DE2156049A1

DE2156049A1 - Tetrahy dro-isochinolinderivate

Info

Publication number: DE2156049A1
Application number: DE19712156049
Authority: DE
Inventors: G A Fothergill; J M Osbond
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-11-30
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1972-06-08
Also published as: AU3529771A; DK129236C; CS164916B2; FR2115493B1; AU454027B2; DD95232A5; MY7400044A; AT317215B; EG10512A; NL7116272A; BG20355A3; FI49605B; ES397454A1; FR2115493A1; IL38066A0; FI49605C; CH559725A5; US3812133A; SU453837A3; HU162419B

Description

Dr Ina. "of

^r «ι

1 O

21560^9 . Nov. 197t

RAN 4002/14

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tetrah.ydro-isoGhinolinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

at ο J

;ji — GH — ClT

OR

fr/orin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe, R Wanserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und

■< 2 3

R^ je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen einο Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten,
;jriureadditionssalze hiervon und ein Verfahren zu deren Her

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Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aeihyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind Aethyl und Isobutyl im Falle des Substituenten R und Methyl im Falle der

2 3

Substituenten R und R . Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" bedeutet Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyblobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, wobei der Cyclohexylrest bevorzugt ist. Der Ausdruck "niederes Aljfanoyl¹¹ bedeutet ^ Alkanoylgruppen bis zu 6 Kohl enstofifat omen wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.

Bevorzugte Tetrahydro-isochinolinderivate der obigen Formel

2 3

sind diejenigen, worin R und R je eine niedere Alkylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugte Tetrahydro-isochinolinderlTate der oilgen Formel I »ind die folgenden:

6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ei-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl__7~l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-iaochinolin, 6,7-Dimethoxy-2-^~2- W-acetoxy-3,4-dimethyl-b enzyl) -4-me-■l thyl-pentyl_7-l-iaethyl-l, 2₁3»4-t etrahydro-isochinolin, 6,7-Dimethoxy-2-/""2- (3,4-dimethyl-i>C-hydroxy-b enzyl) -octyl_7~ -1-methyl-l ,2,3t 4-t et rahydro-ieochinolin, 2-/~~2- (fif-Acetoxy-3,4-dimethyl-b enzyl )-octyl_7-6»7-dimethoxy- -1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 2-/~2-Cy clohexyl-3- (3, 4-dimethyl-phenyl) -3-hy droxy-propyl_7- -6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolin, 2-/"~3-Acet oxy-2-cyclohexyl-3- ( 3,4-dimethyl-phenyl) -propyl_7- -6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3t 4-t etrahydro-isochinolin, 2-^~2-Aethyl-3-[5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)] -3-hydroxy- -propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-ioochinolin,

BAD ORIGINAL

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_ 3 —

und deren Säureadditionsealze, insbesondere die Hydrochloride.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen Tetrahydro-isochinolinderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il W

R² II

CH-

3 O \ 3

ir

2 "3
worin R, R und R^ die obige Bedeutung haben,

oder ein Säureadditionssalz hiervon reduziert, dass man,gegebenenfalls, ein so erhaltenes Reduktionsprodukt nieder-alkanoyliert und,dass man,gewünsentenfalls, ein Reduktionsprodukt oder liederalkanoylierungsprodukt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Reduktion der Verbindungen der obigen Formel II kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise katalytisch oder durch Behandlung mit einem Alkalimetällaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid durchgeführt werden. i

Die katalytische Reduktion kann zweckmässig in einem Alkenol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Aethanol und dergleichen,mittels Wasserstoff und in Gegenwart eines Platinoder Palladiumkatalysators wie Palladium/Kohle-Katalysator oder Platinoxyd durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion kann auch zweckmässig bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Die Reduktion mittels eines AUralimetallalumi niumhydrlds oder eines Alkalimetallborhydrids kann zweckmässig bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und in einem

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inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel bei der Reduktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid können unter anderem wasserfreie Aether wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und bei der Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Aethanol oder Dioxan oder wässrige Lösungen hiervon, genannt werden. Als Alk^limetallaluminiumhydrid wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und als Alkalimetallborhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.

Die vorhergehend erwähnte Reduktion ergibt je nach Wahl des Ausgangsmaterials eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff bedeutet oder ein Säureadditionssalz hiervon. Das Reduktionsprodukt kann gewünsentenfalls nieder-alkanoyliert werden, wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon erhält, worin R eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet. Die nieder-Alkanoylierung kann in an sich bekannter Wiise durchgeführt werden; beispielsweise unter Verwendung eines nieder-Alkanoy!halogenides wie Acetylchlorid oder Propionylbromid oder eines Anhydrides einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Acetanhydrid und dergleichen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die niedere Alkanoylierung unter Verwendung eines Anhydrides einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure,wie Perchlorsäure,als niederer Alkanoylierungskatalyeator durchgeführt.

Die Verbindungen der obigen Formel II und Säureadditionssalze hiervon können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-C-O,

III

0 9 8 2 4/ 1 1

oder ein Säureadditionssalz hiervon, mit Formaldehyd und einem

Keton der allgemeinen Formel
0

. iv

2 3
worin R, R und R die obige Bedeutung haben,

mittels einer MAOTiICH-Reaktion umsetzt, wobei diese Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, falls die Verbindung der Formel III in Form der freien Base eingesetzt wird.

Die Verbindungen der obigen Formel III und deren Säureadditionssalze sind bekannte Verbindungen und können beispielsweise durch Reduktion von l-Methyl-öjT-dimethoxy-^^-dihydro-isochinolin und, gewünscht enf alls, unterführung des so erhaltenen Produkt eis in ein Säureadditionssalz hergestellt werden.

Die Ketone der obigen Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

2 3
worin R und R die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

t 4 It I

Vl₁

BAD ORIGiMAL 209824/ 1 142

worin R die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen einer FRIEDEL-CRAFT-Reaktion erhalten werden.

Bevorzugte Ketone der obigen Formel IV sind diejenigen, wo-

2 3
rin R und R je eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Die vorhergehend erwähnte MAIiNICH-Reaktion kann unter Verwendung sowohl eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel III, Formaldehyd und eines Ketons der Formel IV, wie auch unter Verwendung einer Verbindung der Formel III,Formaldehyd und |t eines Ketons der Formel IV in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und starke organische Säuren wie Trichloressigsäure und dergleichen. Es wird zweckmässitf mehr als 1 Mol Säure pro Mol einer Verbindung der Formel III verwendet. Die MANNI CH-Reakt ion wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Aethanol, während einer Zeitdauer bis zu etwa 72 Stunden erhitzt. In gewissen Fällen kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Reaktion weitere Mengen an Formaldehyd zuzusetzen, beispielsweise nach etwa 24 Stunden und etwa 48 Stunden, falls die Reaktion während einer Dauer von 72 Stunden durchgeführt wird. Das Formaldehyd gelangt zweckmässig in Form einer seiner Polymerverbindungen, wie etwa Paraformaldehyd, zur Verwendung. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion unter Verwendung eines Säureadditionssalzes,insbesondere eines Halogenwasserstoffsäuresalzes wie etwa eines Hydrochlorides einer Verbindung der Formel III durchgeführt, in welchem Falle es zweckmässig sein kann, dem Reaktionsgemisch noch eine geringe Menge an der,dem Säureadditionssalz entsprechenden Säure zuzusetzen.

ORIQfNAL

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Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure wie Essigsäure, Weinsäure,Malonsäure, Zitronensäure, Toluolsulphonsäure und dergleichen. Von den Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I sind die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bevorzugt. Wird im Verlaufe des erfindungsgemässen Verfahrens ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann ein solches Salz durch Behandlung mit Alkali in die freie Base übergeführt werden.

Die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate können in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen und sowohl die rac«mischen als auch die optisch aktiven Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein Bacemat kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespaltet werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit einer optisch aktiven Säure. Die optischen Antipoden können jedoch auch dadurch erhalten werden, dass man ein optisch aktives Ausgangsmaterial der Formel II verwendet oder dass man ein entsprechendes Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel II in die optischen Antipoden aufspaltet.

Die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate der Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben eine anaigetisehe und/oder eine antitussive Wirkung. Sie haben eine anaigetisehe und/oder antitussive Wirkung, welche vergleichbar ist mit derjenigen von Codein und Dihydrocodein, zwei bekannten und verbreiteten Anaigetika und auch mit derjenigen von entsprechenden Tetrahydro- · isochinolinderivaten, in welchen R und R je ein Wasserstoff atom darstellen. Somit können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze als Analgetika und/

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oder antitussive Agentien verwendet werden.

Zusätzlich zu den vorhergenannten Wirkungen wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate der Formel I und deren Säureadditionssalze im Vergleich zu den entsprechenden Tetrahydro-isochinolinderivaten, worin R und R je Wasserstoff bedeuten, die Darmaktivität ganz erheblich herabsetzen. Demgemäss können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureaddxtionssalze zur Behandlung von Diarrhöe verwendet werden.

Die vorhergehend erwähnte analgetische Wirkung sowie die Wirkung bezüglich der Darmaktivität der erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate wird in der folgenden Tabelle aufgezeigt, welche ebenfalls die entsprechenden Aktivitäten für Codein, Dihydrocodein und zwei entsprechende Tetrahydro-isochinolinderivate, worin R und R je Wasserstoff bedeuten,aufzeigt. In der folgenden Tabelle wird auf die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel Bezug genommen

i: ii i ί r-,

VII

BAD ORIGINAL

? I) IU< 2 k / 1 U 2

TABELLE

Yerbindtuag	R⁰	R¹⁰	R²	r5	Codein Dihydrocodein	LD₅₀ (mp/kg per os bei Mäusen	Anaigeti- sche Wir kung: PD₅₀ (mg/ kg per os bei Mäusen)	Darmaktivi tät: Effektive Standarddo sis (mg/kg per os bei Mäusen)
-CHp-CH(CH₃)2 -CH₂-CH(CH,)2 -(CHp)₅CH₃ -(CH₂)^CH₃ -CH₀-CH, O	H -COCH, H -COCH, 0 H H -COCH, 3	-CH, z> -CH, -CH₃ -CH, 3 -(CH. -CH, -CH, \>	-CH, 0 -CH, O -CH, 0 -CH, _:v -CH, 3 -OH,	355 325 500 1600 400 600 400	4.5 12.5 .1-5 6.0 4.5 9.0 6.0	0.8 3.3 1.1 0.45 2.5 1.9 0.85
H H	H H	-CH, 3 -(CH,	-CH, 3	155 320	8.0 18.0	^3 30
370 870	6.0	8.5 6.1

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Die Verfahrensprodukte und deren Säureadditionssalze können als Hellmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale und parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen öder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi-arabikum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaseline und so weiter enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppository en, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. in Lösungen, Suspensionen fc oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

Eine Suspension von 38.33 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl 7-l-^me'fcnyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid und 2 g 5# Palladium/Kohle in 500 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (0.084 Mol) hydriert. Darauf wird der Katalysator abfiltriert und das Flltrat unter vermindertes» Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Aethylacetat kristallisiert-und man erhält 32.4 g 6,7-Dimethoxy-2-/~*2-(3,4-dimet hyl-df-hydroxy-b enzy 1) -4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-1 e t rahydro-isochi ηolin*hydroChlorid in Form von weiseen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 231°-232°C.

10.0 g 6,7-Dimethoxy-2-/""2-(3,4-dimetiiyl-«f-hydroxy-benzyl^- -4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und ein Gemisch von 0.5 ml 70#ige Perchlorsäure und 100 ml Acetanhydrid werden während einer halben Stunde am Wasserbad er-

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wärmt. Die erhaltene Lösung wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen, dann auf Eis gegossen, unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxy dlösung alkaliseh gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und das Filtrat dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Aethanol gelöst, mit aethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der viscose Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 8 g 2-/ 2-<jflf-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-4-methyl-pentyl_7-6»7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3*4- -tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 182 -184°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2- - (3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methy1-1,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

134.5 g Isocaproylchlorid werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer kräftig gerührten Suspension von 133·5 ß Aluminiumchlorid in 1200 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser abgekühlt, tropfenweise während einer halben Stunde mit 106 g Orthoxylol behandelt, weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in eiskalte Chlorwasserstoff säure gegossen. Die untere organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter *Lssriger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumhydroxydlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, abfiltriert und und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert und man erhält 119.7 g 1,2-Dimethyl-4-isocaproylbenzol' in Form eines blass-gelben Oeles mit einem Siedepunkt von 16O-166°C/15 mm.Hg.

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Ein Gemisch von 61,2 g l^-Dimethyl^-isocaproyl-benzol, 73j2 g e^-dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isocMnolinhydrochlorid, 13,5 g Paraformaldehyd, 0.5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 150 ml denaturiertem Alkohol wird während 72 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 13,5 g) nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugegeben werden. Nach Abkühlen wird das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende gummiartige Masse wird mit Diäthyläther behandelt, wobei man einen blassgelben semi-kristallinen Peststoff erhält, welcher abfiltriert wird, dann ausgiebig mit Wasser gewaschen wird, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, und dann getrocknet wird. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 47 g 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl 7-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid als weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 168°-169°C

Beieplel 2

Durch Umsetzung der freien Base von 6,7-Dimethoxy-2-^ 2- - (3,4-dimethyl-fl(-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl 7-1-methyl-rl, 2, 3,4-tetrahydro-isochinolin mit Propionylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin erhält man 2-^/ 2-ta^/-Propionoxy-3,4-dimethyl-benzyl)- -4-methyl-pentyl 7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-t etrahydro- -isochinolin, welches in Form des Hydrochlorldes isoliert wird: Schmelzpunkt 171°-173°C (aus Aethylacetat).

Beispiel 3

Eine Suspension von 4,9 g 6,7-Bimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethylbenzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-lsochinolinhydrochlorid und 1 g 5% Palladium/Kohle in 100 ml Methanol wird in zu Beispiel 1 analoger Weise hydriert. Dae erhaltene Gemisch wird auf-

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gearbeitet und man erhält 3,8 g 6,7-Dimethoxy-2-/[~2-(3,4-dimethyl- -tf-hydroxy-benzyl)-octyl-7--l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 201°-203°C (aus Isopropanol).

1,96 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-#£-hydroxy-benzyl)- -octyl T-l-iaethyl-l, 8,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid werden in zu Beispiel 1 analoger Weise mit einem Gemisch von 0,2 ml 7O?6iger Perchlorsäure und 25 ml Acetanhydrid erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 1,25 g 2-/~2- φ( -Acet oxy-3,4-dimethyl-benzyl )-octyl__7-6,7-dimethoxy-l- -methyi-l^^^-tetirahydro-isochinolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174°-176 C (aus Isopropanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2- -(3,4-dimethyl-benzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydroChlorid kann wie folgt hergestellt werden:

l,2-Dimethyl-4-octanoyl-benzol wird aus Octanoylchlorid, Aluminiumchlorid und ortho-Xylol in Dichlormethan in zu Beispiel 1 analoger Weise hergestellt.

Ein Gemisch von 23,2 g l^-Dimethyl^-octanoyl-benzol, 24,4 g 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid, 4,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 50 ml denaturierter Alkohol wird während 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 4,5 g) werden nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugesetzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene Gemisch aufgearbeitet und man erhält 11,4 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-octylJ7- -l-methyl-l^^^-tetrahydro-lsochinolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170°-172°C (aus Aethylacetat).

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Beispiel 4

Eine Suspension von 4,86 g 2-/~2-Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl- -phenyl)-3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- -isochinolinhydrochlorid und 1 g 5?ί Palladium/Kohle in 200 ml Methanol wird in zu Beispiel 1 analoger Weise hydriert. Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 2,6 g 2-/ 2- -Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l, 2, 3, 4-t et i^ydro-i so chinolinhydrochlorid mit einem Schmeplzpunkt von 225°-226°C (aus Methanol/Aethjilacet at).

2 g 2-1 2-Cyclohexy1-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-hydroxypropyl) 7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3» 4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid werden in zu Beispiel 1 analoger Weise mit einem Gemisch von 25 ml Acetanhydrid und 0,1 ml 70#Lger Perchlorsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 1,1g 2-^"3-Acetoxy-2-cyclohexy1-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-propyl_7- -6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-ieochinolinfcydrochlorid mit einem SchmelBpunkt von 19O°-191°C (aus Isopropanol/Aether).

Das als Auegangsmaterial verwendete 2-/""2-Cyclohexy 1-3-(3»4- -dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl J-6 _r 7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4- fg -tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

4-(2-Cyclohexyl-acetyl)-l,2-dimethyl-benzol wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus 107 g 2-Cyclohexyl-acetylchlorid, 94 g Aluminiumchlorid und 70 g ortho-Xylol in Dichlormethan hergestellt,

Ein Gemisch von 23 g 4- (2-Cyclohexyl-acetJrI)-1,2-dimethyl- -benzol, 24,4 g ö^-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid, 4,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml konzentrierte!' Chlorwasserstoffeäu*e und 50 ml Methanol wird während 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 4,5 g ) werden nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugesetzt.

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Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und man erhält 2-/~2-Cycloh exyl-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl_7-6,7- -dimethoxy-l-methyl-1,2,3» 4-t et rahydro-isochinolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 200°-201°C (aus Aethanol).

Beispiel 5

1 g Natriumborhydrid wird zu einer Lösung von 2,3 g 2-/_ 2- -Aethyl-3- [5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl- (2)] -3-oxo-propyl_7-6,7- -dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorld in 50 ml Aethanol und 5 ml 2-N Natriumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden gerührt, zur Entfernung von Aethanol unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Das Natriumsulphat wird abfiltriert, das Piltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethanol gelöst. Die aethanolische Lösung wird dann mit aethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und die erhaltene .Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene weisse Feststoff wird aus Aethylacetat umkristallisiert und man erhält 2-/"~2-Aethyl-3-£5,6,7,8- -tetrahydro-naphthyl- (2 J| -3-hydroxy-pr<Jpyl_7-⁶»7-dimethoxy-l-aethyl- -l^^^-tetrahydro-isochinollnhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178°-182°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-^"~2-Aethy1-3-Q>,6,7,8,- -tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-oxo-propyl_7~6,7-dimethoxy-l-methyl- -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochloriö kann wie folgt hergestellt werden:

2-Butyryl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthali-n (Siedepunkt 115°- 123°C/O,7 nan Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus 26 g Butyrylchlorid, 37 g Aluminiumchlorid und 39,5 g Tetralin in 200 ml Dichlormethan hergestellt.

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^BAD

2156043

Ein Gemisch von 20,2 g 2~Butyryl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin, 24,4 g e^-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isoehinolinhyd.roChlorid und 4,5 g Paraformaldehyd wird während 72 Stunden in 50 ml Aethanol und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 4,5 g) werden dem Gemisch nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 20,1 g 2-/ 2-Aethyl-3- - D> 16,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxyl-methyl-l^^^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid als weissen Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 197°-198°C.

Beispiel 6

Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin hydrochlorid in Gegenwart von Platinoxyd,in zu Beispiel 1 analoger Weise, ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-fl'-hydroxy-benzyl)-propyl 7-l~^methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 210°-212°C (aus Methanol).

Die Acetylierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ifhydroxy-benzyl)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin hydrochlorid mit Acetanhydrid in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-j_ 2-#-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-propyl 7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird. Nach Kristallisation aus Aethylacetat erhält man weisse Kristalle mit einem Schmelspunkt von 157°- 160⁰^

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-^ 2- - (3,4-dimethyl-benzoyl) -propyl^-i-J^ethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

209824/1142 ^ßAD

3',4'-Dimethyl-propiophenon (Siedepunkt 135°-14O°C/15 mm Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus PropionylChlorid, Aluminiumchlorid und ortho-Xylol in Dichlormethan hergestellt.

Die Umsetzung von 3',4'-Dimethyl-propiophenon mit 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-hydroChlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)~propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-t etrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 183 C (aus Isopropanol).

Beispiel 7

Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl )-hexyl_7-l-niethy 1-1, 2 ,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Gegenwart von Palladium/Kohle und in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-^"~2-(3,4-dimethyl-c('-hydroxy-benzyl)- -hexyl_7-l-niethyl-l,2,3»4-tetrahydro-isochinolin in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 247°-248°C nach Umkristallisation aus Methanol/Aethylacetat.

Die Acetylierung von 6,7-Dimethoxy-2-/"~2- (3,4-dimethyl-^- hydroxy-benzyl)-hexyl_7-l-niethyl-l, 2,3 »4-tetrahydro-isochinolinhydroohlorid in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-/"~2-{j/-koe\- oxy-3,4-dimethyl-benzyl)-hexyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird. Nach Kristallisation aus Methanol/Aethylacetat erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158°-16O°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl J^hexyl^-l-me^hyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

209824/ 1 1 42

l,2-Dimethyl-4-hexanoyl-benz;ol (Siedepunkt 167°-168°C/ 9 mm Bg ) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Caproylchlorid, Aluminiumchlorid und Qrtho-Xylol in DiChlormethan hergestellt,

Die Umsetzung von l,2-Dimethyl-4-hexanoyl-l3enzol mit 6,7-Dimethoxy-l-methyl-1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/"~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-hexyl 7-1-methyl-l ,2,3,4-

tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides iso- W Methanol/Aethylacetat.

liert wird: Schmelzpunkt 184°-186 C nach Umkristallisation aus

Beispiel 8

Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-3-methyl-butyl_7-l-iaethyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Gegenwart von Palladium/Eohle und in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-#'-h.ydroxy- -benzyl)-3-methyl-butyl /"!-^©"thyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 240°-241°C nach Umkristallisation aus Methanol/Aethylacetat.

Die Acetyl!erung von 6,7-Dimethoxy-2-_i/~"2-(3,4-dimethyl-i<'-hydroxy-benzyl )-3-methyl-butyl_7-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrοChlorid in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-/f~2- (#-JLcetoxy-3,4-dimethyl-benzyl )-3-methyl-butyl 7-6,7-dimethoxy-1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 219°-22O°C (aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-^ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-3-methyl-butyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

209824/1142

l,2-Dimethyl-4-isovaleryl-benzol (Siedepunkt 150 . . -16O°/15 mm Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Isovalerylchlorid, Aluminiumchlorid und ortho-Xylol in Dichlormethan hergestellt.

Die Umsetzung von 1,2-Dimethyl-4-isovaleryl-benzol mit 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-^~~2-(3,4-dimethyl-benzoyl) -3-methyl-bu.tylJ7-l-meth.yl- -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 213°-215°C nach Umkristallisation aus Methanol/Aethyacetat.

Beispiel 9

Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(5-indan -carbonyl)- -4-methyl-pentyl /-l-^e^hyl-l12,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Gegenwart von Palladium/Kohle ergibt 6,7-Dimethoxy- -2-^~3-hydroxy-3- (5-indanyl )-2-isobutyl-propyl__7-l-methyl-l ,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 239°-240°C nach Umkristallisation aus Methanol/ Aethylacetat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/"~2- -(5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl 7~¹~^me"''ⁿy¹-l»²»3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

5-Isocaproyl-indan (Siedepunkt 137°-140°C/0,l mm Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Isocaproylchlorid, Aluminiumchlorid und Indan in Dichlormethan hergestellt.

Die thnsetzung von 5-Isocaproyl-indan mit 6,7-Dimethoxy-l- -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-

209 82A/ 1 1 42

/ 2- (5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tet rahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 163°-164°C (aus Isopropanol).

Beispiel 10

Die Hydrierung von (+)-6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethylbenzoyl)-4-methyl-pentyl 7-l-^methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Gegenwart von Pa^JLadium/Kohle und in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt (+)-6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-cf-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl_7-l-niethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 230°-231°C; /0(J^₆ = +135° (c = 0,5 in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete ( + )-6,7-Diniethoxy-2- l_ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl 7-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Die Umsetzung von l,2-Dimethyl-4-isocaproyl-benzol mit (+)-6,7-Dimethoxy-l-methy1-1,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise er-" gibt (+)-6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl- -pentyl_7~l-niethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in

l
= +20,2° (c = 0,5 in Methanol).

Form des Hydrochlorides isoliert wird; Schmelzpunkt 128°-129°C,

Beiapiel 11

15 g 2-/~2-(ii'-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-octyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid, 102 g Maisstärke, 30 g Silikagel und 3 β Ma«n.esiumsilikat werden gut vermischt und die erhaltene Masse zu Ta-

209824/1142

bletten mit einem Gewicht von 150 mg verpresst.

Beispiel 12

3 g 2-/~2-^-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-octyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3 >4-tetrrahydro-isochinolinhydrochlorid, 44 g lactose, 48 g Maisstärke und 5 g Talk werden gut vermischt und die erhaltene Masse zu Tabletten von 100 mg verpresst.

209 824/ 1 U2

Claims

Pat entansprüche

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel

1
OR ,

ir

worin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,

1 2

R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und

"5 2 3

B je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen

eine Triniethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-

1,4-gruppe bedeuten,

und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 \

2 3
worin R, R und R die obige Bedeutung haben,

oder ein Säureadditionssalz hiervon reduziert, dass man,gevrünschtenfalls,dae Reduktionsprodukt nieder-alkanoyliert und ,dass man, gewünschtenfalls, das Reduktionsprodukt oder das Nieder-alkanoylierungsprodukt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz überführt .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion katalytisch oder durch Behandlung mit einem AlkaLimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid durchfuhrt.

2 0 'J B 2 A / 1 U 2

BAD ORIGINAL

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytisch^ Reduktion unter Verwendung eines Platinoder Palladiumkatalysators durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallaluminiumhydrid Lithiumaluminiumhydrid und
als Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die niedere Alkanoylierung mit einem niederen Alkanoylhalogenid oder einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die niedere Alkanoylierung mit einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure als niederer Alkanoylierungskatalysator durchführt.

7.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reduktionsprodukt acetyliert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine
Verbindun
bedeuten.

2 3
Verbindung verwendet, worin R und R je eine niedere Alky!gruppe

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl )-4-methyl«pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochi-

209 82A / 1 1 Ul

nolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als AusgangBinaterial 2-[_ 2-Cyclohexyl- -3-( 3,4-dimethyl-phenyl )-3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-inethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin oddr ein Säureadditionesalz hiervon verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-b enzoy1)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-1 et rahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprücke 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~~2-(3,4-dimethyl-b enzoy 1 )-hexyl_7-l-me thy 1-1,2,3,4-t et rahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2- [~2- (3,4-dimethyl-benzoyl )-3-methyl-butyl_7-"l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet .

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 2-[_ 2-Aethyl-3-[5»6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)}-3-oxo-propyl J-6,7-dimethoxy- -1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 6,7-Dimethoxy-2-/"~2-(5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.

20982 4 / 1 U 2

16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen .Formel

R_-0-0 ^ ""i.x'" ^v" ■"·<-"H_n — CH — CIi —j/ >S—R '

„y ₂ —^

I l ⁼⁼\

ir

worin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,

1 2

R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und

3 2 3

E je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zueammen eine Trimethylenqt, Tetramethylen-oder Butadien-(1,3)-ylen-1,4-gruppe bedeuten,

oder ein Säureadditionssalz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten,nicht-toxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen,festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

17. Pharmazeutisches Präparat, dadur.ch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,

1 2

R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und

3 2 3

R je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen eine Trimethylen-,Tetramethylen-oder Butadien-(l,3)-ylen-l,4-gruppe bedeuten,

209824/1142

oder ein Säureadditionssalz hiervon,sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

209824/1 142

18. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe,

1 2

R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und

■* 2 3

r je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen eine '

Trimethylen-jTetramethylen-oder Butadien-(1,3)-ylen-l,4-gruppe bedeuten,
und Säureadditionssalze hiervon.

2 3 19· Verbindungen gemäss Anspruch 18, worin R und R je

eine niedere Alkylgruppe bedeuten und Säureadditionssalze hiervon.

20. 6,7-Dimethoxy-2-/~2- (3,4-dimethyl-oi-hydroxy-benzyl) -4- -methyl-pentyl_7-l-^methyl-l,2,3» 4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

21. 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(^-*cetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-4- * -methyl-pentyl_7-l-»ethyl-l,2,3» 4-t etrahydro-isochinolin und Säureadditionssalee hiervon.

22. 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-4-hydroxy-benzyl)- -octy^T-l-raetkyl-l ,2,3» 4-t etrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

23. 2-^~2-4t-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl )-octyl_7~6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoclcLnolin und Säureadditionssalze hiervon·

209824/1142

24. 2-/~2-Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl-pheny 1)-3-hydroxypropyl 7-6,7-dimethory-l-methyl-l,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

25. 2-^~~3-Aeetoxy-2-cyelohexyl-3- (3,4-dimethyl-phenyl )-propyl J- 6,7-dimethoxy--l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-iBOChinolin und Säureadditionssalze hiervon.

26. b,7-Dimethoxy-2-^ 2-(3,4-dimethyl-fl^-hydroxy-benzyl)-propyl 7-l-^methyl-l_f2_t3»4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

- j

27. 2- / 2-(fli-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditions BaIze hiervon.

2?. 6,7-Dimethoxy-2-/~2- (3,4-dimethyl-oi-hydroxy-benzyl)-hexyl 7-1-methyl-l,2_t3,4-tetrahydro -isochinolin und Säureaddltionssalze hiervon.

29. 2-/~2-(flf-Acetoxy-3,4-dimethy1-benzyl)-hexyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l_f2_f3»4-tetrahydro-iBOChinolin und Säureadditionssalze hiervon.

30. 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ö(-hydroxy-lDenzyl)- -3-methyl-butyl_7-l-methyl-l_t2,3»4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

31. 2-/~2- fo(-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl) -3-methyl-butyl_7- -G^-dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-iBochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

32.. 2-/~2-Aethyl-3-[5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-hydroxy-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochi nolin, 6,7-Dimethoxy-2-^ 3-hydroxy-3-(5-indanyl)-2-isobutyl-propyl -1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.

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