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Unter den Indanen sind bereits zahlreiche therapeutisch gut wirksame Verbindungen bekannt. Es haben z. B. 3-Aminoindane der allgemeinen Formel
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worin R und R'Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Am eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, die auch Glied eines heterocyclischen Ringes sein kann, spasmolytische Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt. Ferner treten bei diesen Verbindungen lokalanästhetische Wirkungen auf. Ausserdem sind eine Reihe dieser Stoffe gute coronargefässerweiternde Mittel. Man kennt bei den abgewandelten Aminoindanen Verbindungen mit analeptischer und analgetischer Wirkung.
Es ist daher von grossem Interesse, weitere Verbindungen dieser Art herzustellen. l-benzylierte, in 3-Stellung durch funktionelle Gruppen substituierte Indane sind bisher nicht beschrieben worden. Das ist verständlich, da die Übertragung der bisher für Aminoindane üblichen Methoden (vgl. deutsche Patentschriften Nr. 946058, Nr. 951628, Nr. 955594 und Nr. 1007323) auf die in l-Stellung benzylierten Produkte Schwierigkeiten bereitet.
Als Zwischenprodukte zur Herstellung von in l-Stellung substituierten 3-Aminoindanen werden meist die entsprechenden Halogenindane herangezogen, die wieder aus den entsprechenden Indanonen über die Indanole gewonnen werden. l-Benzylindanone sind aber nicht in der üblichen Weise zugänglich, da die Ringschlussreaktion, ausgehend von den entsprechend substituierten ss-Phenylpropionsäuren, nicht in der üblichen Weise zum Indanonring erfolgt ; aus der ss, y-Diphenyl- buttersäure wird vielmehr Phenyltetrahydronaphthalin-l-on gebildet.
Es wurde nun gefunden, dass man sehr einfach in wenigen Reaktionsstufen gegebenenfalls im Benzylrest substituierte l-Benzyl-3-halogenindane und davon ausgehend die entsprechenden 3-Aminoindanderivate sowie deren Salze gewinnen kann, wenn man von dem leicht zugänglichen Inden ausgeht.
Man lagert dazu an das, gegebenenfalls im Benzylrest substituierte, 3-Benzylinden (herstellbar aus Inden und gegebenenfalls im Benzylrest substituiertem, Benzylhalogenid mittels Grignardreaktion) Halogenwasserstoff an. In dem erhaltenen 3-Halogenindan kann man dann das in 3-Stellung eingeführte Halogen durch die Aminogruppe, die gewünschtenfalls auch substituiert sein kann, austauschen ; gegebenenfalls kann man die so erhaltenen l-Benzyl-3-aminoindane in deren Salze überführen.
Man erhält so die in 3-Stellung substituierten l-Benzylindane folgender allgemeiner Formel
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und R'Wasserstoffcyclischen Rest, wie den Piperidin- oder Morpholinrest, bilden und deren Salze.
Es war nicht vorauszusehen, dass diese Reaktionsfolge derart glatt verläuft ; dies insbesondere deshalb, weil es bekannt ist, dass das 3-Benzylinden leicht eine Umlagerung zum 1-Benzylinden erleidet. Bei dieser Sachlage ist es überraschend, dass bei der Halogenwasserstoffanlagerung die Einführung des Halogens ausschliesslich in der gewünschten 3-Stellung erfolgt.
Die so erhältlichen, gegebenenfalls im Benzylrest substituierten, l-Benzyl-3-halogenindane sind bisher noch nicht bekannt und dienen als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen.
Sie können beispielsweise mit Ammoniak bzw. mit geeigneten Aminen in gegebenenfalls N-substituierte und gegebenenfalls auch im Benzylrest substituierte 1-Benzyl-3-aminoindane übergeführt werden.
Somit sind auf dem Syntheseweg nach dem Verfahren gemäss der Erfindung die bisher in der Literatur nicht beschriebenen und schwer zugänglichen 1-Benzyl-3-aminoindane auf kürzestem Wege aus dem im Steinkohlenteer vorkommenden und käuflichen Inden leicht zugänglich geworden.
Viele Stoffe dieser Verbindungsklasse zeigen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Beispielsweise üben alkoxysubstituierte l-Benzyl-3-aminoindane eine starke Wirkung auf die Coronargefässe (Erweiterung) aus. Die neuen Verbindungen sollen pharmazeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen dienen.
In der folgenden Tabelle sind die Coronardilatationen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, bestimmt am Kaninchen (Haustier), nach der Methode von E. Busch am Ganztier (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharmak., 237,1960, S. 565-573) zusammengestellt und den bisher bekannten Handelspräparaten (Substanz VII und VIII der Tabelle) und den in den USA-Patentschriften Nr. 2, 916, 490 (Substanz IX der Tabelle) und Nr. 2, 832, 804 (Substanz X und XI der Tabelle) beschriebenen Substanzen, wobei es sich in diesen Fällen um Spitzenpräparate der hier veröffentlichten Reihen handelt, vergleichend gegenübergestellt worden :
TABELLE :
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<tb> LD.(ma/kg) <SEP> Coronardilatation <SEP> in <SEP> %
<tb> LD <SEP> (mg/kg) <SEP> nach <SEP> verabfolgter <SEP> Dosis <SEP> von
<tb> N'-. <SEP> Substanz <SEP> = <SEP> Maus
<tb> R=Ratte <SEP> 0,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1,0 <SEP> mg/kg
<tb> I. <SEP> l- <SEP> (p-Chlorbenzyl)-3-diäthylaminoindanhydro- <SEP> M <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 2 <SEP> ! <SEP> 75 <SEP> 125
<tb> chlorid
<tb> II. <SEP> l- <SEP> (p-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid <SEP> M <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 8 <SEP> 76 <SEP> 111 <SEP>
<tb> III. <SEP> 1-(m-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid <SEP> ..................... <SEP> M <SEP> : <SEP> 86,7 <SEP> 115 <SEP> IV. <SEP> 1- <SEP> (o-Äthoxyben2yl)-3-diäthyIanunoindanhydrochlorid <SEP> m <SEP> :
<SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> 105 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 171-172 C <SEP>
<tb> V. <SEP> 1- <SEP> (o-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid <SEP> ..................... <SEP> R: <SEP> 43, <SEP> 1 <SEP> 115 <SEP> I <SEP> - <SEP>
<tb> Fp. <SEP> =138-139 C
<tb> VI. <SEP> 1- <SEP> (p-Isopropoxybenzyl)-3-diäthylaminoindantartrat <SEP> ........................ <SEP> M <SEP> :76,3 <SEP> 71 <SEP> 137
<tb> VII. <SEP> 4,9-Dimethoxy-7-methyl-5-H-furo <SEP> (3,2-g)-(1)benzopyran-5-on........................ <SEP> M <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 6 <SEP> 28, <SEP> 55
<tb> VIII. <SEP> papaverinhydrochlorid <SEP> ............... <SEP> M:39,6 <SEP> 49 <SEP> 40
<tb> IX. <SEP> l- <SEP> (p-Äthoxyphenyl)-3-diäthylaminoindan- <SEP>
<tb> hydrochlorid <SEP> M <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 6 <SEP> 86 <SEP> 108
<tb> X. <SEP> 5-Isopropoxy-l-aminoindanhydrochlorid <SEP> ...... <SEP> R:
<SEP> 137,5 <SEP> 22 <SEP> 43
<tb> XI. <SEP> 5-Hexyloxy-l-aminoindanhydrochlorid <SEP> .............. <SEP> R:53,7 <SEP> 38 <SEP> -
<tb>
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Neben der anfangs geschilderten, einfacheren Herstellungsmöglichkeit der neuen 3-substituierten l-Benzylindane erwiesen sich die Verbindungen I-VI auch im pharmakologischen Test den bisher
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In 8, 3 g 3-Benzylinden herstellbar gemäss C. Courtot, Compt. rend. hebd., Bd. 160, (1915) S. 524] leitet man bei 0-5 C langsam trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach 8 Stunden beträgt die Gewichts- zunahme etwa 1, 5 g. Das erhaltene rohe 3-Chlor-l-benzylindan wird direkt weiterverarbeitet.
9, 8 g rohes 1-Benzyl-3-chlorindan werden in einer Druckflasche unter guter Kühlung mit 10 cm3 wasserfreiem Dimethylamin umgesetzt und sodann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nun lässt man das überschüssige Amin abdampfen und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf.
Die Ätherlösung wird anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrock- net und weiterhin mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem Abdampfen des Äthers und Trocknen des Rückstandes im Vakuum nimmt man die Substanz in absolutem Äther auf und fällt das Hydrochlorid des l-Benzyl-3-dimethylaminoindans durch Zusatz von ätherischer Salzsäure. Das noch etwas schmierige
Hydrochlorid wird im Vakuum bei 40-500 C getrocknet und dann mit absolutem Äther verrieben. Das
Hydrochlorid kann aus Chloroform/Äther umgefällt werden. Ausbeute : 6, 9 g, entsprechend 57, 5% der
Theorie, bezogen auf Benzylinden ; F. = 163-178 C nach Sintern bei 1530 C.
Die Substanz liegt als cis-trans-Isomerengemisch vor. Das Hydrochlorid kristallisiert mit i Mol Wasser.
Beispiel 2 : l- (p-Methoxybenzyl)-3-dimethylaminoindan :
Die für die Herstellung der Alkoxybenzylindene benötigten Alkoxybenzylhalogenide sind zum Teil noch nicht beschrieben worden. Ihre Herstellung erfolgt gemäss bekannten Vorschriften, z. B. der für p-
Methoxybenzylchlorid bzw. -bromid (s. Haller, Bauer, Compt. rend. hibl., Bd. 153,1911, S. 23 ; sowie
Lapworth, Shoesmith : J. Chem. Soc., Bd. 121,1922, S. 1391). Man geht dabei von den alkoxysubstituierten
Benzylalkoholen aus, die wiederum aus den entsprechenden alkoxysubstituierten Aldehyden zugänglich sind. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, durch Einleiten von Halogenwasserstoff.
Da die Alkoxybenzylhalogenide empfindliche Substanzen darstellen, die leicht verharzen, wurde von einer Destillation dieser Stoffe abgesehen. Der Gehalt an alkoxysubstituiertem Benzylhalogenid wurde in den zu verwendenden Rohprodukten durch Halogenbestimmung festgestellt. a) In einen 250 cm3-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer, Halogenwasserstoff-Einleitungsrohr und Ableitungsrohr, versehen mit einem Kalziumchlorid-Trockenturm, werden 80 g Anisalkohol und 80 cm3 trockenes Benzol gegeben. Nun leitet man mittels konz. Schwefelsäure getrockneten Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein (1 Stunde). Die Temperatur wird zwischen 10 und 40 C gehalten. Es bilden sich zwei Schichten aus. Die wässerige, salzsaure Phase wird abgetrennt und die Benzollösung durch Waschen mit Wasser und Bicarbonatlösung entsäuert.
Man trocknet sie über Kalziumchlorid und dampft das Benzol im Wasserbad bei maximal 60 C im Vakuum ab. Als Rückstand verbleiben 93 g rohes p-Methoxybenzylchlorid, welches unmittelbar für die weiteren Umsetzungen benutzt wird. Die Gehaltsbestimmung des rohen p-Methoxybenzylchlorids wird wie folgt ausgeführt : 1, 701 g rohes p-Methoxybenzylchlorid werden in ein 50 cm3-Kölbchen eingewogen. Man versetzt mit 1, 3 g Kaliumhydroxyd und 10 cm3 Alkohol und kocht das Gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler.
Der Kolbeninhalt wird quantitativ mit Wasser in einen 100 cm3-Messkolben übergespült, mit 3 Tropfen Neutralrot versetzt und vorsichtig mit verdünnter Salpetersäure bis zur gerade auftretenden rötlichen Färbung neutralisiert. Es wird noch etwas Borax hinzugegeben und mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Nun gibt man die gesamte Lösung in einen trockenen Erlenmeyerkolben, schüttelt sie mit Entfärbungskohle (halogenfrei) und filtriert sie durch ein trockenes Filter in einen ebenfalls trockenen Kolben. 10 cm3 dieser Lösung werden mit 0, 2 cm3 5070iger Kaliumchromatlösung versetzt und mit n/10 Silbernitratlösung nach Mohr titriert. Verbrauch : 10, 6 cm"n/10 AgNOg-Lösung, entsprechend 1, 66 g Anisylchlorid ; das Rohprodukt ist also 97, 6%ig. b) Man bereitet nun aus 1, 4 g Magnesium und 8, 1 g Äthylbromid in 30 cm3 Äther eine Grignardlösung.
Sodann verdampft man den Äther und ersetzt das Lösungsmittel durch 20 cm3 Toluol. Nun fügt man bei Zimmertemperatur 6, 7 g Inden hinzu und rührt den Ansatz 10 Stunden bei 1000 C Badtemperatur. Nach dem Erkalten wird das Gemisch unter Eiswasserkühlung mit 85 cm3 Äther verdünnt, worauf eine ätherische Lösung von 9 g 1001/igem p-Methoxybenzylchlorid zugetropft wird. Danach erhitzt man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Die gesamten Arbeitsgänge werden unter Stickstoffschutz ausgeführt. Nach dem Erkalten wäscht man die Reaktionslösung zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und trocknet die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält 5, 7 g 3- (p-Methoxybenzyl)-inden, entsprechend 41, 9% der Theorie. Kp. mm-156-160 C.
Die Ausbeute an 3- (p-Methoxybenzyl)-inden lässt sich steigern, wenn das Indenyl-magnesiumbromid im Überchuss angewendet wird. Ausserdem erhält man das überschüssige bzw. nicht in Reaktion getretene Inden bei der Destillation des Reaktionsansatzes zum grössten Teil zurück. Dies gilt auch für alle weiteren analogen Verbindungen, deren Herstellung in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist. c) Zur Anlagerung von Halogenwasserstoff wird das destillierte 3- (p-Methoxybenzyl)-inden mit der 1, 5fachen Menge Benzol verdünnt ; bei 0-5 C wird Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff eingeleitet.
Die Anlagerung des Halogenwasserstoffes erfolgt innerhalb von 6 bis 8 Stunden. Sodann dampft man das
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Benzol unter Stickstoffschutz im Vaküum bei maximal 30 C ab. Die Halogenverbindungen werden als Rohprodukte weiterverarbeitet. d) Die aus 5, 7 g 3-(p-Methoxybenzyl)-inden hergestellte l- (p-Methoxybenzyl)-3-chlorverbindung
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(p-Methoxybenzyl)-192 C. Es kristallisiert mit Mol Wasser.
Beispiel 3 : l- (Methoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan :
Die aus 40, 4 g 3- (p-Methoxybenzyl)-inden hergestellte l- (p-Methoxybenzyl)-3-bromverbindung verdünnt man mit 50 cm3 Benzol und fügt 25 g Diäthylamin hinzu. Den Ansatz belässt man bei Zimmertemperatur, wobei sich allmählich Diäthylaminohydrobromid ausscheidet. Man saugt das ausgeschiedene Diäthylaminohydrobromid ab, verdünnt das Filtrat mit Äther und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Nach dem Versetzen mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt man die bis zum Sieden erhitzte Lösung mit Entfärbungskohle und filtriert die Kohle heiss ab.
Beim Erkalten kristallisiert das 1-(p-Methoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid aus.
Man saugt das Hydrochlorid ab und wäscht es mit Tetrachlorkohlenstoff nach. Die Verbindung enthält 1 Mol Chloroform, F. = 161-163 C. Die Ausbeute beträgt 58, 3% der Theorie. Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid enthält kein Lösungsmittel. F. = 172-174 C.
Beispiel4 :1-(p-Äthoxybenzyl)-3-dimethylaminoindan:
Die Synthese des 3-(p-Äthoxybenzyl)-indens erfolgt analog der Vorschrift für 3- (p-Methoxybenzyl)inden (Beispiel 2 b). Kp'o, 5 = 171-173 C. Die Ausbeute beträgt 65, 1% der Theorie.
Die Halogenwasserstoffanlagerung an das 3-(p-Äthoxybenzyl)-inden wird analog dem Beispiel 2 c vorgenommen. Die Halogenindane werden als Rohprodukte weiterverarbeitet.
Das aus 7, 8 g 3- (p-Äthoxybenzyl)-inden erhaltene 1-(p-Äthoxybenzyl)-3-chlorindan wird mit Dimethylamin gemäss Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Rohausbeute an 1-(p-Äthoxybenzyl)-3-dimethylaminoindanhydrochlorid beträgt 6, 3 g, entsprechend 59, 4% d. Th. Das Hydrochlorid lässt sich aus Chloroform/Äther umfällen. Es kristallisiert mit - Mol Wasser. F. = 156-1590 C.
Beispiel 5 : l- (p-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan :
Die aus 37, 5 g 3- (p-Äthoxybenzyl)-inden erhaltene 1- (p-Äthoxybenzyl (-3-bromverbindung wird mit 45 cm3 Benzol verdünnt und dann mit 25 g Diäthylamin versetzt. Nachdem sich das Diäthylaminhydrobromid abgeschieden hat, arbeitet man das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 auf. Das Hydrochlorid wird aus der erhaltenen Chloroformlösung durch Zusatz von Äther gefällt. Die Ausbeute an 1- (p ( -Äthoxy- benzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid beträgt 39 g, entsprechend 72, 4% der Theorie. F. = 145-160 C. Das Hydrochlorid lässt sich aus Aceton umkristallisieren. F. = 173-1750 C.
Statt mit Diäthylamin kann man das l-(p-Äthoxybenzyl)-3-bromindan auch mit andern Basen umsetzen, z. B. mit Methyläthylamin,
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Überschuss an Indenylmagnesiumbromid beträgt z. B. die Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 100% igues p-Isopropoxybenzylchlorid, etwa 80% der Theorie. Inden kann zurückgewonnen werden ; es befindet sich im Vorlauf der ausgeführten Destillation.
Die Halogenwasserstoffanlagerung an 3-(p-Isopropoxybenzyl)-inden erfolgt analog der Methode, die für die Herstellung des 1-(p-Methoxybenzyl)-3-halogenindans angegeben wurde (Beispiel 2 c). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
Die aus 6, 1 g 3-(p-Isopropoxybenzyl)-inden hergestellte l- (p-Isopropoxybenzyl)-3-bromverbindung wird mit Dimethylamin gemäss Beispiel 1 umgesetzt.
Das so gewonnene l-(p-Isopoxybenzyl)-3-dimethylaminoindanhydrochlorid fällt in 70, 6% piger Ausbeute an und lässt sich aus Chloroform/Äther umkristallisieren. F. = 144-146 C.
Beispiel 7 : 1-(p-Isopropoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan:
Die aus 22, 5 g 3-(p-Isopropoxybenzyl)-inden hergestellte l- (p-Isopropoxybenzyl)-3-bromverbindung wird mit 25 cm3 Diäthylamin in Benzollösung gemäss Beispiel 3 umgesetzt und das Reaktionsgemisch in der dort beschriebenen Weise aufgearbeitet. Da das Hydrochlorid nicht kristallisiert, wird es in Wasser gelöst, diese Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und nach dem Abtrennen der Kohle das l-Iso-
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propoxybenzyl-3-diäthylaminoindan mit Ammoniak ausgefällt. Die Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung bringt man im Vakuum zur Trockne ; hiebei bleibt die Rohbase als gelblich gefärbtes Öl zurück. Ausbeute : 17, 3 g, entsprechend 60% der Theorie.
Durch Umsetzung der Base mit Weinsäure im Molverhältnis l : l in Methanol erhält man nach dem Eindampfen im Vakuum das Tartrat als feste Substanz. Sie wird mit absolutem Äther verrieben und getrocknet.
Das Salz besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt.
Beispiel 8 : l- (o-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan :
Die Synthese des 3-(o-Äthoxybenzyl)-indens erfolgt analog der Vorschrift für 3- (p-Methoxybenzyl)- inden (Beispiel 2 b). Kp. o 8 = 171-179 C. Es wird mit einem 100%igen Überschuss an Indenylmagnesiumbromid gearbeitet. Bezogen auf eingesetztes zigues o-Äthoxybenzylchlorid beträgt die Ausbeute 79, 60,/0-
Die Bromwasserstoffanlagerung an l- (o-Äthoxybenzyl)-inden erfolgt analog der Methode, die zur Herstellung des l- (p-Methoxybenzyl)-3-halogenindans im Beispiel 2 c beschrieben worden ist. Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
Die aus 32, 7 g 3- (o-Athoxybenzyl)-inden hergestellte l-(o-Äthoxybenzyl)-3-bromverbindung wird mit Diäthylamin gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das rohe Hydrochlorid des l-(o-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindans kann aus Aceton umkristallisiert werden. Hiebei kristallisieren zuerst 12, 2 g Hydrochlorid aus mit F. 170-172 C. Durch Ätherzusatz zur Mutterlauge erhält man noch 18, 5 g Substanz mit F. 137
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Die Umsetzung des l- (p-Butoxybenzyl)-3-bromindans mit Diäthylamin erfolgt nach Beispiel 3.
Aus 15, 9 g roher 1- (p-Butoxybenzyl) -3-bromverbindung entstehen 7 g l-(p-Butoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid mit F. 114-120 C. Das Hydrochlorid kristallisiert mit i Mol Wasser.
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stallwasser. Die Ausbeute beträgt 90, 2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes l- (p-Butoxybenzyl)-3bromindan.
Die beiden in diesem Beispiel beschriebenen Hydrochloride sind cis-trans-Isomere.
Beispiel 11 : 1- (p-Chlorbenzyl) -3-diäthylaminoindan :
Die Synthese des 3- (p-Chlorbenzyl)-indens erfolgt analog Beispiel 8; Kp,038 = 183-189 C. Die Aus-
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und 10 g Rohbromid, welches ölig-kristallin anfällt.
Die Umsetzung des l- (p-Chlorbenzyl)-3-bromindans mit Diäthylamin erfolgt dann nach der Vorschrift des Beispiels 3. Das Hydrochlorid wird aus der ätherischen Basenlösung mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Aus 10 g Rohbromid erhält man 6, 3 g rohes l-(p-Chlorbenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol F. 155-160 C zeigt.
Setzt man das kristallisierte l- (p-Chlorbenzyl)-3-bromindan mit dem F. 106-107 C mit Diäthylamin um, so entsteht ein 1- (p-Chlorbenzyl) -3-diäthylaminoindan vom F. 62-63 C (freie Base). Aus der ätherischen Basenlösung kristallisiert nach Zusatz von ätherischer Salzsäure langsam ein Hydrochlorid mit dem F. 189-190 C. aus. Die Ausbeute beträgt 78, 8% der Theorie, bezogen auf eingesetztes l- (p-Chlorbenzyl)- 3-bromindan.
Die beiden in diesem Beispiel beschriebenen Hydrochloride sind cis-trans-Isomere.
Beispiel12 :1-(3'-Methoxy-4'-äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan:
Die Herstellung des 1- (3'-Methoxy-4'-äthoxybenzyl) -indens erfolgt analog Beispiel 8 ; Kp. o,2 = 196 bis 210 C. Die Ausbeute beträgt 75%, bezogen auf eingesetztes 100%iges 3-Methoxy-4-äthoxy-benzylchlorid.
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Zur Herstellung des 1- (3'-Methoxy-4'-äthoxybenzyl)-3-bromindans verfährt man analog Beispiel 2 c.
Der weitere Umsatz mit Diäthylamin wird analog Beispiel 3 vorgenommen. Das Hydrochlorid wird aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure gefällt. Aus 6, 7 g 3- (3'-Methoxy-4'-äthoxy- benzyl)-inden erhält man 4, 5 g 1-(3'-Methoxy-4'-äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid, F. = 74-910 C nach Sintern (cis-trans-Isomerengemisch). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton
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Die weitere Umsetzung mit Diäthylamin wird nach Beispiel 3 vorgenommen. Das Hydrochlorid wird aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure gefällt. Aus 11, 5 g 3- (3', 4'-Diäthoxybenzyl)- inden erhält man 6, 7 g l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Hydrochlorid bei 145-146 C. Das Hydrochlorid kristallisiert mit 1/2 Mol Wasser.
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mit189 C nach Sintern bzw. l- (3', 4'-Diäthoxybenzyl)-3-diäthanolamino-indanhydrochlorid, ein amorphes Produkt mit dem F. 52-610 C, welches bisher nicht kristallin erhalten werden konnte.