Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans
Derivate des Indans, insbesondere auch durch Aminogruppen substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate des 2-Aminoindans besitzen eine analgetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodilatatorisch.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Derivate des 2 Aminoindans der Formel (I)
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worin R1 und R2 für Wasserstoff, Alkoxygruppen mit bis zu 3 C-Atomen oder Hydroxylgruppen stehen und gleich oder verschieden sein können, X Wasserstoff oder ein Halogenatom und Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, in dem gegebenenfalls eine dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe oder Alkyliminogruppe mit einer Alkylgruppe mit bis zu 3 X-Atomen ersetzt ist, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Amine der Formel )
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mit Dihalogenverbindungen der Formel Hal-Y-Hal (III) umsetzt,
wobei in der Formel III Hal ein Halogenatom ist und alle anderen Symbole in den Formeln II und III die obige Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte, in denen R1 und R2 vorzugsweise Methoxygruppen und X insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, besitzen überraschenderweise, vor allem in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen, eine analgetische Wirkung. Soweit R1 und/oder R2 Alkoxygruppen darstellen bzw. Y eine durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, können die darin enthaltenen Alkylreste z.B. Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, bevorzugt aber Methylreste, sein.
Die erfindungsgemässe Umsetzung mit den Verbindungen Hal-Y-Hal, worin vorzugsweise Hal Chlor und/ oder Brom ist, wird durch die Beispiele 1 bis 4 erläutert.
Die Halogenierung des aromatischen Kerns der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, falls X = Wasserstoff ist, vorzugsweise durch Einwirkung von ele mentarein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, wird durch das Beispiel 5 erläutert.
Verbindungen. in denen R1 und/oder R2 Hydroxylgruppen darstellen, lassen sich zwar direkt nach dem er flndungsgemässen Verfahren erhalten, können aber auch aus Verbindungen. in denen R1 und/oder R2 Alkoxygruppen. vor allem Methoxygruppen sind, durch Spaltung hergestellt werden. Diese Arbeitsweise wird durch die Beispiele 6 und 7 erläutert.
Bei der Reaktion der Aminoindane mit Dihalogeniden wird der heterocyclische Ring vorteilhaft in wasserfreien aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. den oben genannten als Lösungsmittel geschlossen. Auch chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Chlorbenzol, oder wasserfreie Äther lassen sich verwenden, z.B. Diäthyläther, oder die oben genannten Äther. Die Reaktion wird unter an sich bekannten Bedingungen, im allgemeinen bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck, z.B. bis zu 120 at und im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungen. z.B. bis 1500C, durchgeführt.
Die Halogenierung, wenn X = Wassertoff, kann unter den für die Kernhalogenierung üblichen Bedingungen, also gewöhnlich unter Atmosprärendruck bei 0 bis 400C, meistens bei Raumtemperatur, in flüssiger Phase durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthan.
In einigen Fällen ist es nützlich, Halogenüberträger wie elementares Jod oder wasserfreies Eisen-(III)-chlorid zuzusetzen.
Die Ausbeute ist nach allen Arbeitsweisen gut. Die Rohausbeute (etwa 80 bis 95%iges Produkt) liegt vielfach zwischen 80 und 90 < r, der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemäss von den zur Reinigung angewandten Methoden und den Reinheitsanforderungen ab.
Für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionsverbindungen eignen sich anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure. Propionsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure. Zitronensäure und Glukonsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Analgetika geeignet. Sie zeigen ausserdem brocholytische Wirkung und überraschenderweise eine zentralerregende Wirkung. die sich z.B. in gesteigerter Motilität äussert. Darüber hinaus führen die Substanzen der Formel zu einer Verkürzung von Narkosezeiten, besonders im Fall von Narkosen mit N-methyl-5-(A1-cyclohexenyl)- -5-methyl-barbitursäure, einer Hemmung des durch Zitronensäurespray ausgelösten Hustens und zu einem anorektischen (appetithemmenden) Effekt. Sie verursa chen eine kurzfristige Erhöhung des Blutdruckes verschiedener Laboratoriumstiere (z.B. Ratte oder Katze), während der pressorische Effekt des Adrenalins partiell gehemmt wird. Die Durchblutung bestimmter Organgebiete (z.B.
Extremitäten-Muskulatur des Kaninchens und isoliertes Kaninchenohr) wird durch Vorbehandlung mit Substanzen dieser Reihe erhöht, welche vielseitige Anwendungen finden können.
Beispiel I
7.9 g 2-Aminoindan und 4.6 g Pentamethylendibromid und 0,1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden bei Raumtemperatur, zweckmässig unter Stickstoff. gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden auf einem Wasserbad am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 100 ml trockenem Äther versetzt. Das Hydrobromid des 2-Aminoindans wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Hydrochlorid des 2-Piperidinoindans mit ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die dünnschichtchromatographisch einheitliche Substanz bei 252 bis 2530C unter Zersetzung.
Die freie Base schmilzt bei 66 bis 680C. Die gleiche Verbindung lässt sich auch aus 2-Piperidinoinden analog Beispiel 4 herstellen.
Beispiel 2
11,5 g 5,6-Dimethoxyaminoindan, 4,6 g Pentamethylendibromid und 0.1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 110 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgeschlämmt und abgesaugt. Die Ätherschicht wird 4mal mit 2 normaler Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Äther extrahiert. Zur Reinigung wird das 2-Piperidino-5,6-dimethoxyindan an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure erhält man hieraus das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 2430C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
4,8 g 2-Aminoindan, 2,9 g Hexamethylendibromid und 0,1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, nachfolgend 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Benzols wird entfernt und der Rückstand mit getrocknetem Äther versetzt. Es wird filtriert und das Filtrat mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 2-Hexamethyleniminoindan-hydrochlorid wird zur Reinigung in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 50Sciger Kalilauge stark alkalisch gemacht; die freie Base wird erneut in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.
Beispiel 4
9,5 g 2-Amino-5-methoxyindan werden in 80 ml getrocknetem Benzol gelöst und 0.1 g pulverisiertes Kalimjodid zugegeben. Unter Stickstoff und Rühren wird eine Lösung von 4,6 g Pentamethylendibromid in 30 ml absolutem Benzol zugetropft, anschliessend wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht und danach der grösste Teil des Benzols abdestilliert. Der Rückstand wird mit getrocknetem Äther versetzt und nicht umgesetztes ausgefallenes 2-Amino-5-methoxy-indanhydrobromid abgesaugt. Das im Filtrat enthaltene 2-Piperidino-5-methoxy -indan wird zur Reinigung über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des 2-Piperidino-5-methoxy-indans hergestellt. Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Sie schmilzt bei 198 bis 199cd.
Beispiel 5
1,5 g 2-Piperidino-5,6-dimethoxy-indan-hydrochlorid werden in 60 ml Eisessig gelöst. Dazu werden unter kräf tigem Rühren 1,7 g Brom in 8 ml Eisessig zugetropft.
Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann über Nacht kühl aufbewahrt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, anschliessend in Wasser aufgeschlämmt, mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Hydrochlorid des 2-Piperidino -4-brom-5,6-dimethoxy-indans mit ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt die Verbindung bei 230-231 0C unter Zersetzung.
Beispiel 6
2,25 g 2-Piperidino-5,6-dimethoxy-indan-hydrochlorid werden mit 25 ml Jodwasserstoff der Dichte 1,7 über gossen; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 1 Stunde im Ölbad auf 140 bis 1700C erhitzt.
Methyljodid destilliert ab. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und dann zur Entfernung von Jod mit konzentrierter Salzsäure gekocht. Das 2-Piperidino-5,6-dihydroxy-indan-hydrochlorid kann aus konzentrierter Salzsäure umkristallisiert werden.
Die Substanz schmilzt bei 276 bis 2790C unter Zersetzung. Mit Eisen-III-chlorid gibt die Verbindung eine grüne Farbreaktion, welche schnell nach gelb übergeht.
Beispiel 7
1,5 g 2-Piperidino-5-methoxy-indan-hydrochlorid werden mit 50 ml Jodwasserstoffsäure der Dichte 1,7 übergossen; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 30 Minuten auf 140 bis 1600C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit konzentrierter Salzsäure gekocht. Das o-Piperi- dino-5-hydroxy-indan-hydrochlorid wird aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und schmilzt bei 210 bis 2130C unter Zersetzung.
Die Wirkung und Toxizität der erfindungsgemäss er haltenen Verbindungen N-Indanyl-(2)-piperazin .2 2 HCI und 2-Pyrrolidinoindan HCl werden in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates (Dimethylamino -phenyl-dimethyl-pyrazolon) gegenübergestellt. Die analgetische Wirkung wurde nach dem Writing-test (Schleiftest) von Siegmund, Cadmus und Lu, Procedings of the Society for experimental Biologie and Medicine, 95 (1957), 729, bestimmt. Es wurden stets die gleichen Substanzmengen verwendet.
TABELLE
Relative analgeti
LD50 sche Wirkung,
Substanz intravenös bezogen auf die bei be der Maus Wirkung des mglkg Vergleichsprä parates = 1
N-Indanyl-(2) -pipera zin.2HCl 50- 75 1,75 (Erfindung)
2-Pyrrolidinoindan HC1 10- 25 1,74 (Erfindung) Dimethylamino- -phenyl-dimethyl- 140-184 1,00 -pyrazolon
Aus den Werten geht hervor, dass die erfindungsge rnäss hergestellten Verbindungen eine erheblich stärkere Wirkung besitzen als das Vergleichspräparat. Ihre grössere Toxizität wird durch die erheblich stärkere Wirkung mehr als ausgeglichen, da nach der Definition dieses Testes ein Wert von 1,75 nicht etwa eine Steigerung um 75% bedeutet, sondern eine solche um mehr als das Zwanzigfache.
Zentralerregende Wirkung:
Im Photozellenversuch an der Maus wird die Motilität durch subcutane Anwendung von 20 mg 2-Pyrrolidinoindanhydrochlorid/kg Körpergewicht gegenüber der Kontrollgruppe innerhalb einer Versuchszeit von 2 h um 689% gesteigert. Bei oraler Gabe liegt nach der Dosis von 50 mg/kg der entsprechende Wert bei +147% (Anzahl der Versuchstiere jeweils = 12).
Methodik:
Zur Registrierung der Laufaktivität dient eine Versuchsanordnung ähnlich Dews1). Die Apparatur besteht aus einem Kunststoffbehälter, der jeweils 6 Mäuse aufnimmt. Am Boden sind 16 Photozellen untergebracht die von oben her von einem Lichtstrahl getroffen werden. Die Unterbrechung des Lichtstrahles durch Laufbewegungen der Tiere löst einen Stromstoss aus, der über eine Verstärkereinrichtung den Kontakt auf einen Impulszähler leitet. Die Anzahl der Kontakte innerhalb von 2 h wird mit den Werten der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe in Beziehung gesetzt.
Process for the preparation of pharmaceutically active derivatives of 2-aminoindane
Derivatives of indane, in particular also those substituted by amino groups, have been described several times in the literature. Some derivatives of 2-aminoindane which are alkoxylated in the core and optionally alkylated on the nitrogen have an analgesic effect. Other N-substituted derivatives of 2-aminoindane have a bronchodilator effect.
The present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically active derivatives of the 2 aminoindans of the formula (I)
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where R1 and R2 are hydrogen, alkoxy groups with up to 3 carbon atoms or hydroxyl groups and can be identical or different, X is hydrogen or a halogen atom and Y is a straight-chain or branched alkylene radical with 4 to 7 carbon atoms, in which optionally one is the nitrogen atom not directly adjacent methylene group is replaced by an oxygen atom or an imino group or alkylimino group with an alkyl group with up to 3 X atoms, which is characterized in that amines of the formula)
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with dihalogen compounds of the formula Hal-Y-Hal (III),
where in the formula III Hal is a halogen atom and all other symbols in the formulas II and III have the above meanings.
The products prepared according to the invention, in which R1 and R2 are preferably methoxy groups and X is in particular a chlorine or bromine atom, surprisingly have an analgesic effect, especially in the form of their pharmacologically acceptable acid addition compounds. If R1 and / or R2 represent alkoxy groups or Y contains an imino group substituted by an alkyl group, the alkyl radicals contained therein can e.g. Ethyl, propyl or isopropyl radicals, but preferably methyl radicals, be.
The inventive reaction with the compounds Hal-Y-Hal, in which Hal is preferably chlorine and / or bromine, is illustrated by Examples 1 to 4.
The halogenation of the aromatic nucleus of the compounds prepared according to the invention, if X = hydrogen, preferably by the action of elementary halogen, preferably chlorine or bromine, is illustrated by Example 5.
Links. in which R1 and / or R2 represent hydroxyl groups can be obtained directly by the process according to the invention, but can also be obtained from compounds. in which R1 and / or R2 are alkoxy groups. mainly methoxy groups are produced by cleavage. Examples 6 and 7 illustrate this procedure.
In the reaction of the aminoindanes with dihalides, the heterocyclic ring is advantageously used in anhydrous aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, e.g. closed the above as a solvent. Chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or anhydrous ethers can also be used, e.g. Diethyl ether, or the ethers mentioned above. The reaction is carried out under conditions known per se, generally at ordinary or elevated pressure, e.g. up to 120 at and in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solutions used. e.g. up to 1500C.
The halogenation, if X = hydrogen, can be carried out in the liquid phase under the conditions customary for nuclear halogenation, that is usually under atmospheric pressure at 0 ° to 40 ° C., usually at room temperature. Particularly suitable solvents are lower aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid or propionic acid, or halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride or trichloroethane.
In some cases it is useful to add halogen carriers such as elemental iodine or anhydrous ferric chloride.
The yield is good after all working methods. The raw yield (about 80 to 95% product) is often between 80 and 90 <r, the theory. The yield of pure products naturally depends on the methods used for cleaning and the purity requirements.
For the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition compounds, inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. Hydrobromic acid or hydrochloric acid, also sulfuric acid or phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid. Propionic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, adipic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid. Citric acid and gluconic acid.
The compounds prepared according to the invention are suitable as analgesics. They also show a brocholytic effect and, surprisingly, a central stimulating effect. which e.g. expressed in increased motility. In addition, the substances of the formula lead to a shortening of anesthesia times, especially in the case of anesthesia with N-methyl-5- (A1-cyclohexenyl) -5-methyl-barbituric acid, an inhibition of the cough triggered by citric acid spray and an anorectic ( appetite-suppressing) effect. They cause a short-term increase in the blood pressure of various laboratory animals (e.g. rats or cats), while the pressor effect of adrenaline is partially inhibited. The blood flow to certain organ areas (e.g.
Limb muscles of the rabbit and isolated rabbit ear) are increased by pretreatment with substances from this series, which can be used in many different ways.
Example I.
7.9 g of 2-aminoindane and 4.6 g of pentamethylene dibromide and 0.1 g of powdered potassium iodide are dissolved in 25 ml of dried benzene for 2 hours at room temperature, expediently under nitrogen. touched. The reaction mixture is then refluxed on a water bath for a further 12 hours and, after cooling, 100 ml of dry ether are added. The hydrobromide of the 2-aminoindane is filtered off. The hydrochloride of 2-piperidinoindane is precipitated from the filtrate with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from isopropanol, the substance, which is uniform according to thin layer chromatography, melts at 252 to 2530C with decomposition.
The free base melts at 66 to 680C. The same compound can also be prepared from 2-piperidinoindene analogously to Example 4.
Example 2
11.5 g of 5,6-dimethoxyaminoindane, 4.6 g of pentamethylene dibromide and 0.1 g of powdered potassium iodide are stirred in 110 ml of dried benzene for 2 hours under nitrogen and then refluxed with stirring. The benzene is distilled off, the residue is suspended in ether and filtered off with suction. The ether layer is extracted 4 times with 2 normal hydrochloric acid, the extract is made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and the free base is extracted with ether. For purification, the 2-piperidino-5,6-dimethoxyindane is chromatographed on a silica gel column. Reaction with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride with a melting point of 242 to 2430C (with decomposition).
Example 3
4.8 g of 2-aminoindane, 2.9 g of hexamethylene dibromide and 0.1 g of powdered potassium iodide are stirred in 25 ml of dried benzene for 2 hours under nitrogen, then refluxed for 15 hours. Most of the benzene is removed and dried ether is added to the residue. It is filtered and ethereal hydrochloric acid is added to the filtrate. The precipitated 2-hexamethyleneiminoindane hydrochloride is dissolved in water for purification, the solution filtered and made strongly alkaline with 50% potassium hydroxide solution; the free base is taken up again in ether and precipitated as the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid.
Example 4
9.5 g of 2-amino-5-methoxyindane are dissolved in 80 ml of dried benzene and 0.1 g of powdered potassium iodide are added. A solution of 4.6 g of pentamethylene dibromide in 30 ml of absolute benzene is added dropwise under nitrogen and with stirring, the mixture is then refluxed for 20 hours and then most of the benzene is distilled off. The residue is mixed with dried ether and unreacted, precipitated 2-amino-5-methoxy-indanhydrobromide is filtered off with suction. The 2-piperidino-5-methoxyindane contained in the filtrate is chromatographed on a silica gel column for purification. The hydrochloride of 2-piperidino-5-methoxy-indane is produced by reaction with ethereal hydrochloric acid. The compound can be recrystallized from isopropanol. It melts at 198 to 199cd.
Example 5
1.5 g of 2-piperidino-5,6-dimethoxy-indane hydrochloride are dissolved in 60 ml of glacial acetic acid. To this end, 1.7 g of bromine in 8 ml of glacial acetic acid are added dropwise with vigorous stirring.
The mixture is stirred for a further 2 hours, then kept cool overnight. The precipitated crystals are filtered off with suction and dried, then slurried in water, made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal solution is dried and the hydrochloride of 2-piperidino -4-bromo-5,6-dimethoxy-indane is precipitated with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from isopropanol with the addition of activated charcoal, the compound melts at 230-231 ° C. with decomposition.
Example 6
2.25 g of 2-piperidino-5,6-dimethoxy-indane hydrochloride are poured over with 25 ml of hydrogen iodide with a density of 1.7; the mixture is then heated in an oil bath to 140 ° to 1700 ° C. in a stream of nitrogen for 1 hour.
Methyl iodide distills off. After the reaction mixture has cooled, the precipitated crystals are filtered off with suction and then boiled with concentrated hydrochloric acid to remove iodine. The 2-piperidino-5,6-dihydroxy-indane hydrochloride can be recrystallized from concentrated hydrochloric acid.
The substance melts at 276 to 2790C with decomposition. With iron (III) chloride, the compound gives a green color reaction, which quickly turns yellow.
Example 7
1.5 g of 2-piperidino-5-methoxy-indane hydrochloride are poured over with 50 ml of hydriodic acid with a density of 1.7; the mixture is then heated to 140 ° to 160 ° C. for 30 minutes in a stream of nitrogen. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and boiled with concentrated hydrochloric acid. The o-piperidino-5-hydroxy-indane hydrochloride is recrystallized from water with the addition of activated charcoal and melts at 210 to 2130C with decomposition.
The effect and toxicity of the compounds N-indanyl- (2) -piperazine .2 2 HCl and 2-pyrrolidinoindane HCl obtained according to the invention are compared in the following table with those of a known preparation (dimethylamino-phenyl-dimethyl-pyrazolone). The analgesic effect was determined according to the writing test (grinding test) by Siegmund, Cadmus and Lu, Procedings of the Society for Experimental Biologie and Medicine, 95 (1957), 729. The same amounts of substance were always used.
TABLE
Relative analgeti
LD50 effect,
Intravenous substance based on the effect of the possible comparator preparation in the mouse = 1
N-indanyl- (2) -piperazine. 2HCl 50- 75 1.75 (invention)
2-pyrrolidinoindan HC1 10-25 1.74 (invention) dimethylamino-phenyl-dimethyl-140-184 1.00 -pyrazolone
The values show that the compounds prepared according to the invention have a considerably stronger effect than the comparative preparation. Their greater toxicity is more than offset by the considerably stronger effect, since, according to the definition of this test, a value of 1.75 does not mean an increase of 75%, but an increase of more than twenty times.
Central exciting effect:
In the photocell experiment on mice, subcutaneous application of 20 mg 2-pyrrolidinoindane hydrochloride / kg body weight increased the motility by 689% compared to the control group within a test time of 2 hours. In the case of oral administration, the corresponding value after the dose of 50 mg / kg is + 147% (number of test animals each = 12).
Methodology:
A test arrangement similar to Dews1) is used to register running activity. The apparatus consists of a plastic container that holds 6 mice each. 16 photocells are located on the floor and are hit by a light beam from above. The interruption of the light beam by running movements of the animals triggers a current surge, which leads the contact to a pulse counter via an amplifier device. The number of contacts within 2 hours is related to the values of the control group tested at the same time.