Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin- 1 -carboxamidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin- 1 -carboxamidinderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Tl werden vorzugsweise Säureadditionssalze mit starken Mineralsäuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide verwendet. Die Verbindung der Formel III wird gegebenenfalls im Überschuss, z.B. 1 bis 2 Mol bezogen auf die Verbindung der Formel II eingesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei 80 bis 2000 in der Schmelze und dauert zwischen 5 und 200 Minuten.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R. symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
Eine Verbindung der Formel VI, worin X für die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe und R5 für Wasserstoff oder eine XO-Gruppe, wobei X obige Bedeutung besitzt, stehen. wird mit der äquimolaren Menge Cyanessigester der Formel VII, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Piperidin, kondensiert und das Reaktionsprodukt mit der äquimolaren Menge Kaliumcyanid umgesetzt.
Die entstandene Verbindung der Formel VIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, scheidet sich nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern der Lösung z.B. mit Salzsäure ab und wird ohne weitere Reinigung durch vierbis zehnstündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure am Rückfluss zu einer Verbindung der Formel IX, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert. Die Verbindung der Formel IX wird dann mit einem Überschuss an Acetylchlorid, vorzugsweise 3 bis 8 Mol Acetylchlorid pro Mol der Verbindung der Formel IX, 1 bis 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei man nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches eine Verbindung der Formel X, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, erhält.
Diese Verbindnng der Formel X wird mit einem Amin der Formel XI, worin R4 Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, vermischt und dann auf 100 bis 2000 erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, was nach · bis 5 Stunden der Fall ist. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel V, worin R;, R3 und X obige Bedeutung besitzen, die anschliessend z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAIH,(OCH,.CH,.OCH,)2 reduziert wird, wobei das Molverhältnis der Verbindung der Formel V zum Reduktionsmittel zwischen 1:1 und 1:4 liegt.
Diese Reduktion zu den Verbindungen der Formel IV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch 3- bis 8stündiges Erhitzen am Rückfluss durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, mit Kaliumcyanid umsetzt, wobei man vorzugsweise 1 bis 2 Mol Kaliumcyanid pro Mol der Verbindung der Formel XIII einsetzt. Die Reaktion verläuft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
in einem Gemisch Wasser/Alkohol, beil 40 bis 1000. Das Reaktionsprodukt der Formel XIV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird nach bekannten Methoden isoliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von wasserfreiem Ammoniak katalytisch hydriert. Als Hydrierungskatalysator verwendet man vorzugsweise Raney Nickel: die Reduktion kann bei 20 bis 1000 und einem Wasserstoffdruck von 20 bis 100 atü durchgeführt werden.
Man erhält eine Verbindung der Formel XV, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, die durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAIH2(OCH CH2OCH3)2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der Formel IV reduziert wird. Man verwendet zu dieser Reduktion vorzugsweise 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XV.
Aus den Verbindungen der Formel IV spaltet man dann in bekannter Weise die Gruppe X ab und gelangt so zu den Verbindungen der Formel II. Diese Abspaltung der Schutzgruppe X kann beispielsweise nach einer der folgenden Ausführungsformen durchgeführt werden: a) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit star ken wässerigen Mineralsäuren, z.B. mit Chlorwasser stoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Schwefel säure auf ca. 80-1500 für eine Zeit von 5 bis 60 Mi nuten.
b) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit dem
Hydrochlorid einer organischen Base, z.B. Anilin oder Pyridin, auf 150-2500.
c) Man lässt eine Verbindung der Formel IV mit einer
Lewis-Säure reagieren. Als Lewis-Säuren kann man z. B. Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Ei sentrijodid, Bortrichlorid oder Bortribromid verwen den. Die Reaktion verläuft gegebenenfalls unter Ver wendung eines unter den Reaktionsbedingungen in erten Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten aliphati schen Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan oder
Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Koh lenwasserstoffs wie Benzol, Toluol oder Chlorben zol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 2000.
Bei Verwendung von Bortribromid lässt sich die Re aktion auch bei Temperaturen bis - 800 durchführen.
d) Man erhitzt eine Verbindung der Formel IV mit einer
Grignardverbindung der Formel XII, worin R. für eine niedere Alkylgruppe und Y für Halogen stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, auf die Siede temperatur des Reaktionsgemisches oder auch ohne
Lösungsmittel auf 150- 2000 und hydrolysiert die entstandenen Komplexe.
Aus Verbindungen der Formel Va, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, kann die Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder Methanol bei 20 bis 800 und 1 bis 100 atm abgespalten werden. Man erhält so ebenfalls Verbindungen der Formel IV. Für den Fall, dass X für die Benzylgruppe steht, so gelangt man durch diese Reduktion direkt zu Verbindungen der Formel II.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen sie broncholytische Eigenschaften, wie im Versuch des vagal ausgelösten Bronchospasmus am Meerschweinchen (nach Konzett-Rössler) gezeigt werden kann. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie am narkotisierten Hund auch eine schwache Guanethidin-ähnliche Wirkung.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 3-(3,4-Dihydroxyphonyl)pyrrolidin-1 -cárboxamidin
2,6 g 3 -(3,4-Dihydroxyphenyl)pyrrolidin-hydrobromid und 0,5 g Cyanamid werden gut vermischt und auf 1500 erhitzt. Nach etwa 5 Minuten kristallisiert die blauviolette Schmelze durch. Man kühlt ab und kristallisiert aus Äthanol/Petroläther um. Smp. des Hydrobromids 2872880 (Zers.).
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3,4-Dimethoxyphenylberrnteinsäure
249 g Veratrumaldehyd und 169 g Cyanessigsäure äthylester werden in 825 ml 60%igem Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Piperidin versetzt.
Man rührt noch 4 Stunden weiter, gibt dann 150 ml Wasser und portionsweise 98 g Kaliumcyanid zu dem Kristallbrei und rqhrt bei Raumtemperatur weiter (ca. 1 Std.), bis eine klare Lösung entstanden ist. Nun wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende öl versetzt man mit 1300 ml konz. Salzsäure und erhitzt 6 Stunden am Rückfluss.
Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Man filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Smp. 169-1710.
b) 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid
152 g 3,4-Dimethoxybernsteinsäure und 371 g Acetylchlorid werden 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab und kristallisiert den Rückstand nach dem Erkalten aus Äther um. Smp. 90-920.
c) 3 ,4-Dimethoxyphenylhe-nsteinsäure-N- benzylimid
132,0 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid und 59,8 g Benzylamin werden vermischt und in einem offenen Kolben 30 Minuten lang auf 1600 erhitzt. Nach beendeter Wasserabspaltung kühlt man ab und kristallisiert aus Äthanol um. Smp. 123-1240.
d) 1 -Benzyl-3 -(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
Zu einer Suspension von 44,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml abs. Äther tropft man unter Rühren eine Suspension von 87,1 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäure-N-benzylimid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran.
Nach beendeter Zugabe wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter Stickstoff tropfenweise mit 50 ml Wasser und 50 ml 15%ihrer Natronlauge versetzt. Dann filtriert man den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel ab. Man erhält das Reaktionsprodukt als schwach gelbes, dickflüssiges öl.
e) 3-(3,4.Dimethoxyphenyl)pyrrolidin
45,0 g 1-Benzy13-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin werden in 300 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Katalysator (10% Pd-Aktivkohle) versetzt und im Autoklaven bei 500 und 80 atü Wasserstoff-Druck 8 Stunden lang hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Kp 136-1400/0,05 Torr.
f) 3-(3,4-DLhydroxyplienyl)pyrrolidin
1,0 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin löst man in 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten lang auf 1300. Anschliessend verdampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Petroläther um. Das Hydrobromid der Titelverbindung besitzt einen Smp. von 184-1870.
Beispiel 2 3-(3-Hydroxyphenyl)pyrrolijin- 1 -carb oxamidin
6,0 g 3 -(3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin.hydrobromid u.
1,3 g Cyanamid werden 30 Minuten lang bei 130-1400 zusammengeschmolzen. Beim Erkalten kristallisiert die Schmelze durch. Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol/Äther um. Smp. des Hydrobromids: 236-2380.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 3-Cyano-3-(3-methoxyFkenyl)propionsämreäthylester
220 g 3-Methoxybenzyliden.malonsäurediäthylester, 55 g Kaliumcyanid, 2200 ml Äthanol und 220 ml Wasser werden zusammen 14 Stunden bei 600 gerührt. Dann kühlt man auf 200, filtriert das ausgeschiedene Natriumbikarbonat ab, neutralisiert das Filtrat mit 1N Salzsäure und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser und 500 ml Äther versetzt; man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp. 150-1550/0,3 Torr.
b) 4-(3 -Methoxyphenyl).2 -pyrrolidon
73,0 g 3- Cyano - 3.(3.methoxyphenyl)propionsäure.
äthylester löst man in einer Mischung aus 500 ml trockenem Methanol und 75 ml Ammoniak, versetzt mit 18 g Raney-Nickel und hydriert 24 Stunden bei 600 und 60 atü Wasserstoff. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Smp. 76-770.
c) 3-(3.Methoxyplenyl)pyrrolidin
33,9 g 4-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon erhitzt man in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran mit 9,7 g Lithiumaluminiumhydrid 18 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man tropfenweise mit 20 ml Wasser, filtriert den anorganischen Mederschlag ab, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp.
96-980/0,09 Torr.
d) 3 -(3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin
25,0 g 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin werden mit 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 110-1120.
Beispiel 3 3-(4-Hydroxypkenyl)pyrrolidin-l -carboxamidin
6,5 g 3 .(4.Hydroxyphenyl)pyrrolidin.hydrobromid u.
1,4 g Cyanamid werden bei 1300 zusammengeschmolzen.
Nach 12 Minuten kristallisiert die Schmelze durch. Man kühlt ab und kristallisiert aus Äthanol/Petroläther um.
Smp. des Hydrobromids: 240-2440.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
10,0 g 3-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin werden in 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 25 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Essigester um. Smp. des Hydrobromids: 106-1110.
EMI3.1
EMI4.1
R4 - NH2 XI R5 - Mg - Y XII
EMI4.2
Process for the preparation of new pyrrolidine-1-carboxamidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolidine-1-carboxamidine derivatives of the formula I, in which Rl is hydrogen or the hydroxyl group and R2 is hydrogen or a lower alkyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting an acid addition salt of a compound of the formula II in which R1 has the above meaning with a compound of the formula III in which R2 has the above meaning and the compounds of the formula I obtained if desired, converted into their acid addition salts.
As acid addition salts of the compounds of formula Tl, preference is given to acid addition salts with strong mineral acids, e.g. Hydrochloride, hydrobromide used. The compound of formula III is optionally used in excess, e.g. 1 to 2 moles based on the compound of formula II are used. The reaction proceeds preferably at 80 to 2000 in the melt and lasts between 5 and 200 minutes.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl group symbolized by R. consists preferably of 1 to 4 carbon atoms.
The starting products of the formula II can be obtained, for example, as follows:
A compound of the formula VI in which X is the methyl, ethyl or benzyl group and R5 is hydrogen or an XO group, where X is as defined above. with the equimolar amount of cyanoacetic ester of the formula VII, preferably in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in ethanol and in the presence of a basic catalyst, e.g. Piperidine, condensed and the reaction product reacted with the equimolar amount of potassium cyanide.
The resulting compound of the formula VIII, in which R3 and X have the above meanings, separates after dilution with water and acidification of the solution, e.g. with hydrochloric acid and is hydrolyzed without further purification by refluxing with concentrated hydrochloric acid for four to ten hours to give a compound of the formula IX, in which R3 and X have the above meanings. The compound of the formula IX is then refluxed with an excess of acetyl chloride, preferably 3 to 8 moles of acetyl chloride per mole of the compound of the formula IX, for 1 to 5 hours, after working up the reaction mixture, a compound of the formula X in which R5 and X have the above meaning.
This compound of the formula X is mixed with an amine of the formula XI, in which R4 is hydrogen or the benzyl group, and then heated to 100 to 2000 until the elimination of water has ended, which is the case after up to 5 hours. A compound of the formula V is obtained in which R ;, R3 and X have the above meanings, which are then e.g. with lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diborane or NaAlH, (OCH, .CH, .OCH,) 2, the molar ratio of the compound of the formula V to the reducing agent being between 1: 1 and 1: 4.
This reduction to the compounds of the formula IV, in which R3 and X have the above meanings, is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, carried out by refluxing for 3 to 8 hours.
The compounds of the formula IV can also be obtained by reacting a compound of the formula XIII, in which R5 and X are as defined above, with potassium cyanide, preferably using 1 to 2 moles of potassium cyanide per mole of the compound of the formula XIII. The reaction takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
in a water / alcohol mixture, beil 40 to 1000. The reaction product of the formula XIV, in which R3 and X have the above meanings, is isolated by known methods and then catalytically hydrogenated with the addition of anhydrous ammonia. The preferred hydrogenation catalyst used is Raney nickel: the reduction can be carried out at 20 to 1000 and a hydrogen pressure of 20 to 100 atmospheres.
A compound of formula XV is obtained in which R5 and X are as defined above, which are obtained by reduction with complex metal hydrides, e.g. with lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diborane or NaAlH2 (OCH CH2OCH3) 2 in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran at elevated temperature e.g. is reduced to a compound of the formula IV at the boiling point of the reaction mixture. For this reduction, preferably 1 to 2 moles of reducing agent are used per mole of the compound of the formula XV.
The group X is then cleaved from the compounds of the formula IV in a known manner and the compounds of the formula II are thus obtained. This cleavage of the protective group X can be carried out, for example, according to one of the following embodiments: a) A compound of the formula IV is heated with strong aqueous mineral acids, e.g. with hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide or sulfuric acid to approx. 80-1500 for a period of 5 to 60 minutes.
b) A compound of formula IV is heated with the
Organic base hydrochloride, e.g. Aniline or pyridine, to 150-2500.
c) One leaves a compound of formula IV with a
Lewis acid react. As Lewis acids you can, for. B. aluminum trichloride, aluminum tribromide, egg sentrijodid, boron trichloride or boron tribromide use the. The reaction proceeds, if appropriate, using a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane or
Carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or chlorobenzene at an elevated temperature, e.g. at 50 to 2000.
When using boron tribromide, the reaction can also be carried out at temperatures down to -800.
d) A compound of formula IV is heated with a
Grignard compound of the formula XII, in which R. is a lower alkyl group and Y is halogen, in an inert under the reaction conditions
Solvents, e.g. in an ether, to the boiling temperature of the reaction mixture or without
Solvent to 150-2000 and hydrolyze the resulting complexes.
From compounds of the formula Va, in which R3 and X have the above meanings, the benzyl group can also be prepared by catalytic hydrogenation with palladium catalysts in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol such as ethanol or methanol at 20 to 800 and 1 to 100 atm. Compounds of the formula IV are likewise obtained in this way. In the event that X stands for the benzyl group, this reduction leads directly to compounds of the formula II.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
In particular, they show broncholytic properties, as can be shown in the experiment of vagally induced bronchospasm in guinea pigs (according to Konzett-Rössler). The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 50 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.5 to 25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
They also show a weak guanethidine-like effect on the anesthetized dog.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 3- (3,4-Dihydroxyphonyl) pyrrolidin-1-carboxamidine
2.6 g of 3 - (3,4-dihydroxyphenyl) pyrrolidine hydrobromide and 0.5 g of cyanamide are mixed well and heated to 1500. After about 5 minutes the blue-violet melt crystallizes through. It is cooled and recrystallized from ethanol / petroleum ether. M.p. of the hydrobromide 2872880 (dec.).
The starting product can be obtained as follows: a) 3,4-Dimethoxyphenylsuccinic acid
249 g of veratrumaldehyde and 169 g of ethyl cyanoacetate are dissolved in 825 ml of 60% strength ethanol and 5 ml of piperidine are added dropwise while stirring.
The mixture is stirred for a further 4 hours, then 150 ml of water and 98 g of potassium cyanide in portions are added to the crystal paste and the mixture is stirred at room temperature (approx. 1 hour) until a clear solution has formed. It is now diluted with 500 ml of water and treated with conc. Hydrochloric acid acidified, whereby an oil separates, which is extracted with ether. The ether extracts are dried and evaporated, the remaining oil is mixed with 1300 ml of conc. Hydrochloric acid and refluxed for 6 hours.
The reaction product crystallizes out on cooling.
It is filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate. 169-1710.
b) 3,4-dimethoxyphenyl succinic anhydride
152 g of 3,4-dimethoxysuccinic acid and 371 g of acetyl chloride are refluxed for 2 hours.
It is then distilled off in a water-jet vacuum and the residue is recrystallized from ether after cooling. M.p. 90-920.
c) 3,4-Dimethoxyphenylhenstinic acid-N-benzylimide
132.0 g of 3,4-dimethoxyphenylsuccinic anhydride and 59.8 g of benzylamine are mixed and heated to 1600 in an open flask for 30 minutes. After the elimination of water has ended, the mixture is cooled and recrystallized from ethanol. M.p. 123-1240.
d) 1 -Benzyl-3 - (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine
To a suspension of 44.2 g of lithium aluminum hydride in 1500 ml of abs. Ether is added dropwise with stirring to a suspension of 87.1 g of 3,4-dimethoxyphenylsuccinic acid-N-benzylimide in 500 ml of abs. Tetrahydrofuran.
When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours, cooled and 50 ml of water and 50 ml of 15% of its sodium hydroxide solution are added dropwise under nitrogen. The inorganic precipitate is then filtered off, the filtrate is dried with sodium sulfate and the solvents are distilled off. The reaction product is obtained as a pale yellow, viscous oil.
e) 3- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine
45.0 g of 1-Benzy13- (3, 4-dimethoxyphenyl) -pyrrolidine are dissolved in 300 ml of ethanol, 3.0 g of catalyst (10% Pd activated carbon) are added and the pressure is 8 in the autoclave at 500 and 80 atmospheres Hydrogenated for hours. The catalyst is then filtered off, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. 136-1400 / 0.05 torr.
f) 3- (3,4-DLhydroxyplienyl) pyrrolidine
1.0 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine is dissolved in 5 ml of 48% strength hydrobromic acid and the solution is heated to 1300 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol / petroleum ether. The hydrobromide of the title compound has a melting point of 184-1870.
Example 2 3- (3-Hydroxyphenyl) pyrrolijin-1 -carboxamidine
6.0 g of 3 - (3-hydroxyphenyl) pyrrolidine.hydrobromide u.
1.3 g of cyanamide are melted together at 130-1400 for 30 minutes. On cooling, the melt crystallizes through. The product is recrystallized from ethanol / ether. Hydrobromide: 236-2380.
The starting product can be obtained as follows: a) 3-Cyano-3- (3-methoxyFkenyl) propionic acid ethyl ester
220 g of 3-Methoxybenzyliden.malonsäurediäthylester, 55 g of potassium cyanide, 2200 ml of ethanol and 220 ml of water are stirred together at 600 for 14 hours. Then it is cooled to 200, the precipitated sodium bicarbonate is filtered off, the filtrate is neutralized with 1N hydrochloric acid and evaporated in vacuo. 150 ml of water and 500 ml of ether are added to the residue; the ether phase is separated off, dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. 150-1550 / 0.3 torr.
b) 4- (3-methoxyphenyl) .2-pyrrolidone
73.0 g of 3-cyano - 3rd (3rd methoxyphenyl) propionic acid.
ethyl ester is dissolved in a mixture of 500 ml of dry methanol and 75 ml of ammonia, mixed with 18 g of Raney nickel and hydrogenated for 24 hours at 600 and 60 atmospheres of hydrogen. After cooling, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. M.p. 76-770.
c) 3- (3rd methoxyplenyl) pyrrolidine
33.9 g of 4- (3-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone are heated in 1000 ml of abs. Tetrahydrofuran with 9.7 g of lithium aluminum hydride at reflux for 18 hours. After cooling, 20 ml of water are added dropwise, the inorganic mixture is filtered off, the filtrate is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in vacuo. Sdp.
96-980 / 0.09 torr.
d) 3 - (3-hydroxyphenyl) pyrrolidine
25.0 g of 3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine are refluxed with 125 ml of 48% hydrobromic acid for 20 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo and recrystallized from ethanol / ether. M.p. of the hydrobromide of the title compound 110-1120.
Example 3 3- (4-Hydroxypkenyl) pyrrolidine-1-carboxamidine
6.5 g of 3rd (4th hydroxyphenyl) pyrrolidine.hydrobromide and the like.
1.4 g of cyanamide are melted together at 1300.
After 12 minutes the melt crystallizes through. It is cooled and recrystallized from ethanol / petroleum ether.
M.p. of the hydrobromide: 240-2440.
The starting product can be produced as follows:
10.0 g of 3- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine are refluxed in 50 ml of 48% hydrobromic acid for 25 minutes. Then it is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol / ethyl acetate. Hydrobromide: 106-1110.
EMI3.1
EMI4.1
R4 - NH2 XI R5 - Mg - Y XII
EMI4.2