Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans
Derivate des 2-Aminoindans, insbesondere N-substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben.
Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate besitzen eine analgetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodilatatorisch. Es ist weiter bekannt, dass die l,l-Diphenylpropyl-3-amingruppierung pharmakologisch wirksam ist. So ist das N-(l'-Phenylisopro pyl)-1 ,1-diphenyl-propyl-3-amin coronarwirksam.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bisher nicht bekannte N-Diaryl-alkylderivate des 2-Aminoindans der Struktur
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worin R1 bis Ru Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und jweils in dem Arylrest auch in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 und R5 Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten und in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, vor allem in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen eine ausgezeichnete Coronarwirksamkeit bei vergleichsweise geringer peripherer Gefässwirkung aufweisen. In den Resten R1 bis R5 sollen die Alkyl- bzw.
Alkoxyreste nicht mehr als 3, vorzugsweise nicht mehr als 2 C Atome haben. Ausserdem sollen die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4-C Atome enthalten und sich an einem Benzolkern nicht mehr als zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome befinden.
Verbindungen der Struktur (I) lassen sich erfindungsgemäss auf folgenden Wegen herstellen:
1. Man kondensiert 2-Aminoindane der Formel
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gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, mit Oxodiarylalkylverbindungen der Formel
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wobei in den Formeln (II) und (III) die Reste R1 bis Rs und A die angeführten Bedeutungen haben, und hy driert die Reaktionsprodukte, eventuell nach Isolierung derselben, in Gegenwart eines für ähnliche Reaktionen als geeignet bekannten Hydrierungsmittels oder -kataly sators, z. B. der nachstehend genannten (Beispiele 1 bis
3). Wenn R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kommen als Hydrierungsmittel z. B. Alkalibohrhydride, Palladium-Kohle, Raney-Nickel und eventuell auch Raney
Kobalt in Frage. Ist R7 und/oder Rs ein Halogen, soll das Hydrierungsmittel nicht zu stark wirken; z. B.
ist ein Alkaliborhydrid, z.B. des Natriums oder Lithiums geeignet.
Verbindungen der Struktur (I), in der R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, lassen sich auch wie folgt erhalten:
2. Man setzt 2-Aminoindane der Formel (II) bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, mit Diarylalkylhalogeniden der Formel
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um, wobei in den Formeln (II) und (IV) die Reste R1 bis R6 und A die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogen mit einem Atomgewicht von mindestens 35, also vor allem Chlor oder Brom, gegebenenfalls aber auch Jod steht (Beispiele 4 bis 6).
3. Man setzt 2-Indanone der Formel
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mit Aminen der Formel
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wobei R1 bis R6 und A die angegebenen Bedeutungen haben, um und hydriert die Zwischenprodukte in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators oder mittels, z. B. den oben genannten (Beispiele 7 bis 9).
4. Verbindungen der Struktur (I), in denen mindestens einer der Reste R7 und R8 ein Halogenatom ist, lassen sich auch herstellen, indem man die nach den Ausführungsformen 1. bis 4. hergestellten Verbindungen, in an sich bekannter Weise, halogeniert, und zwar vorzugsweise durch Einwirkung von elementarem Halogen, besonders Chlor oder Brom (Beispiel 10).
Die vorstehenden Umsetzungen 1. bis 3. werden im allgemeinen oberhalb Raumtemperatur, z. B. von 500 C bis zum Zersetzungspunkt eines der Reaktionsteilnehmer bzw. Siedepunkt des Gemisches, vorzugsweise von 70-150D C ausgefiihrt. Im allgemeinen arbeitet man bei gewöhnlichem Druck, jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Umsetzungen werden im allgemeinen in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, z. B. von Kohlenwasserstoffen aliphatischer, cycloaliphatischer oder vorzugsweise aromatischer Natur wie Benzol, Toluol, den verschiedenen Xylolen, Äthern, vor allem aliphatischer Natur, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, den verschiedenen Propanolen und Butanolen. Die Ausbeute ist gut.
Die Rohausbeute (etwa 80-95 % iges Produkt) liegt vielfach zwischen 80 und 90 % der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemäss von den Reinheitsanforderungen ab. Für die Kondensation 1., die Ausführungsform 2. und die Umsetzung 3. kann man auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Trichloräthan verwenden. Bei den Hydrierungen 1. und 3.
werden zweckmässig Kohlenwasserstoffe, Äther oder Alkohole, z. B. die genannten, verwendet.
Die Halogenierung wird in an sich bekannter Weise bei gewöhnlichem, eventuell aber auch erhöhtem Druck und bei relativ niedriger Temperatur, im allgemeinen zwischen 0 und 250 C, vorzugsweise in flüssiger Phase und/oder in Anwesenheit von Halogenüberträgern wie Jod oder Fell3 durchgeführt. Gegebenenfalls kann man in Lösungsmitteln wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure und Propionsäure, und halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, arbeiten. Da die Hydrierung bei der Arbeitsweise 1. dann, wenn R7 und/oder R5 Halogen ist, unter schonenden Bedingungen erfolgen soll, um Halogenabspaltung zu verhindern, wird sie in diesem Fall im allgemeinen bei Temperaturen unter 500 C vorgenommen.
Die Säureadditionsverbindungen können aus den verschiedensten Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glu- konsäure, Adipinsäure und Milchsäure erhalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr geringe Toxizität und sind herz- und kreislaufwirksam. Besonders auffallend ist die sehr gute und spezifische Coronarwirksamkeit bei relativ geringer peripherer Wirkung.
Beispiel 1
3,8 g 2-Aminoindan werden mit 5,06 g Diphenylacetaldehyd gemischt, wobei eine Reaktion erfolgt.
Nach Zusatz von etwa 10 ml Methanol tritt bald Kristallisation ein. Die entstandene Schiffsche Base wird aus Isopropanol umkristallisiert, erneut in Isopropanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 52 at und Raumtemperatur 6,5 Stunden hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Hydrochlorid des 2-(ss,ss-Diphenyläthylamino)- indans mit Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisie- ren durch Auflösen in Isopropanol und Ausfällen mit Äther hat es einen Schmelzpunkt von 205-2080 C unter gleichzeitiger Zersetzung.
Beispiel 2
5,0 g 2-Aminoindan und 8,4 g Benzhydrylaceton werden in 100 ml getrocknetem Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden das Benzol und das entstandene Wasser abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen. Nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (Pd-Gehalt etwa 10 S) als Katalysator wird bei 850 C und 80 at Wasserstoffdruck 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das Hydrochlorid des 2-(y,-Diphenyl-a-methyl-propylamino)-indans mit Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 192-1940 C.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wird der bisher nicht bekannte ss-(4'-Chlorphenyl)-hydrozimtaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet. Er wird durch Kondensation von p-Chlorbenzhydrylchlorid mit Chlorquecksilberacetaldehyd in getrocknetem Benzol unter Verwendung von wasserfreiem Zinntetrachlorid als Kondensationsmittel hergestellt. Es ist eine fast farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 158-1680 C bei 0,2 mm Hg Druck.
1,5 g 2-Aminoindan und 2,6 g fi-(4'-Chlorphenyl)- hydrozimtaldehyd werden gemischt; nach ganz kurzer Zeit tritt Erwärmung und unter Wasserabscheidung eine Trübung auf. Eine Mischung wird mit 25 ml n-Butanol versetzt und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend werden etwa 10 ml n-Butanol und das entstandene Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 0,5 g Natriumborhydrid zur Reduktion der entstandenen Schiffschen Base versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird nun mit ätherischer Salzsäure versetzt und das 2-[y-Phenyl-7-(4'-chlorphenyl)-propylamino4ndan durch Hinzufügen von weiterem Äther als Hydro chlorid zur Abscheidung gebracht. Die Verbindung kann aus Isopropanol oder auch aus viel Wasser umkristallisiert werden. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.
Es schmilzt bei 199-2000 C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2 g 2-Aminoindan und 3,68 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 12 ml Äthanol wird 6 Stunden im Bombenrohr auf 1200 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Äthanol ab destilliert.
Nach einer Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 2-[r-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylamino] -indan-hydro chlorid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190 C (aus Isopropanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle).
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man die genannten Ausgangsstoffe in siedendem o-Xylol, also bei 140-1450 C, bei gewöhnlichem Druck reagie renlässt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,92 g 1-Methyl-2-aminoindan und 4,89 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylchlorid in 15 ml Äthanol wird im Bombenrohr 6 Stunden auf 1250 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Hydrochlorid des l-Methyl-2-[y-phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-amino]-indans mit Äther ausgefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es schmilzt unter Dunkelfärbung bei 224-2270 C.
Beispiel 6
Zu einer erwärmten Lösung von 5 g 2-Amino-5,6dimethoxy-indan in 70 ml getrocknetem Benzol werden langsam unter Rühren 3,17 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 25 ml Benzol getropft. Anschliessend wird 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es fällt das Hydrochlorid des eingesetzten Amins aus; durch Abkühlen, Einengen der Lösung und Versetzen mit Äther wird die Abtrennung vervollständigt. Aus dem Filtrat fällt auf Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 5, 6-Dimethoxy-2-[phenyl-y-(p-tolyl)-propylaminol- indans aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 226-2280 C unter Braunfärbung.
Beispiel 7
13,2 g Indanon-(2) und 21,1 g y,y-Diphenylpropylamin werden in 250 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (Pd-Gehalt etwa 10 %) als Katalysator bei 600 C und 80 at Wasserstoffdruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf das lIydrochlorid des 2-(y,y-Diphenyl- propylamino)-indans ausfällt. Es wird abgesaugt und aus Isopropanol (erforderlichenfalls unter Zusatz von Aktivkohle) umkristallisiert. Es schmilzt bei 243 bis 2460 C unter Dunkelfärbung.
Aus dem Filtrat des Hydrierungsansatzes fällt nach Zugabe von Weinsäure in Methanol (und eventuell Äther) das saure Tartrat des 2-(y,y-Diphenylpropyl- amino)-indans vom Schmelzpunkt 200-2030 C aus. Auf gleiche Weise wird mit Äpfelsäure das saure Malat erhalten. Dieses hat einen Schmelzpunkt von 170 bis 1730 C.
Beispiel 8
2,7 g y,y-Bis-(p-methoxyphenyl)-propylamin und 1,32 g Indanon-(2) werden in 150 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 600 C und 80 at Wasserstoffdruck 5,5 Stunden hydriert.
Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat, eventuell nach Einengen der Lösung, das Hydrochlorid des 2[r,y-Bis-(p-anisyl)-prn- pylamino]-indans mittels ätherischer Salzsäure gefällt.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 187-1890 C.
Beispiel 9
5,0 g y-Benzhydrylpropylamin und 2,94 g Indanon (2) werden wie im Beispiel 8 umgesetzt. Das Hydro chloriddes 2-(y-Benzhydrylpropylamino)-indans schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 182-1830 C.
Beispiel 10
2g 2-[y-Phenyl-y-(4'-methoxyphenyl)-propylamino] indan-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig gelöst. Dazu wird langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0,9 g Brom in 5 ml Eisessig getropft; anschliessend wird noch 2 Stunden weitergerührt. Dann wird der Eisessig unter Stickstoff als Schutzgas im Vakuum ab destilliert, bis der Rückstand trübe wird. Das zurückbleibende Pro- dukt wird in 10 ml 30 % iger Natronlauge gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die Sither- lösung wird mit Pottasche getrocknet und das Hydrochlorid des 2-[y-Phenyl-y-(3'-brom-4'-methoxyphenyl)- propyl-amino]-indans mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Das Salz wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. Es hat einen Schmelzpunkt von 165 bis 1690 C.
Die Wirkung und Toxizität der nach den Beispielen 3, 4, 7 und 10 hergestellten Verbindungen wird in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates gegenübergestellt, wobei stets gleiche Mengen verwendet werden.
Tabelle
Wirkung am
Langendorff Substanz LD50 intravenös Herzen. Steige bei der Maus rung gegenüber der
Ausgangslage 2--Phenyl-r-(4'-chlor- phenyl)-propylamino]- indan (Beispiel 3) 25-50 mg/kg 159% 2 k-Phenyi-7- (p-tolyl)- propyl-aminoj-indan (Beispiel4) 31.9 mg/kg 110% 2-(y,y-Diphenyl-propyl- amino)-indan (Beispiel 7) 24.9 mg/kg 100 % 2-[y-Phenyl-y-(3'-brom-
4'-methoxyphenyl) propyl-aminoj-indan (Beispiel 12) 25-50 mg/kg 100% N-[ 1'-Phenyl-iso-propyl] - l,l-diphenyl-propyl (3)-amin (bekannt) 14.5 mg/kg 100 %
Bei der Messung der Durchströmungssteigerung am isolierten Kaninchenohr nach Krawkow-Pissemski bestanden keine Unterschiede.
Zur Gefässtonisierung wurde der Nährflüssigkeit 1-(m-Hydroxy-phenyl)-2- amino-äth anol-hydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.
Aus den Werten geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine erheblich bessere bzw. mindestens gleiche Wirkung und eine wesentlich geringere Toxizität als das Vergleichspräparat aufweisen. Die therapeutische Breite ist somit wesentlich erhöht.
Beispiel 11
5,3 g 2-[;i-Phenyl-r-(p-tolyl)-propylamino] -indan (erhalten nach Beispiel 4) werden in 12 ml Ameisensäure gelöst; es werden 6 ml 30 %ige Formaldehydlösung zugefügt und das Gemisch 7 t/2 Stunden-auf einem siedenden Wasserbad unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 8 ml 20 o iger Salzsäure versetzt und restliche Anteile von Formaldehyd und Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Das Hydrochlorid des 2-[N-Methyl-y-phenyl-y-(p-tolyl)-propylaminoj-indans ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und schmilzt bei 171-1740 C. LD50 31,7 mg/kg; Wirkung am Langendorff-Herzen 132 %.
Analog dem 2-[y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylamino]- indan lassen sich auch beliebige andere Verbindungen der Formel (I), in denen Rg Wasserstoff ist, methylieren.
Diese Methylierung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, z, B. von 80-120 C, bei gewöhnlichem Druck durchgeführt. Jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Ausbeute ist durchwegs gut. Die Rohausbeute an etwa 80-90%igen Produkt beträgt bei dieser Ausführungsform gewöhnlich 80 bis 90% der Theorie. Die Ausbeute an reinem Produkt hängt natürlich auch hier von den Reinheitsanforderungen ab.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen können, was für den Fachmann offensichtlich ist, als solche oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern, Streckmitteln oder Lösungsmitteln angewendet und in beliebiger Weise verabreicht werden. Da vor allem die Säureadditionsverbindungen in Wasser oder pharmazeutisch verträglichen wässrigen Lösungen, wie verdünnter Kochsalz-Lösung, ausreichend löslich sind, können sie gut intravenös verabreicht werden. Sie können aber auch in gelöster oder fester Form oral verabreicht werden.
Bei der Herstellung von Tabletten können z. B. übliche Tablettierungshiflsmittel wie Stärke, Laktose, Mannit, gehärtete Gelatine und Talkum mitverwendet werden.
Kapseln können entweder den Wirkstoff als solchen oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel enthalten.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Derivate des 2-Aminoindans der Formel
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worin R, bis R8 Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und jeweils in dem Arylrest in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 und R6 Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten und in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, wobei in den Resten R, bis Rg die Alkyl- bzw.
Alkoxyreste nicht mehr als 3 und die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4 C-Atome enthalten und sich an einem Benzolkern nicht mehr als zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome befinden, oder von Additionsverbindungen von Aminoindanen der Formel (I) mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man kondensationsfähige Indanverbindungen der Formel
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wobei Y für eine der Gruppen
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steht und R3, R5, R6 die angegebene Bedeutung haben, mit kondensationsfähigen Diarylalkylverbindungen der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of pharmaceutically active derivatives of 2-aminoindane
Derivatives of 2-aminoindane, in particular N-substituted ones, have been described several times in the literature.
Some derivatives which are alkoxylated in the nucleus and optionally alkylated on the nitrogen have an analgesic effect. Other N-substituted derivatives of 2-aminoindane have a bronchodilator effect. It is also known that the 1,1-diphenylpropyl-3-amine grouping is pharmacologically active. The N- (l'-phenylisopropyl) -1, 1-diphenyl-propyl-3-amine has coronary effects.
Surprisingly, it has now been found that previously unknown N-diaryl-alkyl derivatives of 2-aminoindans of the structure
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where R1 to Ru denote hydrogen, alkyl or alkoxy radicals and can be identical or different and in each case can appear several times in the aryl radical with identical or different meanings, R4 and R5 denote hydrogen or an alkyl radical and can be identical or different, R6 hydrogen or Methyl, R7 and R5 signify hydrogen or a halogen and can occur several times with the same or different meanings, and A signifies 0 to 3 methylene groups, especially in the form of their pharmacologically acceptable acid addition compounds, have excellent coronary activity with comparatively little peripheral vascular activity. In the radicals R1 to R5, the alkyl or
Alkoxy radicals have no more than 3, preferably no more than 2, carbon atoms. In addition, the radicals on a benzene nucleus should not contain more than 4-C atoms and no more than two identical or different halogen atoms should be located on a benzene nucleus.
According to the invention, compounds of structure (I) can be prepared in the following ways:
1. 2-Aminoindanes of the formula are condensed
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optionally at elevated temperature, with oxodiarylalkyl compounds of the formula
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where in the formulas (II) and (III) the radicals R1 to Rs and A have the meanings given, and hy drates the reaction products, possibly after isolation of the same, in the presence of a hydrogenating agent or catalyst known to be suitable for similar reactions, e.g. . B. the following (Examples 1 to
3). When R7 and R8 are hydrogen, hydrogenating agents such. B. alkali boron hydrides, palladium-carbon, Raney nickel and possibly also Raney
Cobalt in question. If R7 and / or Rs is a halogen, the hydrogenating agent should not act too strongly; z. B.
is an alkali borohydride, e.g. of sodium or lithium are suitable.
Compounds of structure (I) in which R7 and R8 are hydrogen can also be obtained as follows:
2. 2-Aminoindanes of the formula (II) are used at elevated temperature, if appropriate at elevated pressure, with diarylalkyl halides of the formula
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um, where in the formulas (II) and (IV) the radicals R1 to R6 and A have the meanings given and X stands for a halogen with an atomic weight of at least 35, i.e. above all chlorine or bromine, but optionally also iodine (examples 4 to 6).
3. Add 2-indanones to the formula
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with amines of the formula
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where R1 to R6 and A have the meanings given, to and hydrogenate the intermediates in the presence of a suitable hydrogenation catalyst or by means of, for. B. the above (Examples 7 to 9).
4. Compounds of structure (I) in which at least one of the radicals R7 and R8 is a halogen atom can also be prepared by halogenating the compounds prepared according to embodiments 1. to 4. in a manner known per se, and preferably through the action of elemental halogen, especially chlorine or bromine (Example 10).
The above reactions 1. to 3. are generally above room temperature, e.g. B. from 500 ° C to the decomposition point of one of the reactants or the boiling point of the mixture, preferably from 70-150 ° C. Normal pressure is generally used, but increased pressure can also be used. The reactions are generally carried out in the presence of solvents, e.g. B. of hydrocarbons of aliphatic, cycloaliphatic or preferably aromatic nature such as benzene, toluene, the various xylenes, ethers, especially aliphatic nature, such as diethyl or dipropyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, the various propanols and butanols. The yield is good.
The raw yield (about 80-95% product) is often between 80 and 90% of theory. The yield of pure products naturally depends on the purity requirements. Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene or trichloroethane can also be used for the condensation 1., embodiment 2. and reaction 3.. In the hydrogenations 1. and 3.
are useful hydrocarbons, ethers or alcohols, z. B. the mentioned, used.
The halogenation is carried out in a manner known per se at normal, but possibly also elevated pressure and at relatively low temperature, generally between 0 and 250 ° C., preferably in the liquid phase and / or in the presence of halogen carriers such as iodine or fur3. Optionally, you can in solvents such as aliphatic carboxylic acids, for. B. acetic acid and propionic acid, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride work. Since the hydrogenation in procedure 1., when R7 and / or R5 is halogen, should take place under mild conditions in order to prevent halogenation, it is generally carried out at temperatures below 500 ° C. in this case.
The acid addition compounds can be selected from a wide variety of acids, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, gluconic acid, adipic acid and lactic acid can be obtained.
The compounds prepared according to the invention have a very low toxicity and are cardiovascular and cardiovascular. Particularly striking is the very good and specific coronary effectiveness with relatively little peripheral effect.
example 1
3.8 g of 2-aminoindane are mixed with 5.06 g of diphenylacetaldehyde, a reaction taking place.
After adding about 10 ml of methanol, crystallization soon occurs. The resulting Schiff base is recrystallized from isopropanol, redissolved in isopropanol and hydrogenated in the presence of Raney nickel as a catalyst at 52 atmospheres and room temperature for 6.5 hours. The solution is filtered off from the catalyst and the hydrochloride of 2- (ss, ss-diphenylethylamino) - indane is precipitated with hydrochloric acid. After recrystallising by dissolving in isopropanol and precipitating with ether, it has a melting point of 205-2080 C with simultaneous decomposition.
Example 2
5.0 g of 2-aminoindane and 8.4 g of benzhydryl acetone are refluxed for 30 minutes in 100 ml of dried benzene. The benzene and the water formed are then distilled off and the residue is taken up in isopropanol. After adding 1 g of palladium on carbon (Pd content about 10 S) as a catalyst, hydrogenation is carried out at 850 ° C. and 80 atm. Hydrogen pressure for 6 hours. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the hydrochloride of 2- (γ, -diphenyl-α-methyl-propylamino) indane is precipitated with hydrochloric acid. After recrystallization from isopropanol, the compound melts at 192-1940 C.
Example 3
In this example, the previously unknown ss- (4'-chlorophenyl) hydrocinnamaldehyde is used as the starting material. It is made by the condensation of p-chlorobenzhydryl chloride with chloromercury acetaldehyde in dried benzene using anhydrous tin tetrachloride as the condensing agent. It is an almost colorless liquid with a boiling point of 158-1680 C at 0.2 mm Hg pressure.
1.5 g of 2-aminoindane and 2.6 g of fi- (4'-chlorophenyl) - hydrocinnamaldehyde are mixed; after a very short time, heating occurs and, with separation of water, clouding occurs. A mixture is mixed with 25 ml of n-butanol and refluxed for 30 minutes. About 10 ml of n-butanol and the resulting water are then distilled off. After cooling, the mixture is mixed with 0.5 g of sodium borohydride to reduce the Schiff base formed and left to stand overnight. Ethereal hydrochloric acid is then added to the mixture and the 2- [y-phenyl-7- (4'-chlorophenyl) propylamino4ndane is deposited as hydrochloride by adding more ether. The compound can be recrystallized from isopropanol or from a lot of water. The product is uniform according to thin-layer chromatography.
It melts at 199-2000 C.
Example 4
A solution of 2 g of 2-aminoindane and 3.68 g of γ-phenyl-γ- (p-tolyl) propyl chloride in 12 ml of ethanol is heated to 1200 ° C. in a sealed tube for 6 hours.
After cooling, the ethanol is distilled off.
After recrystallization from isopropanol, 2- [r-phenyl-y- (p-tolyl) propylamino] indane hydrochloride with a melting point of 217 to 2190 ° C. is obtained (from isopropanol with the addition of some activated charcoal).
The same compound is obtained if the starting materials mentioned are reacted in boiling o-xylene, ie at 140-1450 ° C., under normal pressure.
Example 5
A solution of 2.92 g of 1-methyl-2-aminoindan and 4.89 g of γ-phenyl-γ- (p-tolyl) propyl chloride in 15 ml of ethanol is heated to 1250 ° C. in a sealed tube for 6 hours. After cooling, the hydrochloride of the l-methyl-2- [y-phenyl-y- (p-tolyl) propyl-amino] indane is precipitated with ether, filtered off with suction and recrystallized from isopropanol. It melts with a dark color at 224-2270 C.
Example 6
3.17 g of γ-phenyl-γ- (p-tolyl) propyl chloride in 25 ml of benzene are slowly added dropwise with stirring to a heated solution of 5 g of 2-amino-5,6dimethoxy-indane in 70 ml of dried benzene. The mixture is then refluxed for 20 hours. The hydrochloride of the amine used precipitates out; the separation is completed by cooling, concentrating the solution and adding ether. The hydrochloride of 5, 6-dimethoxy-2- [phenyl-y- (p-tolyl) propylaminolindane precipitates from the filtrate on addition of ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from isopropanol, the compound melts at 226-2280 C with a brown color.
Example 7
13.2 g of indanone (2) and 21.1 gy, γ-diphenylpropylamine are dissolved in 250 ml of methanol and in the presence of 1 g of palladium on carbon (Pd content about 10%) as a catalyst at 600 ° C. and 80 atm. Hydrogen pressure Hydrogenated for 5 hours. The catalyst is filtered off and concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate, whereupon the hydrochloride of 2- (γ, γ-diphenylpropylamino) indane precipitates. It is suctioned off and recrystallized from isopropanol (if necessary with the addition of activated charcoal). It melts at 243 to 2460 C with a dark color.
After the addition of tartaric acid in methanol (and possibly ether), the acidic tartrate of 2- (γ, γ-diphenylpropylamino) -indans with a melting point of 200-2030 ° C. precipitates from the filtrate of the hydrogenation batch. The acidic malate is obtained in the same way with malic acid. This has a melting point of 170 to 1730 C.
Example 8
2.7 gy, y-bis (p-methoxyphenyl) propylamine and 1.32 g indanone (2) are dissolved in 150 ml isopropanol and in the presence of Raney nickel as a catalyst at 600 C and 80 atmospheres hydrogen pressure 5, Hydrogenated for 5 hours.
After cooling, the catalyst is filtered off and the hydrochloride of 2 [r, y-bis- (p-anisyl) -prn-pylamino] -indane is precipitated from the filtrate, possibly after concentrating the solution, using ethereal hydrochloric acid.
After recrystallization from isopropanol, the compound melts at 187-1890 C.
Example 9
5.0 g of γ-benzhydrylpropylamine and 2.94 g of indanone (2) are reacted as in Example 8. The hydrochloride 2- (y-benzhydrylpropylamino) -indans melts after recrystallization from isopropanol at 182-1830 C.
Example 10
2 g of 2- [γ-phenyl-γ- (4'-methoxyphenyl) propylamino] indane hydrochloride are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid. To this end, a solution of 0.9 g of bromine in 5 ml of glacial acetic acid is slowly added dropwise with vigorous stirring; then the mixture is stirred for a further 2 hours. The glacial acetic acid is then distilled off under nitrogen as a protective gas in vacuo until the residue becomes cloudy. The product that remains is poured into 10 ml of 30% sodium hydroxide solution and the reaction product is extracted with ether. The Sither solution is dried with potash and the hydrochloride of 2- [y-phenyl-y- (3'-bromo-4'-methoxyphenyl) -propyl-amino] -indane is precipitated with ethereal hydrochloric acid.
The salt is filtered off with suction and recrystallized from isopropanol. The product is uniform according to thin-layer chromatography. It has a melting point of 165 to 1690 C.
The effect and toxicity of the compounds prepared according to Examples 3, 4, 7 and 10 are compared in the table below with those of a known preparation, the same amounts always being used.
table
Effect on
Langendorff substance LD50 intravenous heart. Go up when moulting opposite the
Starting position 2 - phenyl-r- (4'-chlorophenyl) -propylamino] - indane (Example 3) 25-50 mg / kg 159% 2-k-phenyi-7- (p-tolyl) -propyl-aminoj- indan (example 4) 31.9 mg / kg 110% 2- (y, y-diphenyl-propyl-amino) -indan (example 7) 24.9 mg / kg 100% 2- [y-phenyl-y- (3'-bromo-
4'-methoxyphenyl) propyl-aminoj-indane (Example 12) 25-50 mg / kg 100% N- [1'-phenyl-iso-propyl] -1, l-diphenyl-propyl (3) -amine (known) 14.5 mg / kg 100%
There were no differences when measuring the increase in flow on isolated rabbit ears according to the Krawkow-Pissemski method.
1- (m-Hydroxyphenyl) -2-amino-ethanol hydrochloride (0.5 μg / ml) was added to the nutrient fluid for toning up the blood vessels.
The values show that the compounds prepared according to the invention have a considerably better or at least the same effect and a significantly lower toxicity than the comparative preparation. The therapeutic range is thus significantly increased.
Example 11
5.3 g of 2 - [; i-phenyl-r- (p-tolyl) propylamino] indane (obtained according to Example 4) are dissolved in 12 ml of formic acid; 6 ml of 30% formaldehyde solution are added and the mixture is refluxed for 7 t / 2 hours on a boiling water bath.
After cooling, the reaction mixture is mixed with 8 ml of 20% hydrochloric acid and the remaining proportions of formaldehyde and formic acid are distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol with the addition of ether. The hydrochloride of 2- [N-methyl-y-phenyl-y- (p-tolyl) -propylaminoj-indane is uniform according to thin-layer chromatography and melts at 171-1740 ° C. LD50 31.7 mg / kg; Effect on the Langendorff heart 132%.
Analogously to 2- [y-phenyl-y- (p-tolyl) -propylamino] - indane, any other compounds of the formula (I) in which Rg is hydrogen can also be methylated.
This methylation is generally carried out at an elevated temperature, for example from 80-120 ° C., under normal pressure. However, it is also possible to work with increased pressure. The yield is consistently good. The crude yield of about 80-90% product in this embodiment is usually 80 to 90% of theory. The yield of pure product naturally also depends on the purity requirements here.
The substances obtained according to the invention can, as is evident to the person skilled in the art, be used as such or together with conventional pharmaceutical carriers, extenders or solvents and administered in any manner. Since the acid addition compounds in particular are sufficiently soluble in water or pharmaceutically acceptable aqueous solutions, such as dilute sodium chloride solution, they can easily be administered intravenously. However, they can also be administered orally in dissolved or solid form.
In the manufacture of tablets, for. B. customary tableting additives such as starch, lactose, mannitol, hardened gelatin and talc can also be used.
Capsules can either contain the active ingredient as such or together with a diluent.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of pharmaceutically active derivatives of 2-aminoindane of the formula
EMI4.1
in which R 1 to R 8 denote hydrogen, alkyl or alkoxy radicals and can be identical or different and can appear several times in the aryl radical with identical or different meanings, R4 and R5 denote hydrogen or an alkyl radical and can be identical or different, R6 hydrogen or Methyl, R7 and R6 denote hydrogen or a halogen and can occur several times with the same or different meanings and A denotes 0 to 3 methylene groups, where in the radicals R 1 to R 6 the alkyl or
Alkoxy radicals contain no more than 3 and the radicals attached to a benzene nucleus contain no more than 4 carbon atoms and no more than two identical or different halogen atoms are present on a benzene nucleus, or of addition compounds of aminoindanes of the formula (I) with acids, thereby characterized in that one condensable indane compounds of the formula
EMI4.2
where Y is one of the groups
EMI4.3
and R3, R5, R6 have the meaning given, with condensable diarylalkyl compounds of the formula
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