DE2148553A1

DE2148553A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2148553A1
Application number: DE19712148553
Authority: DE
Inventors: Fritz Seemann; Franz Troxler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1971-09-29
Publication date: 1972-04-06
Also published as: AU3397871A; FR2108098A1; SE375771B; JPS5617345B1; NL178592C; BE773206A; AU469293B2; FR2108098B1; GB1356310A; ES395496A1; NL7112936A

Description

Dr. W. Schdk, Di:-!.,'. λ ?. Wirth"

Dipl.-!ng. G. D. -."<<v.b srg

D". V. SchmifiC-· K-: ν .irzik

Dr. P. Weinholri, Dr. D. Gudel

Frankiurl/M., Gr. Eschenheimer Str. 3Sl

Sandoz AG.

Basel Case 100-3376

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung hat Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoff getrennt ist, den l,l-Dimethyl-2-propinyl- oder Allyirest bedeutet, FU für Wasserstoff, Methyl oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Carbamoylrest steht, R-. Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Rj, für niederes Alkyl, jedoch nicht tert.Butyl, wenn R₁ niederes Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 3-Phenylpropyl und Rp Wasserstoff oder Methyl darstellen, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht, ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.

Stellt R, ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B. mit der Isopropyl-, sec.Butyl-, tert. Butyl-, tert.Pentyl-, j5- Pen ty !gruppe usw.

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Steht R₁ für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Stellt FL einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlenstoffatomen enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,l-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl und l-Methyl-2-phenyläthyl.

oder Cycloalkylgruppe

Falls R₂, eine Alkylgruppe /Dedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome.

Steht Rl für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome.

Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubstituenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z.B. im 1-Methylcyclohexyl.

Stellt Rk einen substituierten Phenylrest dar, so steht er insbesondere für p-Tolyl, o-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Pluorphenyl usw.

Stellt R₂^ eine Chloralkylgruppe dar, so kann diese 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind z.B. Chlormethyl, 3-Chlorpropyl usw.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man

a) Verbindungen der Formel II, worin R₁, R₂ und R, obige Bedeutung besitzen, acyliert oder

b) Verbindungen der Formel III, worin R₁ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest

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durch mindestens 2 Kohl-enstoffatome vom Stickstoff getrennt ist, bedeutet, R„ und R-, obige Bedeutung besitzen und r], für niederes Alkyl, jedoch nicht tert.Butyl, wenn R' niederes Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 3-Phenylpropyl und R^ Wasserstoff oder Methyl darstellen, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht, zu Verbindungen der Formel Ia, worin Ri, Rp, R., und R\ obige Bedeutung besitzen, debenzyliert

und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.

Praktisch geht man z.B. wie folgt vor:

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Verfahren a) versetzt man z.B. Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure R₂^COOH, worin R₁^ obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Ueberschuss des entsprechenden Anhydrids zu.■

Gewünschtenfalls kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff

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wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan usw. gearbeitet werden.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100° variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.

Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Sssigester, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.

Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten vjürde.

Der Zusatz von R^COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Arainopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R₁ mit einem tert.Kohlenstoffatom am Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.

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Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafter bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.

Die Debenzylierung gemäss Verfahren b) erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, Eisessig, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein.

Die Verbindungen der Formel II und III sind ebenfalls neu.

Die Verbindungen der Formel II erhält man z.B., indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rp und R^ obige Bedeutung besitzen, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrinen, umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R. obige Bedeutung besitzt, kondensiert.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III acyliert man die Verbindungen der Formel VI, worin r|, Rp und R, obige Bedeutung besitzen, z.B. analog zu dem unter a) beschriebenen Verfahren. Die Verbindungen der Formel VI können wie für die Verbindungen der Formel II beschrieben, ausgehend von den Verbindungen der Formel IV, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Formel VII, worin R' obige Bedeutung besitzt, als Amine hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV sind, mit Ausnahme von 4-Hydroxy-2-methylindol und 4-Hydroxy-3-methylindol, neu.

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Zum 4-Hydroxy-2,j5-dimethylindol gelangt man z.B., indem man 4-Benzyloxy-2-methylindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert und die so erhaltene Mannich-Base in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert.

Die Verbindungen der Formel IVa, worin R, obige Bedeutung besitzt und R und R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, kann man durch katalytische Debenzylierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R, R' und R^, obige Bedeutung besitzen, erhalten.

Auch die Verbindungen der Formel VIII sind neu.

4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureamide können durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit den entsprechenden mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak erhalten werden.

4-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureamide erhält man z.B. ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureestern, indem man sie unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert,— die erhaltenen Mannich-Basen quaternisiert und anschliessend mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 2-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureestern reduziert, die so erhaltenen Ester verseift, die so entstandene 4-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt und dieses anschliessend mit mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak umsetzt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sieh bekannten Verfahren herstellbar.

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Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen am spontanschlagenden,isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und führen am "narkotisierten Ganztier (Katze) zu einer langanhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [l-(]5,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.

Die neuen Substanzen besitzen demnach eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina Pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss Je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10bis 5OO mg. So können für orale Applikationen die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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Beispiel 1: 4- (2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

(Verfahren a)

Eine Mischung von 50 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- lndol, 255 ml Oenanthsäure und 50 g Oenanthsäureanhydrid rührt man bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung und lässt anschliessend ΐβ Stunden stehen. Man giesst auf ca. 500 g Eis, versetzt mit ca. 300 ml Aether und stellt unter Rühren und fortlaufender Zugabe von weiterem Eis mit 10 JSaiger wässeriger Ammoniaklösung alkalisch. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die verbleibende ölige Titelverbindung wird anschliessend in Ihr Hydrogenrnaleinat überführt und dieses aus Aceton umkristallisiert. Smp. 109 bis 112°.

Beispiel 2: 4-(2-Isobutyryloxy-3-isopropylarr.inopropoxy)inaol (Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Oenanthsäure/Oenanthsäureanhydrid hier Isobuttersäure/lsobuttersäureanhydrid. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Essigester in Prismendrusen vom Smp. 123 bis 126°.

Beispiel 3» 4-(2-Cyclohexylcarbonylcxy-3-isopropylaminopropoxy)indol ('Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Oenanthsäure/Oenanthsäurcanhydrid hier Cyclohexancarbonsäure/Cyclohexancarbonsäureanhydrid und setzt ferner als Lösungsmittel doppelt soviel Hexaniethylphosphorsäuretriamid zu wie Cyclohexanearboncäure verwendet wird. Das Hydro r;en-

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maleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Smp. 135 bis I38⁰.

Beispiel 4: 4-[2-(2_J2-Diraethyl)pentanoyloxy-3-isopropyl·- aminopropoxyjindcl (Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet Jedoch anstatt Oenanthsäure/Oenanthsäureanhydrid hier 2,2-Dimsthylvaleriansäure/2,2-Dirnethylvaleriansäureanhydrid. Das Hydrogenraaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Prismen vom Smp. 174 bis 176°.

Beispiel 5; 4-[2-(2_L 2-Dimethylbutyryloxy)-3-isopropy 1-aminopropoxylindol /Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Oenanthsäure/Oenanthsäureanhydrid hier 2,2-Dimethylbuttersäure/2,2-Dimethy!buttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Drusen vom Smp. l6l bis I63⁰.

Beispiel 6: 4-[2-(2-Aethylbutyryloxy)-3-isopropylaminopropcxy] indol ''Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel I₁ verwendet jedoch anstatt Oenanthsäure/Oenanthsäureanhydrid hier 2-Aethylbuttersäure/2-Aethylbuttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in unförmigen Pri5;men vorn Srnp. l82 bis I85⁰ .

? fi ^) -j ι ν / 1 7 fi 5

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Beispiel 7: 4-(2-Acetoxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

(Verfahren a)

12,4 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol werden in 50 ml Eisessig suspendiert und nach Zusatz von 10 ml Essigsäureanhydrid während 1β Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst auf 250 g Eis und stellt mit konz. wässrigem Ammoniak unter Kühlung alkalisch. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert, die vereinigten ätherischen Auszüge über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Cyclohexyl sulfamat der erhaltenen öligen Titelverbindung kristallisiert aus Hethanol/Aether in feinen Nadeln vom Smp. 158 bis I59⁰.

Beispiel 8; 4-(2-Benzoyloxy-3-isopropylarninopropoxy) indol (Verfahren a)

<Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 7,44 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol und 66 g Benzoesäure in 100 ml Kexametapol tropft man eine Suspension von 7,14 g Benzoesäureanhydrid in JjO ml Hexametapol und rührt 24 Stunden bei 0 bis +5°. Anschliessend giesst man auf Eis, versetzt mit ca. 500 ml Aether und rührt 1 Stunde. Unter guter Kühlung stellt man jetzt mit 10 ^iger Ammoniaklösung alkalisch, trennt die ätherische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Der Eindampfrückstand dieser ätherischen Phase wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert und die ölige Titelverbindung schliesslich in ihr Hydrogenoxalat überführt, Spiesse aus Aethanol/Essigester, (Smp. I78⁰ bis

2 η 9 a 1 ^fi ' 1 7 8 5

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Beispiel 9: 4-[2-(4-Chlorbutyryloxy)-5-isopropylaminopropoxy]indol (Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 8, verwendet jedoch anstatt Benzoesäure bzw.-anhydrid hier 4-Chlorbuttersäure bzw. deren Anhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Benzol (Smp. 159° bis l6l°).

Beispiel 10; 4-[3- (2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-piyaloyloxypropoxy]indol (Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 8, verwendet jedoch anstatt Benzoesäure bzw.-anhydrid Pivalinsäure/-anhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Benzol (Smp. 192° bis 194°).

Beispiel 11; 4-[3-Isopropylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy]indol (Verfahren a)

Man verfährt analog Beispiel 8, verwendet jedoch anstatt Benzoesäure bzw.-anhydrid 1-Methyl-l-cyclohexancarbonsäure bzw. deren Anhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung schmilzt bei l6o° bis l64° (aus Aethanol/ Essigester).

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Beispiel 12: g

oxypropoxy)indol (Verfahren a)

^/5 g 2-Carbamoyl-4-(2'-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol werden mit 2,98 g Pivalinsäureanhydrid und 28,5 g Pivalinsäure während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man auf Eis, rührt eine Stunde um überschüssiges Anhydrid zu zersetzen und stellt dann unter Eiskühlung in Gegenwart von 3OO ml Aether mit lO^iger Ammoniaklösung alkalisch.

Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus Sssigester umkristallisiert. Die Titelverbinäung schmilzt von 177 bis l8o°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Carbamoyl-4-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)indol wurde durch Umsetzen von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester (Smp. 149 bis I5I⁰) mit Ammoniak erhalten. Smp. 155 bis I58⁰ nach Umkristallisieren aus Sssiges-ter/Aethanol.

Beispiel 13: 4-^2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

(Verfahren b)

8 6 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol werden in 250 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Smp. des aus Aceton kristallisierten Hydrogenmaleinats: I09 bis 112°.

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Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 12 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol in 150 ml Dioxan gibt man unter Rühren 10,6 g Oenanthsäureanhydrid und rührt noch v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man auf Eis, versetzt mit ca. 300 ml Aether und stellt unter Rühren und unter Kühlung mit 2H Ammoniaklösung alkalisch. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 500 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines 4~(3-Benzylisopropylaniino~2-heptanoyloxypropoxy)indol als OeI.

Beispiel 14: 4-_(2-Isobutyryloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

(Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 13 und erhält durch Debenzylierung von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-isobutyryloxypropoxy)-indol die Titelverbindung. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Essigester in Prismendrusen vom Smp. 123-126°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopropylamino-2-isobutyryloxypropoxy)indol erhält man wie in Beispiel 13 für die Herstellung von 4- O-Benzylisopropylarnino^-heptanoyloxypropoxy)indol beschrieben, wobei man anstatt Oenanthsäureanhydrid Isobuttersäureanhydrid verwendet.

Beispiel 15: 4- ^-Cyclohexylcarbonyloxy-jü-isopropylaminopropoxyHndol ''Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 13 und erhält durch Debenzylie-

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rung yon 4-^-Benzylisopropylamino^-cyclohexylcarbonyloxypropoxy)indol die Titelverbindung. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Smp. 135-138°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopropylamino-2-cyclohexylcarbonyloxypropoxy)indol erhält man wie in Beispiel 13 für die Herstellung von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol beschrieben, wobei man anstatt Oenanthsäureanhydrid Cyclohexylcarbonsäureanhydrid verwendet.

Beispiel Io: 4- [2-j2_,2-Dimethylpentanpyloxy)-3-isopropylaminopropoxyjindol ΓVerfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 13 und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2,2-dimethylpentanoyloxy)propoxy]indol die Titelverbindung. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert in Prismen aus Aethanol, Smp. 174-176°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2,2-dimethylpentanoyloxy)propoxy]indol erhält man wie in Beispiel 13 für die Herstellung von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol beschrieben, wobei man anstatt Oenanthsäureanhydrid 2,2-Dimethylvaleriansäureanhydrid verwendet.

Beispiel 17: 4-[2-(2,2-Dimethylbutyryloxy'-3-isopropylaminopropoxyjindol 'Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 13 und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2,2-dimethylbutyryloxy) propoxy]indol die Titelverbindung. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Drusen vom Snip. I6I-I63⁰.

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Das als Ausgangsmaterial b.enötigte 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2,2-dimethylbutyryloxy)propoxy]indol erhält man wie in Beispiel 13 für die Herstellung von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol beschrieben, wobei man anstatt Oenanthsäureanhydrid 2,2-Dimethylbuttersäureanhydrid verwendet.

Beispiel 18: 4-[2-(2-Aethylbutyryloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol (Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 13 und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2-aethylbutyryloxy)-propoxy]indol die Titelverbindung.

Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in unförmigen Prismen vom Smp. 182-185°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(2-aethylbutyryloxy)propoxy]indol erhält man wie in Beispiel 13 für die Herstellung von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol beschrieben, wobei man anstatt Oenanthsäureanhydrid 2-Aethylbuttersäureanhydrid verwendet.

Beispiel 19: 4-_f2-Acetoxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

(Verfahren b)

3,9 g 4-f2-Acetoxy-3-benzylisopropylaminopropoxy)indol werden in 300 ml Essigester aufgenommen und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach Entfernung des Katalysators wird die Titelverbindung in ihr Gyclo- , hexylsulfamat übergeführt, Smp. 158-159°.

Das als Aiisgangsprodukt benötigte 4-(2-Acetoxy-3-isopropylaminopropoxyVlndol erhält man z.B. wie folgt:

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29*3 S 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol, 66 g Viasserfreies Matriuniacetat und l>0 ml Essigsäureanhydrid werden während 5 Stunden zum Sieden erhitzt# Dann giesst man auf ca. 500 g Eis und stellt mit konz.wässrigem Ammoniak unter Kühlung alkalisch. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Beispiel 20; 4-[3~Isopropylamino-2-(1-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy|indol (Verfahren b)

5»3 g 4-[5-Benzylisopropylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy]indol werden in 250 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 Si? Pd auf Kohle ) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt.

Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck den Eisessig und schüttelt den Rückstand zwischen Aether und V/asser aus. Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man bei 0° mit gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung sehwach alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen gibt man anschliessend direkt zu einer Lösung von 1,15 g Oxalsäure in ca. 50 ml Aethanol, engt etwas ein und versetzt mit Essigester bis zur beginnenden Kristallisation. Die Titelverbindung schmilzt als Hydrogenoxalat von I6o° bis 164°.

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Die als Ausgangsmaterial benötigte Benzylisopropylaniino-Verbindung erhält man durch "Umsatz von 4-(3-Benzylisopropylamino-2--hydroxypr.opoxy) indol in Dioxan in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin mit 1-Kethyl-1~ cyclohexanearbonsäurechlorid, sie ist ölig.

Beispiel 21: 4- (2-Benzoyloxy-3-isopropylaniinopropoxy) indol (Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 20 und erhält durch De-"benzylierung von 4-(2-Benzoyloxy-3~benzylisopropylaminopropoxy)indol die im Titel genannte Verbindung.

Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Essigester in Spiesse vom Smp. 178° bis l8l°

Das als Ausgangsmaterial benötigte K-(2-Benzoyloxy-3-benzylisopropylaminopropoxy)indol erhält man wie in Beispiel 20für die Herstellung von ^-F^-Eenzylisopropylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy} indol beschrieben, wobei man anstatt l-Methyl-l-cyclohexancarbonsäurechlorid Benzoylchlorid verv/endet.

Beispiel 22: 4-[2-(²f-Chlorbutyryloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol (Verfahren b)

Man verfährt analog Beispiel 20 und erhält durch Debenzylierung von 4-[5-Benzylisopropylaraino-2-(4-chlorbutyryloxy)propoxy]indol die im Titel genannte Verbindung.

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Jt

Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Benzol (Smp. 159° bis l6l°).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(4-chlorbutyrylöxy)propoxy]indol erhält man wie in Beispiel 20 für die Herstellung von 4-[3-Benzyliso. propylamino-2-(l-inethylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy] indol beschrieben, wobei man anstatt 1-Methyl-l-cyelohexancarbonsäurechlorid 4-Chlorbutyrylchlorid verwendet.

Beispiel 23: 2-Carbamoyl-4-(^-isopropylamino^-pivaloyloxypropoxy)indol (Verfahren b)

3*2 g 4-(>-Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-2-earbamoylindol werden in 100 ml Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Smp. 177 bis 180°, aus Essigester.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird aus 4-Benzylcxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid das 2-Carbamoyl-4-benzyloxyindol (Smp. 187 bis 189⁰) und hieraus durch Entbenzylierung 2-Carbarnoyl-4-hydroxyindol hergestellt. Diese Verbindung wird mit Epichlorhydrin in Gegenwart von einigen Tropfen Piperidin in 2-Carbamoyl-4-(2,>epoxypropoxy)indol überführt und letztere Verbindung in siedendem Dioxan mit Benzylisopropylamin zum 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-carbamoylindol umgesetzt.

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2U8553

5j6 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-carbamoylindol werden in 75 ml Dioxan gelöst und mit 5,0 g Pivalinsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man in 500 ml Wasser und stellt unter Kühlung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert die wässerige Phase mit Aether, trocknet die ätherischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 280 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines öliges 4-[>-Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy3-2-carbamoylindol.

Nach den erfindungsgemässen Verfahren (a und b) erhält man zudem u.a.

- 4-(2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol

- 4-(3-tert.Butylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol

- 4-[2-Heptanoyloxy-3(3-pentylamino)propoxy]indol

- 4-^-Isobutyryloxy-^-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol

- 4-(2-Acetoxy-5-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol

- 4-[2-Acetoxy-3-isopropylaminopropoxy)-2,3-dimethylindol

- 4-[2- (2,2-Dimethylpentanoyloxy)-3- (3-pentylamino)propoxy] indol

- 4-[j5-tert.Butylamino-2-(2,2-dimethylpentanoyloxy)propoxy]indol --4-[2-(2-Aethylbutyryloxy)-3-tert.butylaminopropoxy]indol

- 4-[2-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-3-(3-pentylaminQpropoxy]indol

- 4-[3-Cyclopropylamino-2-(2,2-dimethylbutyryloxy)propoxy]indol

- 4-[5-sec.Butylamino-2(2,2-dimethylbutyryloxy)propoxy]indol

- 4-[2-Caprinoyloxy-3-(l,l-dimethyl-5-phenylpropylamino)propoxy3

indol

- 4-(2-CaPrInOyIoXy-J-tert.pentylaminopropoxy)indol

- 4-(2-Caprinoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

- 4-(3-Isopropylamino-2-stearoyloxypropoxy)indol

20981 5/ 1785

4-(3-Cyclohexylamine-2-pivaloyloxypropoxy)-2-methylindol 2-Carbamoyl-4- [3- (3-pentylainino)~2«pivaloyloxypropoxy Jindol

2-Dimethylcarbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy )iridol

4- (3-Isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy}-2-niethylcarbo-

moyl-indol

4-(3-Isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-2-isopropyl-

c arbamoylindiol

4- (5-tert«Butylamlno-2-pivaloyloxypropoxy)-3-raethyl-

dimethylcarbamoylindol

2-Garbamoyl-4-(J-tert.pentylamino-2-pivaloyloxypropoxy}

indol

2-Carbamoyl-4-(3-cyclopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)

indol

2-Carbamoyl-4- [3- (l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-pivaloyl-

oxypropoxy}indol

2-Carbamoyl-4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 2-Carbamoyl-4-[2-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-3-isopropyl-

atninopropoxy] indol

4-[2-(4-Chlorbutyryloxy)-3-tert.pentylaminopropoxy]indol 4-[3-sec.Butylamino-2-(4-Chiorbutyryloxy)propoxyjindol 4-(2-Chloracetoxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol 4-[2-Chloracetoxy-3-(l-methyl-2-phenyläthyl)-]indol 4-[2-(2-Chlor-2-propionyloxy)-3-cyclopropylaminopropoxy]-2-

carbamoylindol

4-[ 2-Cyclohexylcarbonyloxy-3- (3-pentylamino)propoxy]indol 4- [3-tert.Butylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)

propoxy]indol

4- (2-Cyclopentylcapbonyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 2-Carbamoyl-4-[2-cycloheptylcarbonyloxy-3-(3-phenylpropyl-

amino)propoxy]indol

4- [2-Benzoyloxy-3- ^-pentylarninqjpropoxy] indol 4-(2-Benzoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol 4-[2-(2-Chlorbenzoyloxy)-3-tert.pentylaminopropoxy]-2,3-

dimethylindol

2-Carbamoyl-4-[3-tert.butylamino-2-(4-fluorbenzoyloxy)

propoxyindol

20981 5/1785

4-[2-(3-Methoxybenzoyloxy)-3-isopropylaminopropoxy]-2-methyl-

indol

2-Butylcarbamoyl-4-[2-(4-methylbenzoyloxy)-3-cyclopropyl-

aminopropoxy]indol

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren a) erhält man zudem u.a.

- 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-stearoyloxypropoxy]indol

- 4-f2-Heptanoyloxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]

indol

- 4-[2-Isobutyryloxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]-

. . 2-methylindol

- 4-[2-Caprinoyloxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]

indol

- 4-[2-Acetoxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]indol

- 4-[2-(2-Aethylbutyryloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino^>)-

propoxy]indol

- 4-[2-r2-Chlorbenzoyloxy)-3-(2-rnethyl-3-butin-2-ylamino)-

propoxy]indol

_ 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-(1-methylcyclohexyl-

carbonyloxy)propoxy]-2-carbamoylindol

- 4-[3-Allylamino-2-(2,2-dimethylpe.ntanoyloxy)propoxy]indol

- 4-(3-Allylamino-2-chloracetoxypropoxy)-2-methylindol _ 4_(3-Allylamino~2-pivaloyloxypropoxy)indol _ 4_(3-Allylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-2-carbamoylindol _ 4_(3-Allylamino-2-cyclohexylcarbonyloxypropoxy)indol

20981 R/1785

2U8553

0-CO-R₁

0-CH₂-CH-CH₂-NHR₁

O-CO-R^

0-CH₂-CH-CH₂-NHR₁

R-

Ia

CH₂-NHR₁

II

O-CO-RJ Benzyl 0-CH₀-CH-CH₀-N-R₁

*3

N-- ^R2 H

III OH

CONRR' IVa

2 O 9 8 1 5 / 1 7 8 5

OH Benzyl

2 ^VI

Benzyl-NH-R^ VII

0-Benzyl

209815/1785 VIII

Claims

Patentansprüche; ^ ^£IHOJ3°

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen

der Formel I, worin R, niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine 'Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoff getrennt ist, den 1,1-Dimethyl-2-propinyl- oder Allylrest bedeutet, PU für Wasserstoff, Methyl oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Carbam'oylrest steht, R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und % für niederes Alkyl, jedoch nicht tert.Butyl, wenn R, niederes Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 3-Phenylpropyl und R₂ Wasserstoff oder Methyl darstellen, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor* monosubstituiert ist, oder für eine Chlor alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II, worin R,, Rp und R-, obige Bedeutung besitzen, acyliert, oder

b) Verbindungen der Formel III, worin R' niederes Alkyl, Cycloalkyl oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoff getrennt ist, bedeutet, R₂ und R-, obige Bedeutung besitzen und R], für niederes Alkyl, jedoch nicht tert.Butyl, wenn R^ niederes Alkyl, Cycloprcpyl,; Cyclobutyl oder 3-Phenylpropyl und R Wasserstoff oder Methyl darstellen, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht, zu Verbindungen der Formel Ia, worin R^, R₂, R, und rJ obige Bedeutung besitzen, debenzyliert

und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen dor Formel"I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert,.

2098 15/1785

-2U8553
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (2-Heptanoyloxy-j5-isopropylaminopropoxy)indol herstellt.
35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Isobutyryloxy-5-isopropylaminopropoxy)indol herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-r2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-(2,2-Dimethyl)pentanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy]-indol herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- [2- (2,2-Dimethylbutyryloxy)-j5-isopropylaminopropoxy] indol herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2- f2-Aethylbutyryloxy}-:5-isopropylaminopropoxy] indol herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (2-Aeetoxy-j5-isopropylaminopropoxy)indol herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-f2-Benzoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- f 2- f4-Chlorbutyryloxy)-j5-isopropylaminopropoxy] indol herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-f 3-f2-Methyl-3-butin-2-ylamino":-2-pivaloyloxypropoxy] indol herstellt.

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12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-Isopropylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy] indol herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indol . herstellt.

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2U8553
14. Verbindungen der Formel I, worin R₁ niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine Phe- ■

nylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoff getrennt ist, den 1,1-Dimethy1-2-propinyl- oder Allylrest bedeutet, Rp für Wasserstoff, Methyl oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubsfeituierten Carbanoylrest steht, R^, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₂. für niederes Alkyl, jedoch nicht tert.Butyl, wenn R, niederes Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 3-Phenylpropyl und Rp Wasserstoff oder Methyl darstellen, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Aikylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, ^ der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe stellt, sowie ihre Säureadditionssalze._
15. 4-(2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.
16. 4-(2-Isobutyryloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.
17. 4-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.
18. 4-[2-(2,2-Dimethyl}pentanoyloxy-5-isopropylaminopropoxy]indol.
19. 4-[2-(2,2-DJmethylbutyryloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol.
20. 4-[2- (2-Aethyl.butyryloxy)-j5-isopropylaminopropoxy] indol.
21. 4- (2-Acetoxy-j5-isopropylaminopropoxy)indol.
22. 4-(2-Benzoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.

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ti 2U8553
23. 4-[2-(4-Chlorbutyryloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol.
24. 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]indol.
25. 4-[3-Isopropylamino-2-(1-methylcyclohexylcarbonyloxy)propoxy] ■ indol.
26. 2-Carbamoyl-4-(j-isopropylamino-^-pivaloyloxypropoxy)indol.
27. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder völlig aus einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I besteht.

37OO/SM/LM SANDOZ AG.

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