4-Dimethoxybernsteinsäure und 371 g Acetylchlorid werden 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab und kristallisiert den Rückstand nach dem Erkalten aus Äther um. Smp. 90-920.
c) 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäare-N-benzylimid
132,0 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid und 59,8 g Benzylamin werden vermischt und in einem offenen Kolben 30 Minuten lang auf 1600 erhitzt. Nach beendeter Wasserabspaltung kühlt man ab und kristallisiert aus Äthanol um. Smp. 123-1240.
d) l-Benzyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
Zu einer Suspension von 44,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml abs. Äther tropft man unter Rühren eine Suspension von 87,1 g 3,4-Dimethoxyphenylbern steinsäure-N-benzylimid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran.
Nach beendeter Zugabe wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter Stickstoff tropfenweise mit 50 ml Wasser und 50 ml 15%iger Natronlauge versetzt. Dann filtriert man den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel ab, Man erhält das Reaktionsprodukt als schwach gelbes, dickflüssiges öl.
e) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin
45,0 g 1 -Benzyl-3 -(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin werden in 300 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Katalysator (10% Pd-Aktivkohle) versetzt und im Autoklaven bei 600 und 80 atü Wasserstoff-Druck 8 Stunden lang hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Kp 136-1400/0,05 Torr.
Beispiel 2 3X3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin
25,0 g 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin werden mit 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 110-1120.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: a) 3-Cyano-(3-methoxyphenyl)propionsäureäthylesíer
220 g 3 -Methoxybenzyliden-malonsäurediäthylester, 55 g Kaliumcyanid, 2200 ml Äthanol und 220 ml Wasser werden zusammen 14 Stunden bei 600 gerührt. Dann kühlt man auf 200, filtriert das ausgeschiedene Natriumbikarbonat ab, neutralisiert das Filtrat mit 1 N Salzsäure und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser und 500 ml Äther versetzt; man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp. 150-1550/0,3 Torr.
b) 4-(3-Meloxyphenyl)-2-pyrrolidon
73,0 g 3-Cyano - 3- (3- methoxyphenyl)propionsäure äthylester löst man in einer Mischung aus 500 ml trockenem Methanol und 75 ml Ammoniak, versetzt mit 18 g Raney-Nickel und hydriert 24 Stunden bei 600 und 60 atü Wasserstoff. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Smp. 76-770.
c) 3 -(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin
33,9 g 4-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon erhitzt man in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran mit 9,7 g Lithiumaluminiumhydrid 18 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man tropfenweise mit 20 ml Wasser, filtriert den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Siedepunkt 96-98 /0,09 Torr.
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R4 - Mg - Y III
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Process for the preparation of new 3-phenylpyrrolidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 3-phenylpyrrolidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen or the hydroxy group and R2 is hydrogen or a lower alkyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding, in compounds of the formula II in which R2 has the above meaning, X for the methyl, ethyl or benzyl group and R3 for hydrogen or an XO group in which X has the above Has meaning, are, the ether groups are converted into hydroxyl groups and the compounds of the formula I obtained are converted, if desired, into their salts.
The process can be carried out according to methods customary per se for ether cleavage, for example according to one of the following embodiments: a) A compound of the formula II is heated with strong aqueous mineral acids, e.g. with hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide or sulfuric acid to approx. 80-150 for a time of 5 to 60 minutes.
b) A compound of formula II is heated with the hydrochloride of an organic base, e.g. Aniline or pyridine, to 150-250.
c) A compound of the formula II is allowed to react with a Lewis acid. Lewis acids can e.g. Use aluminum trichloride, aluminum tribromide, iron triiodide, boron trichloride or boron tribromide. If appropriate, the reaction proceeds using a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane or carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or chlorobenzene at an elevated temperature, for example from 50 to 2000. When using boron bromide, the reaction can also be carried out at temperatures up to -800.
d) A compound of the formula II is heated with a Grignard compound of the formula III, in which R4 is a lower alkyl group and Y is halogen, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an ether, to the boiling point of the reaction mixture or even without a solvent to 150-2000 and hydrolyzes the complexes formed.
e) The benzyl group is cleaved from a compound of the formula IV in which R2 has the above meaning and R31 is hydrogen or the benzyloxy group by catalytic hydrogenation. Palladium catalysts can be used as the catalyst; the reaction is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol such as methanol or ethanol, at a temperature of 20 to 1000 and a pressure of 1 to 100 atm.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl groups symbolized by R2 preferably have 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms.
The compounds of the formula II can be obtained, for example, as follows:
A compound of the formula V, in which R5 and X have the above meanings, is treated with the equimolar amount of cyanoacetic ester of the formula VI, preferably in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in ethanol and in the presence of a basic catalyst, e.g. Piperidine, condensed and the reaction product reacted with the equimolar amount of potassium cyanide. The resulting compound of the formula VII, in which R3 and X have the above meanings, separates after dilution with water and acidification of the solution, e.g. with hydrochloric acid and is hydrolyzed without further purification by refluxing with concentrated hydrochloric acid for four to ten hours to give a compound of the formula VIII, in which R3 and X have the above meanings.
The compound of the formula VIII is then refluxed with an excess of acetyl chloride, preferably 3 to 8 moles of acetyl chloride per mole of the compound of the formula VIII, for 1 to 5 hours, a compound of the formula IX in which R3 and X have the above meaning. This compound of the formula IX is mixed with an amine of the formula X in which R21 is hydrogen, a lower alkyl group or the benzyl group and then heated to 100 to 200 until the elimination of water has ended, which is the case after up to 5 hours .
A compound of the formula XI is obtained in which R21, R3 and X have the above meanings, which are subsequently e.g. with lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diborane or NaAlH2- (OCH3.CH3.OCH3) 2 is reduced, the molar ratio of the compound of formula XI to the reducing agent being between 1: 1 and 1: 4. This reduction to the compounds of the formula IIa, in which R21, R3 and X have the above meanings, is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an open-chain or cyclic ether like
Diethyl ether or tetrahydrofuran, carried out by refluxing for 3 to 8 hours.
From compounds of the formula XIa, in which R3 and X have the above meanings, the benzyl group can be prepared by catalytic hydrogenation with palladium catalysts in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol like ethanol or
Methanol can be split off at 20 to 800 and 1 to 100 atm. Compounds of the formula IIb in which R3 and X have the above meanings are obtained.
The compounds of the formula IIb can also be obtained by reacting a compound of the formula XII, in which R3 and X have the above meanings, with potassium cyanide, preferably 1 to 2 moles of potassium cyanide per mole of the compound of the formula XII. The reaction takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a mixture of water / alcohol XIII, in which R3 and X have the above meaning, is isolated by known methods and then catalytically hydrogenated, if appropriate with the addition of anhydrous ammonia.
The hydrogenation catalyst used is preferably Raney nickel; the reduction can be at 20 to
1000 and a hydrogen pressure of 20 to 100 atm. A compound of the formula XIV is obtained, in which R3 and X have the above meanings, which are obtained by reduction with complex metal hydrides, for example with lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diborane or NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2 in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran at elevated temperature e.g. is reduced to a compound of the formula IIb at the boiling point of the reaction mixture.
For this reduction, preferably 1 to 2 moles of reducing agent are used per mole of the compound of the formula XIV.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
In particular, they show broncholytic properties, as can be shown in the experiment of vagally induced bronchospasm in guinea pigs (according to Konzett-Rössler). The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For bigger ones
In mammals, the daily dose is around 1 to 50 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.5 to
25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
They also show a weak guanethidine-like effect on the anesthetized dog.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert adjuvants.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I 3 - (3, 4-Dihydroxyphenyl) pyrrolidine
1.0 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine is dissolved in 5 ml of 48% strength hydrobromic acid and the solution is heated to 1300 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol / petroleum ether. The hydrobromide of the title compound has a melting point of 184-1870.
The starting material can be obtained as follows: a) 3,4-Dimethoxyphenylsuccinic acid
249 g of veratrumaldehyde and 169 g of ethyl cyanoacetate are dissolved in 825 ml of 60% strength ethanol and 5 ml of piperidine are added dropwise while stirring. The mixture is stirred for a further 4 hours, then 150 ml of water and 98 g of potassium cyanide in portions are added to the crystal slurry and the mixture is stirred at room temperature (about 1 hour) until a clear solution has formed. It is now diluted with 500 ml of water and treated with conc. Hydrochloric acid acidified, whereby an oil separates, which is extracted with ether. The ether extracts are dried and evaporated, the remaining oil is mixed with 1300 ml of conc. Hydrochloric acid and reflux for 6 hours. The reaction product crystallizes out on cooling.
It is filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate. 169-1710.
b) 3,4-dimethoxyphenyl succinic anhydride
152 g of 3,4-dimethoxysuccinic acid and 371 g of acetyl chloride are refluxed for 2 hours.
It is then distilled off in a water-jet vacuum and the residue is recrystallized from ether after cooling. M.p. 90-920.
c) 3,4-Dimethoxyphenylsuccinic acid N-benzylimide
132.0 g of 3,4-dimethoxyphenylsuccinic anhydride and 59.8 g of benzylamine are mixed and heated to 1600 in an open flask for 30 minutes. After the elimination of water has ended, the mixture is cooled and recrystallized from ethanol. M.p. 123-1240.
d) 1-Benzyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine
To a suspension of 44.2 g of lithium aluminum hydride in 1500 ml of abs. Ether is added dropwise with stirring to a suspension of 87.1 g of 3,4-dimethoxyphenylsuccinic acid N-benzylimide in 500 ml of abs. Tetrahydrofuran.
When the addition is complete, the mixture is heated under reflux for 4 hours, cooled and 50 ml of water and 50 ml of 15% sodium hydroxide solution are added dropwise under nitrogen. The inorganic precipitate is then filtered off, the filtrate is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The reaction product is obtained as a pale yellow, viscous oil.
e) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyrrolidine
45.0 g of 1-benzyl-3 - (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine are dissolved in 300 ml of ethanol, 3.0 g of catalyst (10% Pd activated carbon) are added and the mixture is heated in an autoclave at 600 and 80 atmospheres of hydrogen. Pressure hydrogenated for 8 hours. The catalyst is then filtered off, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. 136-1400 / 0.05 torr.
Example 2 3X3-hydroxyphenyl) pyrrolidine
25.0 g of 3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine are refluxed with 125 ml of 48% hydrobromic acid for 20 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo and recrystallized from ethanol / ether. M.p. of the hydrobromide of the title compound 110-1120.
The starting material can be prepared as follows: a) Ethylene 3-cyano- (3-methoxyphenyl) propionic acid
220 g of 3-methoxybenzylidene-malonic acid diethyl ester, 55 g of potassium cyanide, 2200 ml of ethanol and 220 ml of water are stirred together at 600 for 14 hours. It is then cooled to 200, the precipitated sodium bicarbonate is filtered off, the filtrate is neutralized with 1 N hydrochloric acid and evaporated in vacuo. 150 ml of water and 500 ml of ether are added to the residue; the ether phase is separated off, dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. 150-1550 / 0.3 torr.
b) 4- (3-meloxyphenyl) -2-pyrrolidone
73.0 g of ethyl 3-cyano-3- (3-methoxyphenyl) propionate are dissolved in a mixture of 500 ml of dry methanol and 75 ml of ammonia, mixed with 18 g of Raney nickel and hydrogenated for 24 hours at 600 and 60 atmospheres of hydrogen. After cooling, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. M.p. 76-770.
c) 3 - (3-methoxyphenyl) pyrrolidine
33.9 g of 4- (3-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone are heated in 1000 ml of abs. Tetrahydrofuran with 9.7 g of lithium aluminum hydride at reflux for 18 hours. After cooling, 20 ml of water are added dropwise, the inorganic precipitate is filtered off, the filtrate is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. Boiling point 96-98 / 0.09 torr.
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