Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin Rl niederes Alkyl, Cycloalkyl oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoff getrennt ist, bedeutet, R2 und R?. je für Wasserstoff oder Methyl stehen und Y Alkyl. jedoch nicht tert.Butyl, oder eine Cycloalkylgruppe die ihrerseits durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet.
Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkyirndikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am cc-Kohlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B.
mit der Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3 -PentyJrupp usw.
Steht Rl für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese inshesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Stellt R1 einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Sub stituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, I,l-Dimethyl- -3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl und 1 Methyl -2-phenyläthyl.
Falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome. Steht Y für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubstituenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z.B. im l-Methylcyclohexyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Säureanhydriden der Formel III, worin Y obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart der etntsprechenden Säuren umsetzt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure YCOOH.
worin Y obige Bedeutung besitzt, versetzt und nach Zugabe eines Überschusses ihres Säureanhydrids während mehrerer Stunden bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur rührt.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht rnisrhbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Essigester. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Di äthyläther usw., ausschüttelt.
Durch die anschliessende Behandlung mit Lauge oder Ammoniak wird ein allenfalls gebildeter Anteil an 1 - Acylierunrsprodukt verseift; die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die gebildete YCOOl:f-Estergruppe wieder gespalten würde.
Auch die Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen. als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epi l'alohydnnen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin Rl obige Bedeutung besitzt. kondensiert.
Die Verbindunaen der Formel IV können z.B. durch hydrogenolytische Debenzylierung der entsprechenden 4 Benzyloxyindol-Derivate hergestellt werden. Die 4-Benzyloxy-indole sind, mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2,3 -dimethylindol, bekannt.
Zum 4-Benzyloxy-2.3-dimethylindol gelangt man z.B., indem man 4-Benzyloxy-2-methylindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltene Mannich-Base quaternisiert und anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht ibeschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2mgll auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Ver dünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, i;iren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturan gaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel I
4-(2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Eine Mischung von 50g 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl aminopropoxy)indol, 255 mi Önanthsäure und 50g Önanthsäureanhydrid rührt man bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung und lässt anschliessend 16 Stunden stehen. Man giesst auf ca. 500 g Eis, versetzt mit ca.
300 ml Äther und stellt unter Rühren und fortlaufender Zugabe von weiterem Eis mit 10%iger wässeriger Am moniakiösung alkalisch. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über 'Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die verbleibende ölige Titelverbindung wird anschliessend in ihr Hydrogenmaleinat überführt und dieses aus Aceton umkristalli- siert. Smp. 109 bis 1120.
Beispiel 2 4-(2-lsobutyryloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt önanthsäure/önanthsäureanhydrid hier Isobut tersäure/ Isobuttersäureanhydrid. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester in Prismendrusen vom Smp. 123 bis 1260.
Beispiel 3
4-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylamino- propoxy)indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt önanthsäure/önanthsäureanhydrid hier Cyclo hexancarbonsäure/Cyclohexancarbonsäureanhydrid und setzt ferner als Lösungsmittel doppelt soviel Hexame thylpho spho rsäuretriamid zu wie Cyclohexancarbonsäure verwendet wird. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Smp.
135 bis 1380.
Beispiel 4
4-[2-(2,2-Dimethyl)pentanoyloxy-3-isopropylamino- prnpoxy indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäure/Önanthsäureanhydrid hier 2,2-Di methylvaleriansäure/2,2- Dimethylvaleriansäureanhydrid.
Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in'Prismen vom Smp. 174 bis 1760.
Beispiel 5
4-[2-(2,2-oimerhyLbuturyloxyl-3-isopropy aminopropoxy] indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt önanthsäure/ önanthsäureanhydrid hier 2,2-Di methylbuttersäure/2,2-Dimethylbuttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Drusen vom Smp. 161 bis 1630.
Beispiel 6
4-[2-(2,2-Äthylbutyryloxy)-3-isopropylamino- propoxy] indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt önanthsäurelönanthsäureanhydrid hier 2-Athyl- buttersäure/2-Äthylbuttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in unförmigen Prismen vom Smp. 182 bis 1850.