Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Cyanopropyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht. jedoch nicht Wasserstoff bedeuten kann, wenn R1 für die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl- oder Cyclopropylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, im folgenden kurz als Verbindung der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formeln II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorbzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit.
z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum. kann der Rückstand (Gemisch der Verbindung der Formel II a und Ilb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich: die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Da Epihalohydrine Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, dessen Zusammenstellung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Verwendung in Verfahren a) liefern beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchführbar ist.
Die Verbindungen der Formel IVa, worin R2, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sind neu und können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel V, worin R2' obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann man Verbindungen der Formel VI, worin R2, obige Bedeutung besitzt, nach Wolff-Kishner bzw. nach Modi fikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B.
Huang-Minlon-Verfahren) reduzieren.
Die Verbindungen der Formel VI kann man z.B. erhalten, indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in absoluter ätherischer Lösung, mit Verbindungen der Formel VII, worin R2" für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Diazo-Verbindungen zu den entsprechenden 2-Acylindolen reduziert, beispielsweise mittels Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls zusätzlich mit Hilfe von Zinkstaub in Eisessig.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,001 bis 0,6 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminäthanol] - bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen -Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
R 2 i C 2 VII .21 2
Beispiel
2-Äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
7,5 g 2-Athyl-4-hydroxyindol, 50 ml Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 7 g des verbleibenden Rückstandes in 30 ml Isopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 23 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die verbleibenden salzsauren Extrakte werden mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft u. der Rückstand aus Äthanol kristallisiert (Smp. 123 bis 1250).
Das als Ausgangsmaterial benützte 2-Äthyl-4-hydroxyindol wird wie folgt hergestellt:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird in absoluter ätherischer Lösung mit Diazomethan zum 4-Benzyloxy-2-diazoacetylindol (Smp. 1870, Zers., aus Äther) umgesetzt, dieses wird in Chloroform mittels 57%iger Jodwasserstoffsäure zum 2- Acetyl - 4 - benzyloxyindol (Smp. 186 bis 1880, aus Essigester) reduziert und hieraus nach Wolff-Kishner mit Hydrazinhydrat/Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol das 2-Äthyl-4-benzyloxyindol (Smp.
138 bis 1400, aus Äther/Petroläther) hergestellt. Durch katalytische Entbenzylierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5SO Pd auf Aluminiumoxid) wird schliesslich das 2-Äthyl-4-hydroxyindol als öl erhalten.