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Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 1-Benzylindanen Unter
den Indanen sind bereits zahlreiche therapeutisch gut wirksame Verbindungen bekannt.
Es haben z. B. 3-Aminoindane der allgemeinen Formel
in der R und R'Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste bedeuten und Am eine
unsubstituierte, mono-oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, wobei die Disubstitution
der Aminogruppe auch durch einen heterocyclischen Ring bewirkt sein kann, spasmolytische
Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt. Ferner treten bei diesen Verbindungen lokalanästhetische
Wirkungen auf. Außerdem sind eine Reihe dieser Stoffe gute Coronargefäßerweiterer.
Man kennt bei den abgewandelten Aminoindanen Verbindungen mit analeptischer und
analgetischer Wirkung.
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Es ist daher von großem Interesse, weitere Verbindungen dieser Art
herzustellen.
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1-Benzylierte, in 3-Stellung durch funktionelle Gruppen substituierte
Indane sind bisher nicht beschrieben worden. Das ist verständlich, da ihre Herstellung
nach den bisher für diese Aminoindane üblichen Methoden (vgl. deutsche Patentschriften
946058, 951628, 955594 und 1007323) für die in 1-Stellung benzylierten Produkte
Schwierigkeiten bereitet. Als Zwischenprodukte zur Herstellung der in 1-Stellung
substituierten 3-Aminoindane werden meist die entsprechenden Halogenindane herangezogen,
die ihrerseits aus den entsprechenden Indanonen über die Indanole hergestellt werden.
Die 1-Benzylindanone sind aber nicht in der üblichen Weise zugänglich, da die Ringschlußreaktion,
ausgehend von den entsprechend substituierten jB-Phenylpropionsäuren, nicht in der
üblichen Weise zum Indanonring erfolgt, sondern aus der , -Diphenylbuttersäure Phenyltetrahydronaphthalin-1-on
gebildet wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man sehr einfach in wenigen Reaktionsstufen,
gegebenenfalls im Benzylrest substituierte 1-Benzyl-3-halogenindane und davon ausgehend
die entsprechenden 3-Aminoindanderivate gewinnen kann, wenn man von den leicht zugänglichen
Benzylindenen ausgeht.
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Man lagert dazu an das gegebenenfalls im Benzylrest substituierte
3-Benzylinden, herstellbar aus Inden und gegebenenfalls im Benzylrest substituiertes
Benzylhalogenid mittels Grignardreaktion, Halogenwasserstoff an.
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In dem erhaltenen 3-Halogenindan wird dann das in 3-Stellung eingeführte
Halogen durch die Aminogruppe,
die gewünschtenfalls auch substituiert sein kann,
ausgetauscht.
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Man erhält so die in 3-Stellung substituierten 1-Benzylindane folgender
allgemeiner Formel :
wobei der Benzylring auch substituiert sein kann, z. B. durch Alkoxygruppen, und
worin R und R'Wasserstoff bzw. niedere Alkylreste sind, die auch durch OH-Gruppen
substituiert sein oder zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen
Rest, wie den Piperidin-oder Morpholinrest, bilden können.
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Es war nicht vorauszusehen, daß diese Reaktionsfolge derart glatt
verläuft, insbesondere da es bekannt ist, daß das 3-Benzylinden leicht eine Umlagerung
zum 1-Benzylinden erleidet, so daß bei der Halogenwasserstoffanlagerung die Halogeneinführung
ausschließlich in der gewünschten 3-Stellung überraschend ist.
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Die so erhältlichen, gegebenenfalls im Benzylrest substituierten
1-Benzyl-3-halogenindane sind bisher noch nicht bekannt und dienen als Zwischenprodukte
für Arzneimittelsynthesen.
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Sie können beispielsweise mit Ammoniak bzw. geeigneten Aminen in
gegebenenfalls N-substituierte und
gegebenenfalls auch im Benzylrest
substituierte 1-Benzyl-3-aminoindane übergeführt werden.
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Somit sind auf diesem Syntheseweg die bisher in der Literatur nicht
beschriebenen und schwer zugänglichen 1-Benzyl-3-aminoindane auf kürzestem Wege
aus dem im Steinkohlenteer vorkommenden und käuflichen Inden leicht zugänglich geworden.
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Viele Stoffe dieser Verbindungsklasse zeigen ebenfalls wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Es üben beispielsweise alkoxysubstituierte l-Benzyl-3-aminoindane
eine starke Wirkung auf die Coronargefäße (Erweiterung) aus. Die neuen Verbindungen
sollen also pharmazeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen
dienen.
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Als Beispiele für die Herstellung solcher Verbindungen seien die
folgenden angeführt : Beispiel 1 1-Benzyl-3-dimethylaminoindan In 8, 3 g 3-Benzylinden,
herstellbar gemäß C. Courtot, Compt. rend. hebd.) Bd. 160, 1915, S. 524, leitet
man bei 0 bis 5°C langsam trockenen Chlorwasserstoff ein.
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Nach 8 Stunden beträgt die Gewichtszunahme etwa 1, 5 g. Das erhaltene
rohe 3-Chlor-l-benzylindan wird direkt weiterverarbeitet.
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9, 8 g rohes 1-Benzyl-3-chlorindan werden in einer Druckflasche unter
guter Kühlung mit 10 ccm wasserfreiem Dimethylamin umgesetzt und sodann 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Nun läßt man das überschüssige Amin abdampfen
und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Die Atherlösung wird anschließend
mit Wasser neutral gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und weiterhin
mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem Abdampfen des Äthers und Trocknen des Rückstandes
im Vakuum nimmt man die Substanz in absolutem Äther auf und fällt das Hydrochlorid
des l-Benzyl-3-dimethylaminoindans durch Zusatz von ätherischer Salzsäure. Das noch
etwas schmierige Hydrochlorid wird im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet und dann
mit absolutem Äther verrieben. Das Hydrochlorid kann aus Chloroform-Äther umgefällt
werden. Ausbeute 6, 9 g, entsprechend 57, 5°l0 der Theorie, bezogen auf Benzylinden
; F. 163 bis 178°C nach vorherigem Sintem bei 153°C.
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Die Substanz liegt als cis-trans-Isomerengemisch vor.
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Das Hydrochlorid kristallisiert mit Mol Wasser.
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Beispiel 2 1-p-Methoxybenzyl-3-dimethylaminoindan Die für die Herstellung
der Alkoxybenzylindene benötigten Alkoxybenzylhalogenide sind zum Teil noch nicht
beschrieben worden. Ihre Herstellung erfolgt gemäß bekannten Vorschriften, z. B.
der für p-Methoxybenzylchlorid bzw.-bromid (s. Haller, Bauer, Compt. rend. hebd.,
Bd. 153, 1911, S. 23, sowieLapworth, Shoesmith, J. Chem. Soc., Bd. 121, 1922, S.
1391). Man geht dabei von den alkoxysubstituierten Benzylalkoholen aus, die wiederum
aus den entsprechenden alkoxysubstituierten Aldehyden zugänglich sind. Der Umsatz
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, durch Einleiten von Halogenwasserstoff.
Da die Alkoxybenzylhalogenide empfindliche Substanzen darstellen, die leicht verharzen,
wurde von einer Destillation dieser Stoffe abgesehen.
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Der Gehalt an alkoxysubstituiertem Benzylhalogenid wurde in den zu
verwendenden Rohprodukten durch eine Halogenbestimmung festgestellt. a) In einen
250-ccm-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer, Halogenwasserstoffeinleitungsrohr
und Ableitungsrohr, versehen mit einem Calciumchlorid-Trockenturm, werden 80 g Anisalkohol
und 80 ccm trockenes
Benzol gegeben. Nun leitet man 1 Stunde Chlorwasserstoff, welcher
durch konzentrierte Schwefelsäure getrocknet wird, bis zur Sättigung ein. Die Temperatur
wird zwischen 10 und 40° C gehalten. Es bilden sich zwei Schichten aus. Die wäßrige,
salzsaure Phase wird abgetrennt und die Benzollösung durch Waschen mit Wasser und
Bicarbonatlösung entsäuert. Man trocknet sie über Calciumchlorid und dampft das
Benzol im Wasserbad bei maximal 60°C im Vakuum ab. Als Rückstand verbleiben 93 g
rohes p-Methoxybenzylchlorid, welches für die weiteren Umsetzungen direkt benutzt
wird. Die Gehaltsbestimmung des rohen p-Methoxybenzylchlorids wird wie folgt ausgeführt
: 1, 701 g rohes p-Methoxybenzylchlorid werden in ein 50-ccm-Kölbchen eingewogen.
Man versetzt mit 1, 3 g Kaliumhydroxyd und 10 ccm Alkohol und kocht das Gemisch
2 Stunden am Rückflußkühler. Der Kolbeninhalt wird quantitativ mit Wasser in einen
100-ccm-Meßkolben übergespült, mit 3 Tropfen Neutralrot versetzt und vorsichtig
mit verdünnter Salpetersäure bis zur gerade auftretenden rötlichen Färbung neutralisiert.
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Es wird noch etwas Borax hinzugegeben und auf 100 ccm mit Wasser aufgefüllt.
Nun gibt man die gesamte Lösung in einen trockenen Erlenmeyerkolben, schüttelt sie
mit Entfärbungskohle (halogenfrei) und filtriert sie durch ein trocknes Filter in
einen ebenfalls trocknen Kolben.
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10 ccm dieser Lösung werden mit 0, 2 ccm neiger Kaliumchromatlösung
versetzt und mit n/10-Silbernitratlösung nach Mohr titriert.
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Verbrauch : 10, 6 ccm n/10-AgNO6-Lösung, entsprechend 1, 66 g Anisylchlorid
; das Rohprodukt ist also 97, 6°/oig. b) Man bereitet nun eine Grignardlösung aus
1, 4 g Magnesium und 8, 1 g Äthylbromid in 30 ccm Äther. Sodann verdampft man den
Äther und ersetzt das Lösungsmittel durch 20 ccm Toluol. Nun fügt man bei Zimmertemperatur
6, 7 g Inden hinzu und rührt den Ansatz 10 Stunden bei 100° C Badtemperatur. Nach
dem Erkalten wird das Gemisch unter Eiswasserkühlung mit 85 ccm Äther verdünnt und
sodann tropfenweise mit einer ätherischen Lösung von 9 g 100°/oigem p-Methoxybenzylchlorid
versetzt. Danach erhitzt man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Die gesamten
Arbeitsgänge werden unter Stickstoffschutz ausgeführt. Nach dem Erkalten wäscht
man die Reaktionslösung zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und trocknet
die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 5, 7 g 3-p-Methoxybenzylinden,
entsprechend 41, 9 0/, der Theorie ; Kp. o, 4 156 bis 160°C.
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Die Ausbeute an 3-p-Methoxybenzylinden läßt sich steigern, wenn das
Indenylmagnesiumbromid im Überschuß angewendet wird. Außerdem erhält man das überschüssige
bzw. nicht in Reaktion getretene Inden bei der Destillation des Reaktionsansatzes
zum größten Teil zurück. Dies gilt auch für alle weiteren analogen Verbindungen,
deren Herstellung in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist. c) Zur Anlagerung
von Halogenwasserstoffen wird das destillierte 3-p-Methoxybenzylinden mit der 1,
5fachen Menge Benzol verdünnt und bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff
eingeleitet. Die Anlagerung des Halogenwasserstoffs erfolgt innerhalb von 6 bis
8 Stunden. Sodann dampft man das Benzol im Vakuum bei maximal 30° C unter Stickstoffschutz
ab. Die Halogenverbindungen werden als Rohprodukte weiterverarbeitet. d) Die aus
5, 7 g 3-p-Methoxybenzylinden hergestellte 1-p-Methoxybenzyl-3-chlorverbindung wird
mit Dimethylamin
gemäß Beispiel 1, d) umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 1-p-Methoxybenzyl-3-dimethylaminoindan als Hydrochlorid. Ausbeute 2,
3 g, entsprechend 29, 1 °/0 der Theorie, bezogen auf 3-p-Methoxybenzylinden. Das
Hydrochlorid läßt sich aus Chloroform-Äther umfällen ; F. 186 bis 192°C. Es kristallisiert
mit 1/2 Mol Wasser.
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Beispiel 3 1-p-Methoxy-3-diäthylaminoindan d) Die aus 40, 4 g 3-p-Methoxybenzylinden
hergestellte 1-p-Methoxybenzyl-3-bromverbindung verdünnt man mit 50 ccm Benzol und
fügt 25 g Diäthylamin hinzu. Den Ansatz beläßt man bei Zimmertemperatur, wobei sich
allmählich Diäthylaminhydrobromid ausscheidet. Man saugt das ausgeschiedene Diäthylaminhydrobromid
ab, verdünnt das Filtrat mit Äther und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und
nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Nach dem Versetzen mit ätherischer Salzsäure
bis zur sauren Reaktion behandelt man die zum Sieden erhitzte Lösung mit Entfärbungskohle
und filtriert die Kohle heiß ab.
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Beim Erkalten kristallisiert das 1-p-Methoxybenzyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid
aus. Man saugt das Hydrochlorid ab und wäscht es mit Tetrachlorkohlenstoff nach.
Die Verbindung enthält 1 Mol Chloroform ; F. 161 bis 163°C. Die Ausbeute beträgt
58, 3% der Theorie.
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Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid enthält kein Lösungsmittel
; F. 172 bis 174°C.
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Beispiel 4 1-p-Äthoxybenzyl-3-dimethylaminoindan b) Die Synthese
des 3-p-Athoxybenzylindens erfolgt analog der Vorschrift für 3-p-Methoxybenzylinden
(Beispiel 2, b) ; Kp0,5 171 bis 173°C. Die Ausbeute beträgt 65, 1 °/o der Theorie.
c) Die Halogenwasserstoffanlagerung an das 3-p-Äthoxybenzylinden wird analog dem
Beispiel 2, c) vorgenommen. Die Halogenindane werden als Rohprodukte weiterverarbeitet.
d) Das aus 7, 8 g 3-p-Äthoxybenzylinden erhaltene 1-p-Athoxybenzyl-3-chlorindan
wird mit Dimethylamin gemäß Beispiel 1, d) umgesetzt und aufgearbeitet. Rohausbeute
an 1-p-Äthoxybenzyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid 6, 3 g, entsprechend 59, 4°/0
der Theorie.
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Das Hydrochlorid läßt sich aus Chloroform-Ather umfällen. Es kristallisiert
mit Mol Wasser ; F. 156 bis 159°C.
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Beispiel 5 1-p-Äthoxybenzyl-3-diäthylaminoindan a) Die aus 37, 5
g 3-p-Äthoxybenzylinden erhaltene 1-p-Athoxybenzyl-3-bromverbindung wird mit 45
ccm Benzol verdünnt und dann mit 25 g Diäthylamin versetzt. Nachdem sich das Diäthylaminhydrobromid
abgeschieden hat, arbeitet man das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 3, d) auf. Das
Hydrochlorid wird aus der erhaltenen Chloroformlösung durch Zusatz von Äther gefällt.
Ausbeute an 1-p-Athoxybenzyl-3-diathylaminoindanhydrochlorid39 g, entsprechend 72,
4 /o der Theorie ; F. 145 bis 160°C. Das Hydrochlorid läßt sich aus Aceton umkristallisieren
; F. 173 bis 175°C. Statt mit Diäthylamin kann man das 1-p-Äthoxybenzyl-3-bromindan
auch mit anderen Basen umsetzen, z. B. mit Methyläthylamin, Dipropylamin oder Piperidin.
Man erhält so 1-p-Äthoxybenzyl-3-methyläthylaminoindanhydrochlorid in einer Ausbeute
von 61, 2"/o der Theorie, welches, aus Aceton
umkristallisiert, bei 167, 5 bis 170,
5°C schmilzt, 1-p-Athoxybenzyl-3-dipropylaminoindanhydrochlorid in einer Ausbeute
von 42, 2° C der Theorie, welches, aus Aceton umkristallisiert, bei 180 bis 181°C
schmilzt, und 1-p-Äthoxybenzyl-3-piperidinoindanhydrochlorid in einer Ausbeute von
56, 4"/ der Theorie, welches, aus Aceton-Äther umkristallisiert, bei 172 bis 174°C
schmilzt. Alle Hydrochloride kristallisieren nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank
bei 60°C mit 1/2 Mol Wasser.
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Beispiel 6 1-p-Isopropoxybenzyl-3-dimethylaminoindan b) Die Synthese
des 3-p-Isopropoxybenzylindens erfolgt analog der Vorschrift für p-Methoxybenzylinden
(Beispiel2, b) ; Kp. a, 3 160 bis 175°G.
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Die Ausbeute an 3-p-Isopropoxybenzylinden beträgt etwa 5001, der
Theorie. Bei einem 100°/Oigen Überschuß an Indenylmagnesiumbromid beträgt z. B.
die Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 1000/oignes p-Isopropoxybenzylchlorid, etwa
80 °/o der Theorie. Inden kann zurückgewonnen werden ; es befindet sich im Vorlauf
der ausgeführten Destillation. c) Die Halogenwasserstoffanlagerung an 3-p-Isopropoxybenzylinden
erfolgt analog der Methode, die zur Herstellung des 1-p-Methoxybenzyl-3-halogenindans
beschrieben wurde (Beispiel2, c). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
d) Die aus 6, 1 g 3-p-Isopropoxybenzylinden hergestellte 1-p-Isopropoxybenzyl-3-bromverbindung
wird mit Dimethylamin gemäß Beispiel 1, d) umgesetzt.
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Das so gewonnene 1-p-Isopropoxybenzyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid
fällt in 70, 6"/piger Ausbeute an und läßt sich aus Chloroform-Ather umkristallisieren
; F. 144 bis 146°C.
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Beispiel 7 1-p-Isopropoxybenzyl-3-diäthylaminoindan a) Die aus 22,
5 g 3-p-Isopropoxybenzylinden hergestellte 1-p-Isopropoxybenzyl-3-bromverbindung
wird mit 25 ccm Diäthylamin in Benzollösung gemäß Beispiel 3, d) umgesetzt und das
Reaktionsgemisch in der dort beschriebenen Weise aufgearbeitet. Da das Hydrochlorid
nicht kristallisiert, wird es in Wasser gelöst, diese Lösung mit Entfärbungskohle
behandelt und nach dem Abtrennen der Kohle das 1-Isopropoxybenzyl-3-diäthylaminoindan
mit Ammoniak ausgefällt. Die Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat
getrocknet. Die Lösung bringt man im Vakuum zur Trocken, hierbei bleibt die Robase
als gelblichgelfürbtes Öl zurück. Ausbeute 17,3 g, entsprechend 60°/o der Theorie.
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Durch Umsatz der Base mit Weinsäure im Molverhältnis 1 : 1 in Methanol
erhält man nach dem Eindampfen im Vakuum das Tartrat als feste Substanz. Sie wird
mit absolutem Äther verrieben und getrocknet. Das Salz besitzt keinen charakteristischen
Schmelzpunkt.
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Beispiel 8 1-o-Äthoxybenzyl-3-diäthylaminoindan b) Die Synthese des
3-o-Äthoxybenzylindens erfolgt analog der Vorschrift für 3-p-Methoxybenzylinden
(Beispeil 2, b); Kp0,8 171 bis 179°C. Es ist mit einem 100%igen Überschuß an Indenmagnesiumbromid
gearbeitet worden. Bezogen auf eingesetztes 100"/oignes o-Athoxybenzylchlorid beträgt
die Ausbeute 79, 6"/ der Theorie. c) Die Bromwasserstoffanlagerung an 1-o-Äthoxybenzylinden
erfolgt analog der Methode, die zur Herstellung des 1-p-Methoxybenzyl-3-halogenindans
im Beispiel
2, c) beschrieben worden, ist. Das Rohprodukt wird
; direkt weiterverarbeitet. d) Die aus 32, 7 g 3-o-Athoxybenzylinden hergestellte
1-o-Athoxybenzyl-3-bzomverbindung wird mit Diathylamin gemäß Beispiel 3, d) umgesetzt.
Das rohe Hydrochlorid vom 1-o-Äthoxybenzyl-3-diäthylaminoindan kann aus Aceton umkristallisiert
werden.. Hierbei kristallisieren zuerst 12,2 g Hydrochlorid uas mit einem Schmelzpunkt
von 170 bis 172°C. Durch Ätherzusatz zur Mutterlauge erhält man noch 18, 5 g Substanz
mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C. Die beiden Hydrochloride sind cistrans-Isomere.
Gesamtausbeute 65,3% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-o-Äthoxybenzylinden.
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Beispiel 9 1-m-Äthoxybenzyl-3-diäthylaminoindan b) Die Synthese des
3-m-Athoxybenzylindens erfolgt analog Beispiel 2, b), aber mit einem 100"/oigen
Überschuß an Indenylmagnesiumbromid ; Kp. o, 3175 bis 183°C.
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Die Ausbeute beträgt 68,1% der Theorie. c) Die Bromwasserstoffanagerung
erfolgt anaolg Biespiel 2, c), der Umsatz mit Diäthylamin analog Beispiel 3,, a).
Das Hydrochlorid des 1-m-Äthoxybenzyl-3-diäthylaminoindans wird aus der ätherischen
Lösung der Base mit ätherischer Salzsaure gefällt. Man erhält aus 13 g 3-m-Athoxybenzylinden
7, 4 g 1-m-Athoxybenzyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid, F. 109 bis 125°C, nach
vorherigem Sintern (cis-trans-Isomerengemisch). Das Hydrochloird kristallisiert
mit ½ Mol Wasser. Aus Aceton-Äther erhält man Kristallisate mit den Schmelzpunkten
125 bis 130°C und 110 bis 117°C.
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Beispiel 10 I-p-Butoxybenzyl-3-diäthylaminoindan b) Die Herstellung
des 3-D-Butoxylbenzylindens erfolgt analog Beispiel 8, b) ; Kp. o, 8 205 bis 214°C.
Die Ausbeute beträgt in bezug auf eingesetztes p-Butoxybenzylchlorid (100%ig0 74,5%
c) Zur Herstellung des 1-p-Butoxybenzyl-3-bromindans verfährt man analog Beispiel
2, c). Man erhält aus 19, 8 g 3-p-Butoxybenzylinden 9, 3 g kristallines 1-p-Butoxybenzyl-3-bromprodukt
mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76° C und 15, 9 g rohe 1-p-Butoxybenzyl-3-bromverbindung
in öliger Form. d) Die Umsetzung des 1-p-Butoxybenzyl-3-bromindans mit Diäthylamin
erfolgt nach Beispiel 3, a).
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Aus 15, 9 g roher 1-p-Butoxybenzyl-3-bromverbindung entstehen 7 g
i-p-Butoxybenzyl-3-diathylaminoindanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 114
bis 120° C.
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Das Hydrochlorid kristallisert mit 1/2 Mol Wasser.
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Setzt man das kristallisierte 1-p-Butoxybenzyl-3-bromindan vom Schmelzpunkt
75 bis 76°C mit Diäthylamin um, so erhält man ein Hydrochlorid des 1-p-Butoxybenzyl-3-diäthylaminoindans,
welches nach dem Trocknen im Vakuumschrank bei 50°C einen Schmelzpunkt von.
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147 bis 148°C aufweist. Diese Substanz ist frei von Kristallwasser.
Die Ausbeute beträgt 90, 2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1-p-Butoxybenzyl-3-bromindan.
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Die beiden in diesem Beispiel beschriebenen Hydrochloride sind cis-trans-Isomere.
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Beispiel 11 1-p-Chlorbenzyl-3-diathylaminoindan b) Die Synthese des
3-p-Chlorbenzylindens erfolgt analog Beispiel 8, b) ; Kp. 0, s 183 bis 189°C. Die
Ausbeute beträgt 63, 5%, bezogen auf eingesetztes 100Q/oiges p-Chlorbenzylchlorid.
c),
Zur herstellung des 1-p-Chlorbenzyl-3-bromindans arbeitet man nach Beispiel 2, c).
Man erhält aus 14,2 g 3-p-Chlorbenzylindne 8,7 g kristlaline 1-p-Chlorbenzyl-3-bronverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 107°C und 10 g Rohbromid, welches ölig-kristallin
anfällt. d) Die Umsetzung des 1-p-Chlorbenzyl-3-bromindans mit Diäthylamin erfolgt
dann nach der Vorschrift des Beispiels 3, d). Das Hydrochlorid wird aus der äthe
rischen Basenlösung mit ätherischer Salzsäure gefällts Aus 10 g Rohbromid erhält
man 6, 3 g rohes 1-p-Chlorbenzyl-3=diäthylaminoindanhydrochlorid, welches nach dem
Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt voX 155 bis 160°C zeigt.
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Setzt man das kristallisierte t-p-C-hlorbenzyl-3-bnomindan mit dem
Schmelzpunkt 106 bis 107°C mit Diäthylamin, um, so entsteht ein 1-p~Chlrobenzyl-3diäthylaminoindan
vom schmelpzunkt 62 bis 63°C (freie Base).
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Aus der ätherischen Basenlösung kristlalisiert nach Zusatz von ätherischer
Salzsäure langsam ein Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 189 bis 190°C aus. Die Ausbeute
beträg 78,8% der Theorie, bezogen auf eingesetztes. p-Chlorbenzyl-3-bromindan.
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Die beiden in diesem Beispiel beschriebenen Hydrochloride sind cis-trans-Iosomere.
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Beispiel 12 1- (3'-Methoxy4'-äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan b)
Die Herstellung des 1-(3'-methoxy-4'-athoxybenzyl)-indens erolfg analog Beispie
8, b) ; Kp0.2 196 bis 210°C.
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Die Ausbeute beträgt 75 °/o, bezogen auf eingesetztes 100%iges 3-Methoxy-4-äthoxy-benzylchorid.
c) Zur Herstellung des 1-(3'-Methoxy4'-äthoxybenzyl)-3-bromindans verfährt man analog
Beispiel 2, c). d)'Der weitere Umsatz mit Diäthylamin wird analog Beispiel 3, d)
vorgenommen. Das Hydrochlorid wird aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer
Salzsäure gefällt. Aus 6,7 g 3-(3'-Methoxy-4'-äthoxybenzyl)-inden erhält man 4,5
g 1-(3'-Methoxy-4'-nthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid, F. 74 bis 91°C,
nach vorherigem Sintern (cis-trans-Isomerengemisch). Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton erhält man ein Hydrochlorid mit dem schmelzpunkt 112 bis 114°C. Das Hydrochloird
kristallisert mit ½ Mol Wasser.
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Beispiel 13 1-(3', 4'-Diäthoxybenzyl-3-diäthylaminoindan b) Die Synthese
des 3- (3', 4'-Diäthoxybenzyl)-indens erfolgt analog Beispiel 8, b) ; Kp.0,7 202
bis 205°C. Die Ausbeute beträgt 71%, bezogen auf eingesetztes 100"/igues 3, 4-Diäthoxybenzylchlorid.
c) Zur Herstellung des 1- (3', 4'-Diãthoxybenzyl)-3-bromindans verfährt man analog
Beispiel2, c). d) Der weitere Umsatz mit Diäthylamin wird nach Beispiel 3, d) vorgenommen.
Das Hydrochlorid wird-aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure
gefällt. Aus 11,5 g 3-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-inden erhält man 6,7 g 1-3(3',4'-diäthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Hydrochlori bei 145 bis 146°C.
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Das Hydrochlorid kristalolisert mit ½ Mol Wasser.
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Durch Umsatz der 3-Bromverbindung mit N-Methylpiperazin bzw. Diäthanolamin
erhält man 1-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-3-N-methylpiperazinodinadihydrochloird (Isomerengemisch),
F. 184 bis 189° C, nach vorherigem Sintern bzw. 1-(3',4'-Diäthoxybenzyl)3-diäthanolaminoindanhydrochlorid,
amorphes Proudkt, F. 52 bis 61.°C, welches bisher nicht kristallin erhalten werden
konnte.