DE2156049A1 - Tetrahy dro-isochinolinderivate - Google Patents
Tetrahy dro-isochinolinderivateInfo
- Publication number
- DE2156049A1 DE2156049A1 DE19712156049 DE2156049A DE2156049A1 DE 2156049 A1 DE2156049 A1 DE 2156049A1 DE 19712156049 DE19712156049 DE 19712156049 DE 2156049 A DE2156049 A DE 2156049A DE 2156049 A1 DE2156049 A1 DE 2156049A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- dimethoxy
- acid addition
- dimethyl
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/788—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with keto groups bound to a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Dr Ina. "of
^r «ι
1 O
21560^9 . Nov. 197t
RAN 4002/14
Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydro-isochinolinderivate
der allgemeinen Formel
at ο J
;ji — GH — ClT
OR
fr/orin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe,
R Wanserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und
■< 2 3
R^ je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen einο
Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-(1,4)-gruppe
bedeuten,
;jriureadditionssalze hiervon und ein Verfahren zu deren Her
;jriureadditionssalze hiervon und ein Verfahren zu deren Her
20982A/1 U2
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aeihyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl
und dergleichen. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind Aethyl und Isobutyl im Falle des Substituenten R und Methyl im Falle der
2 3
Substituenten R und R . Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" bedeutet
Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl,
Cyblobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, wobei der Cyclohexylrest
bevorzugt ist. Der Ausdruck "niederes Aljfanoyl11 bedeutet
^ Alkanoylgruppen bis zu 6 Kohl enstofifat omen wie etwa Acetyl, Propionyl,
Butyryl und dergleichen, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
Bevorzugte Tetrahydro-isochinolinderivate der obigen Formel
2 3
sind diejenigen, worin R und R je eine niedere Alkylgruppe bedeuten
sowie deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugte Tetrahydro-isochinolinderlTate
der oilgen Formel I »ind die folgenden:
6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ei-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl__7~l-methyl-l,
2,3,4-tetrahydro-iaochinolin,
6,7-Dimethoxy-2-^~2- W-acetoxy-3,4-dimethyl-b enzyl) -4-me-■l
thyl-pentyl_7-l-iaethyl-l, 213»4-t etrahydro-isochinolin,
6,7-Dimethoxy-2-/""2- (3,4-dimethyl-i>C-hydroxy-b enzyl) -octyl_7~
-1-methyl-l ,2,3t 4-t et rahydro-ieochinolin,
2-/~~2- (fif-Acetoxy-3,4-dimethyl-b enzyl )-octyl_7-6»7-dimethoxy-
-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
2-/~2-Cy clohexyl-3- (3, 4-dimethyl-phenyl) -3-hy droxy-propyl_7-
-6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolin,
2-/"~3-Acet oxy-2-cyclohexyl-3- ( 3,4-dimethyl-phenyl) -propyl_7-
-6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3t 4-t etrahydro-isochinolin,
2-^~2-Aethyl-3-[5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)] -3-hydroxy-
-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-ioochinolin,
BAD ORIGINAL
209824/1U2
_ 3 —
und deren Säureadditionsealze, insbesondere die Hydrochloride.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen Tetrahydro-isochinolinderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il W
R2 II
CH-
3 O \ 3
ir
2 "3
worin R, R und R^ die obige Bedeutung haben,
worin R, R und R^ die obige Bedeutung haben,
oder ein Säureadditionssalz hiervon reduziert, dass man,gegebenenfalls,
ein so erhaltenes Reduktionsprodukt nieder-alkanoyliert und,dass man,gewünsentenfalls, ein Reduktionsprodukt oder liederalkanoylierungsprodukt
in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Reduktion der Verbindungen der obigen Formel II kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise katalytisch oder durch
Behandlung mit einem Alkalimetällaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid
durchgeführt werden. i
Die katalytische Reduktion kann zweckmässig in einem Alkenol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Aethanol
und dergleichen,mittels Wasserstoff und in Gegenwart eines Platinoder
Palladiumkatalysators wie Palladium/Kohle-Katalysator oder Platinoxyd durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion kann
auch zweckmässig bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Die Reduktion mittels eines AUralimetallalumi niumhydrlds oder
eines Alkalimetallborhydrids kann zweckmässig bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und in einem
209824/1142 bad origimal
inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als geeignete
Lösungsmittel bei der Reduktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid
können unter anderem wasserfreie Aether wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und bei der Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid
Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Aethanol oder Dioxan oder wässrige Lösungen hiervon, genannt werden.
Als Alk^limetallaluminiumhydrid wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid
und als Alkalimetallborhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.
Die vorhergehend erwähnte Reduktion ergibt je nach Wahl des Ausgangsmaterials eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff
bedeutet oder ein Säureadditionssalz hiervon. Das Reduktionsprodukt
kann gewünsentenfalls nieder-alkanoyliert werden,
wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon erhält, worin R eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet.
Die nieder-Alkanoylierung kann in an sich bekannter Wiise durchgeführt werden; beispielsweise unter Verwendung eines nieder-Alkanoy!halogenides
wie Acetylchlorid oder Propionylbromid oder eines Anhydrides einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
wie etwa Acetanhydrid und dergleichen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die niedere
Alkanoylierung unter Verwendung eines Anhydrides einer Alkancarbonsäure
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure,wie Perchlorsäure,als
niederer Alkanoylierungskatalyeator durchgeführt.
Die Verbindungen der obigen Formel II und Säureadditionssalze hiervon können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H-C-O,
III
0 9 8 2 4/ 1 1
oder ein Säureadditionssalz hiervon, mit Formaldehyd und einem
Keton der allgemeinen Formel
0
0
. iv
2 3
worin R, R und R die obige Bedeutung haben,
worin R, R und R die obige Bedeutung haben,
mittels einer MAOTiICH-Reaktion umsetzt, wobei diese Reaktion in
Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, falls die Verbindung der Formel III in Form der freien Base eingesetzt wird.
Die Verbindungen der obigen Formel III und deren Säureadditionssalze
sind bekannte Verbindungen und können beispielsweise durch Reduktion von l-Methyl-öjT-dimethoxy-^^-dihydro-isochinolin
und, gewünscht enf alls, unterführung des so erhaltenen Produkt eis in
ein Säureadditionssalz hergestellt werden.
Die Ketone der obigen Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
2 3
worin R und R die obige Bedeutung haben,
worin R und R die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
t 4 It I
Vl1
BAD ORIGiMAL 209824/ 1 142
worin R die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen einer FRIEDEL-CRAFT-Reaktion erhalten werden.
Bevorzugte Ketone der obigen Formel IV sind diejenigen, wo-
2 3
rin R und R je eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
rin R und R je eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
Die vorhergehend erwähnte MAIiNICH-Reaktion kann unter Verwendung
sowohl eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel III, Formaldehyd und eines Ketons der Formel IV, wie auch
unter Verwendung einer Verbindung der Formel III,Formaldehyd und
|t eines Ketons der Formel IV in Gegenwart einer Säure durchgeführt
werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und
starke organische Säuren wie Trichloressigsäure und dergleichen. Es wird zweckmässitf mehr als 1 Mol Säure pro Mol einer Verbindung
der Formel III verwendet. Die MANNI CH-Reakt ion wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Aethanol, während
einer Zeitdauer bis zu etwa 72 Stunden erhitzt. In gewissen Fällen kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch im Verlauf
der Reaktion weitere Mengen an Formaldehyd zuzusetzen, beispielsweise nach etwa 24 Stunden und etwa 48 Stunden, falls die Reaktion
während einer Dauer von 72 Stunden durchgeführt wird. Das Formaldehyd gelangt zweckmässig in Form einer seiner Polymerverbindungen,
wie etwa Paraformaldehyd, zur Verwendung. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion unter Verwendung
eines Säureadditionssalzes,insbesondere eines Halogenwasserstoffsäuresalzes
wie etwa eines Hydrochlorides einer Verbindung der Formel III durchgeführt, in welchem Falle es zweckmässig sein kann,
dem Reaktionsgemisch noch eine geringe Menge an der,dem Säureadditionssalz
entsprechenden Säure zuzusetzen.
ORIQfNAL
20982A/1U2
Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze
übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure wie Essigsäure, Weinsäure,Malonsäure, Zitronensäure, Toluolsulphonsäure
und dergleichen. Von den Säureadditionssalzen der
Verbindungen der Formel I sind die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bevorzugt. Wird im Verlaufe des erfindungsgemässen
Verfahrens ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann ein solches Salz durch Behandlung mit
Alkali in die freie Base übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate können
in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen und sowohl die rac«mischen als auch die optisch aktiven Formen sind Gegenstand
der vorliegenden Erfindung. Ein Bacemat kann gewünschtenfalls
in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespaltet werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation
der entsprechenden Salze mit einer optisch aktiven Säure. Die optischen Antipoden können jedoch auch dadurch erhalten werden,
dass man ein optisch aktives Ausgangsmaterial der Formel II verwendet oder dass man ein entsprechendes Ausgangsmaterial zur
Herstellung der Verbindungen der Formel II in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate der Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben eine anaigetisehe
und/oder eine antitussive Wirkung. Sie haben eine anaigetisehe
und/oder antitussive Wirkung, welche vergleichbar ist mit derjenigen
von Codein und Dihydrocodein, zwei bekannten und verbreiteten Anaigetika und auch mit derjenigen von entsprechenden Tetrahydro- ·
isochinolinderivaten, in welchen R und R je ein Wasserstoff atom darstellen. Somit können die Verbindungen der Formel I und ihre
pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze als Analgetika und/
209824/1142 bad original
oder antitussive Agentien verwendet werden.
Zusätzlich zu den vorhergenannten Wirkungen wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate
der Formel I und deren Säureadditionssalze im Vergleich zu den entsprechenden Tetrahydro-isochinolinderivaten,
worin R und R je Wasserstoff bedeuten, die Darmaktivität ganz
erheblich herabsetzen. Demgemäss können die Verbindungen der Formel
I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureaddxtionssalze zur Behandlung von Diarrhöe verwendet werden.
Die vorhergehend erwähnte analgetische Wirkung sowie die Wirkung bezüglich der Darmaktivität der erfindungsgemässen Tetrahydro-isochinolinderivate
wird in der folgenden Tabelle aufgezeigt, welche ebenfalls die entsprechenden Aktivitäten für Codein,
Dihydrocodein und zwei entsprechende Tetrahydro-isochinolinderivate, worin R und R je Wasserstoff bedeuten,aufzeigt. In der folgenden
Tabelle wird auf die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel Bezug genommen
i: ii i ί r-,
VII
BAD ORIGINAL
? I) IU<
2 k / 1 U 2
Yerbindtuag | R0 | R10 | R2 | r5 | Codein Dihydrocodein |
LD50 (mp/kg per os bei Mäusen |
Anaigeti- sche Wir kung: PD50 (mg/ kg per os bei Mäusen) |
Darmaktivi tät: Effektive Standarddo sis (mg/kg per os bei Mäusen) |
-CHp-CH(CH3)2 -CH2-CH(CH,)2 -(CHp)5CH3 -(CH2)^CH3 -CH0-CH, O |
H -COCH, H -COCH, 0 H H -COCH, 3 |
-CH, z> -CH, -CH3 -CH, 3 -(CH. -CH, -CH, \> |
-CH, 0 -CH, O -CH, 0 -CH, :v -CH, 3 -OH, |
355 325 500 1600 400 600 400 |
4.5 12.5 .1-5 6.0 4.5 9.0 6.0 |
0.8 3.3 1.1 0.45 2.5 1.9 0.85 |
||
H H |
H H |
-CH, 3 -(CH, |
-CH, 3 |
155 320 |
8.0 18.0 |
^3 30 |
||
370 870 |
6.0 | 8.5 6.1 |
209824/1142
Die Verfahrensprodukte und deren Säureadditionssalze können als Hellmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung
finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale und parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,
organischen öder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi-arabikum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaseline
und so weiter enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppository en, Kapseln
oder in flüssiger Form, z. B. in Lösungen, Suspensionen fc oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Suspension von 38.33 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl
7-l-me'fcnyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 2 g 5# Palladium/Kohle in 500 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der
theoretischen Menge Wasserstoff (0.084 Mol) hydriert. Darauf wird der Katalysator abfiltriert und das Flltrat unter vermindertes»
Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Aethylacetat kristallisiert-und man erhält 32.4 g 6,7-Dimethoxy-2-/~*2-(3,4-dimet
hyl-df-hydroxy-b enzy 1) -4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-1 e t rahydro-isochi
ηolin*hydroChlorid in Form von weiseen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 231°-232°C.
10.0 g 6,7-Dimethoxy-2-/""2-(3,4-dimetiiyl-«f-hydroxy-benzyl^-
-4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
und ein Gemisch von 0.5 ml 70#ige Perchlorsäure und 100 ml Acetanhydrid werden während einer halben Stunde am Wasserbad er-
20982A/1U2 bad original
wärmt. Die erhaltene Lösung wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur
stehengelassen, dann auf Eis gegossen, unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxy dlösung alkaliseh gestellt und dreimal
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulphat
getrocknet, filtriert und das Filtrat dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Aethanol gelöst,
mit aethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der viscose Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 8 g 2-/ 2-<jflf-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-4-methyl-pentyl_7-6»7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3*4-
-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid in Form von weissen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 182 -184°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-
- (3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methy1-1,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
134.5 g Isocaproylchlorid werden tropfenweise bei Raumtemperatur
zu einer kräftig gerührten Suspension von 133·5 ß Aluminiumchlorid
in 1200 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann in Eiswasser abgekühlt, tropfenweise während einer halben Stunde mit 106 g Orthoxylol behandelt, weitere
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in eiskalte Chlorwasserstoff
säure gegossen. Die untere organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter *Lssriger Natriumhydroxydlösung,
Wasser und gesättigter Natriumhydroxydlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, abfiltriert und
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert und man erhält 119.7 g 1,2-Dimethyl-4-isocaproylbenzol'
in Form eines blass-gelben Oeles mit einem Siedepunkt von
16O-166°C/15 mm.Hg.
209824/1 Ui
Ein Gemisch von 61,2 g l^-Dimethyl^-isocaproyl-benzol,
73j2 g e^-dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isocMnolinhydrochlorid,
13,5 g Paraformaldehyd, 0.5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure und 150 ml denaturiertem Alkohol wird während
72 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 13,5 g) nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugegeben
werden. Nach Abkühlen wird das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende gummiartige Masse
wird mit Diäthyläther behandelt, wobei man einen blassgelben
semi-kristallinen Peststoff erhält, welcher abfiltriert wird, dann
ausgiebig mit Wasser gewaschen wird, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, und dann getrocknet wird. Nach Kristallisation
aus Isopropanol erhält man 47 g 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl
7-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
als weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 168°-169°C
Beieplel 2
Durch Umsetzung der freien Base von 6,7-Dimethoxy-2-^ 2-
- (3,4-dimethyl-fl(-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl 7-1-methyl-rl, 2,
3,4-tetrahydro-isochinolin mit Propionylchlorid in Gegenwart von
Triäthylamin erhält man 2-^/ 2-ta/-Propionoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-
-4-methyl-pentyl 7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-t etrahydro-
-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorldes isoliert wird:
Schmelzpunkt 171°-173°C (aus Aethylacetat).
Eine Suspension von 4,9 g 6,7-Bimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethylbenzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-lsochinolinhydrochlorid
und 1 g 5% Palladium/Kohle in 100 ml Methanol wird in zu Beispiel
1 analoger Weise hydriert. Dae erhaltene Gemisch wird auf-
209824/1 U2
gearbeitet und man erhält 3,8 g 6,7-Dimethoxy-2-/[~2-(3,4-dimethyl-
-tf-hydroxy-benzyl)-octyl-7--l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydroChlorid
mit einem Schmelzpunkt von 201°-203°C (aus Isopropanol).
1,96 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-#£-hydroxy-benzyl)-
-octyl T-l-iaethyl-l, 8,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
werden in zu Beispiel 1 analoger Weise mit einem Gemisch von 0,2 ml 7O?6iger Perchlorsäure und 25 ml Acetanhydrid erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 1,25 g 2-/~2- φ( -Acet oxy-3,4-dimethyl-benzyl )-octyl__7-6,7-dimethoxy-l-
-methyi-l^^^-tetirahydro-isochinolinhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 174°-176 C (aus Isopropanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-
-(3,4-dimethyl-benzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydroChlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
l,2-Dimethyl-4-octanoyl-benzol wird aus Octanoylchlorid,
Aluminiumchlorid und ortho-Xylol in Dichlormethan in zu Beispiel
1 analoger Weise hergestellt.
Ein Gemisch von 23,2 g l^-Dimethyl^-octanoyl-benzol, 24,4 g
6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid,
4,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
und 50 ml denaturierter Alkohol wird während 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils
4,5 g) werden nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugesetzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene Gemisch aufgearbeitet und man
erhält 11,4 g 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-octylJ7-
-l-methyl-l^^^-tetrahydro-lsochinolinhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 170°-172°C (aus Aethylacetat).
209824/1 1
Eine Suspension von 4,86 g 2-/~2-Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl-
-phenyl)-3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-
-isochinolinhydrochlorid und 1 g 5?ί Palladium/Kohle in 200 ml
Methanol wird in zu Beispiel 1 analoger Weise hydriert. Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 2,6 g 2-/ 2-
-Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,
2, 3, 4-t et i^ydro-i so chinolinhydrochlorid mit
einem Schmeplzpunkt von 225°-226°C (aus Methanol/Aethjilacet at).
2 g 2-1 2-Cyclohexy1-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-hydroxypropyl)
7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3» 4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
werden in zu Beispiel 1 analoger Weise mit einem Gemisch von 25 ml Acetanhydrid und 0,1 ml 70#Lger Perchlorsäure
behandelt. Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält 1,1g 2-^"3-Acetoxy-2-cyclohexy1-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-propyl_7-
-6,7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-ieochinolinfcydrochlorid
mit einem SchmelBpunkt von 19O°-191°C (aus Isopropanol/Aether).
Das als Auegangsmaterial verwendete 2-/""2-Cyclohexy 1-3-(3»4-
-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl J-6 r 7-dimethoxy-l-methyl-l ,2,3,4-
fg -tetrahydro-isochinolinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt
werden:
4-(2-Cyclohexyl-acetyl)-l,2-dimethyl-benzol wird in zu Beispiel
1 analoger Weise aus 107 g 2-Cyclohexyl-acetylchlorid, 94 g
Aluminiumchlorid und 70 g ortho-Xylol in Dichlormethan hergestellt,
Ein Gemisch von 23 g 4- (2-Cyclohexyl-acetJrI)-1,2-dimethyl-
-benzol, 24,4 g ö^-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid,
4,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml konzentrierte!' Chlorwasserstoffeäu*e und 50 ml Methanol wird während 72 Stunden
am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 4,5 g ) werden nach 24 Stunden und nach 48 Stunden zugesetzt.
209824/1142
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und man erhält
2-/~2-Cycloh exyl-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl_7-6,7-
-dimethoxy-l-methyl-1,2,3» 4-t et rahydro-isochinolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 200°-201°C (aus Aethanol).
1 g Natriumborhydrid wird zu einer Lösung von 2,3 g 2-/_ 2-
-Aethyl-3- [5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl- (2)] -3-oxo-propyl_7-6,7-
-dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorld
in 50 ml Aethanol und 5 ml 2-N Natriumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden gerührt, zur Entfernung von Aethanol
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulphat
getrocknet. Das Natriumsulphat wird abfiltriert, das Piltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethanol gelöst.
Die aethanolische Lösung wird dann mit aethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und die erhaltene .Lösung unter vermindertem Druck
eingedampft. Der entstandene weisse Feststoff wird aus Aethylacetat umkristallisiert und man erhält 2-/"~2-Aethyl-3-£5,6,7,8-
-tetrahydro-naphthyl- (2 J| -3-hydroxy-pr<Jpyl_7-6»7-dimethoxy-l-aethyl-
-l^^^-tetrahydro-isochinollnhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 178°-182°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-^"~2-Aethy1-3-Q>,6,7,8,-
-tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-oxo-propyl_7~6,7-dimethoxy-l-methyl-
-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochloriö kann wie folgt hergestellt
werden:
2-Butyryl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthali-n (Siedepunkt 115°-
123°C/O,7 nan Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus 26 g
Butyrylchlorid, 37 g Aluminiumchlorid und 39,5 g Tetralin in
200 ml Dichlormethan hergestellt.
20982 4/1142
BAD
2156043
Ein Gemisch von 20,2 g 2~Butyryl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin,
24,4 g e^-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-isoehinolinhyd.roChlorid
und 4,5 g Paraformaldehyd wird während 72 Stunden in 50 ml Aethanol und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
am Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Paraformaldehyd (jeweils 4,5 g) werden dem Gemisch nach 24 Stunden und nach 48 Stunden
zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 20,1 g 2-/ 2-Aethyl-3-
- D> 16,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxyl-methyl-l^^^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
als weissen Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 197°-198°C.
Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
hydrochlorid in Gegenwart von Platinoxyd,in zu Beispiel 1 analoger Weise,
ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-fl'-hydroxy-benzyl)-propyl
7-l~methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form
des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 210°-212°C (aus Methanol).
Die Acetylierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ifhydroxy-benzyl)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
hydrochlorid mit Acetanhydrid in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-j_ 2-#-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-propyl 7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,welches
in Form des Hydrochlorides isoliert wird. Nach Kristallisation aus Aethylacetat erhält man weisse Kristalle mit einem Schmelspunkt von 157°-
1600^
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-^ 2-
- (3,4-dimethyl-benzoyl) -propyl^-i-J^ethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
209824/1142 ßAD
3',4'-Dimethyl-propiophenon (Siedepunkt 135°-14O°C/15 mm Hg)
wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus PropionylChlorid, Aluminiumchlorid
und ortho-Xylol in Dichlormethan hergestellt.
Die Umsetzung von 3',4'-Dimethyl-propiophenon mit 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-hydroChlorid
und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)~propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-t
etrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 183 C (aus Isopropanol).
Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl
)-hexyl_7-l-niethy 1-1, 2 ,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
in Gegenwart von Palladium/Kohle und in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-^"~2-(3,4-dimethyl-c('-hydroxy-benzyl)-
-hexyl_7-l-niethyl-l,2,3»4-tetrahydro-isochinolin in Form des
Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 247°-248°C nach Umkristallisation
aus Methanol/Aethylacetat.
Die Acetylierung von 6,7-Dimethoxy-2-/"~2- (3,4-dimethyl-^-
hydroxy-benzyl)-hexyl_7-l-niethyl-l, 2,3 »4-tetrahydro-isochinolinhydroohlorid
in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-/"~2-{j/-koe\-
oxy-3,4-dimethyl-benzyl)-hexyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird. Nach Kristallisation aus Methanol/Aethylacetat erhält
man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158°-16O°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl
J^hexyl^-l-me^hyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
209824/ 1 1 42
l,2-Dimethyl-4-hexanoyl-benz;ol (Siedepunkt 167°-168°C/
9 mm Bg ) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Caproylchlorid,
Aluminiumchlorid und Qrtho-Xylol in DiChlormethan hergestellt,
Die Umsetzung von l,2-Dimethyl-4-hexanoyl-l3enzol mit 6,7-Dimethoxy-l-methyl-1,2,3,
4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/"~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-hexyl
7-1-methyl-l ,2,3,4-
tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides iso-
W Methanol/Aethylacetat.
liert wird: Schmelzpunkt 184°-186 C nach Umkristallisation aus
Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-3-methyl-butyl_7-l-iaethyl-l,
2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
in Gegenwart von Palladium/Eohle und in zu Beispiel 1
analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-#'-h.ydroxy-
-benzyl)-3-methyl-butyl /"!-^©"thyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 240°-241°C nach Umkristallisation aus Methanol/Aethylacetat.
Die Acetyl!erung von 6,7-Dimethoxy-2-i/~"2-(3,4-dimethyl-i<'-hydroxy-benzyl
)-3-methyl-butyl_7-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrοChlorid
in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 2-/f~2- (#-JLcetoxy-3,4-dimethyl-benzyl )-3-methyl-butyl 7-6,7-dimethoxy-1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 219°-22O°C (aus
Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-^ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-3-methyl-butyl_7-l-methyl-l,
2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
209824/1142
l,2-Dimethyl-4-isovaleryl-benzol (Siedepunkt 150 . .
-16O°/15 mm Hg) wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Isovalerylchlorid,
Aluminiumchlorid und ortho-Xylol in Dichlormethan
hergestellt.
Die Umsetzung von 1,2-Dimethyl-4-isovaleryl-benzol mit
6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-^~~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)
-3-methyl-bu.tylJ7-l-meth.yl-
-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in Form des Hydrochlorides
isoliert wird: Schmelzpunkt 213°-215°C nach Umkristallisation aus Methanol/Aethyacetat.
Die Hydrierung von 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(5-indan -carbonyl)-
-4-methyl-pentyl /-l-^e^hyl-l12,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
in Gegenwart von Palladium/Kohle ergibt 6,7-Dimethoxy- -2-^~3-hydroxy-3- (5-indanyl )-2-isobutyl-propyl__7-l-methyl-l ,2,3,4-
-tetrahydro-isochinolin in Form des Hydrochlorides mit einem
Schmelzpunkt von 239°-240°C nach Umkristallisation aus Methanol/ Aethylacetat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-/"~2-
-(5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl 7~1~me"''ny1-l»2»3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
5-Isocaproyl-indan (Siedepunkt 137°-140°C/0,l mm Hg) wird
in zu Beispiel 1 analoger Weise aus Isocaproylchlorid, Aluminiumchlorid und Indan in Dichlormethan hergestellt.
Die thnsetzung von 5-Isocaproyl-indan mit 6,7-Dimethoxy-l-
-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid und Paraformaldehyd
in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt 6,7-Dimethoxy-2-
209 82A/ 1 1 42
/ 2- (5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tet rahydro-isochinolin,
welches in Form des Hydrochlorides isoliert wird: Schmelzpunkt 163°-164°C (aus Isopropanol).
Die Hydrierung von (+)-6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethylbenzoyl)-4-methyl-pentyl
7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
in Gegenwart von Pa^JLadium/Kohle und in zu Beispiel
1 analoger Weise ergibt (+)-6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-cf-hydroxy-benzyl)-4-methyl-pentyl_7-l-niethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
in Form des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 230°-231°C; /0(J^6 = +135° (c = 0,5 in Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ( + )-6,7-Diniethoxy-2-
l_ 2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-pentyl 7-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
Die Umsetzung von l,2-Dimethyl-4-isocaproyl-benzol mit (+)-6,7-Dimethoxy-l-methy1-1,2,3,4-t etrahydro-isochinolinhydrochlorid
und Paraformaldehyd in zu Beispiel 1 analoger Weise er-" gibt (+)-6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-4-methyl-
-pentyl_7~l-niethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, welches in
l
= +20,2° (c = 0,5 in Methanol).
= +20,2° (c = 0,5 in Methanol).
Form des Hydrochlorides isoliert wird; Schmelzpunkt 128°-129°C,
Beiapiel 11
15 g 2-/~2-(ii'-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-octyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid,
102 g Maisstärke, 30 g Silikagel und 3 β Ma«n.esiumsilikat
werden gut vermischt und die erhaltene Masse zu Ta-
209824/1142
bletten mit einem Gewicht von 150 mg verpresst.
3 g 2-/~2-^-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-octyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3
>4-tetrrahydro-isochinolinhydrochlorid,
44 g lactose, 48 g Maisstärke und 5 g Talk werden gut vermischt und die erhaltene Masse zu Tabletten von 100 mg verpresst.
209 824/ 1 U2
Claims (1)
- Pat entansprücheVerfahren zur Herstellung von Tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel1
OR ,irworin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,1 2R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und"5 2 3B je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammeneine Triniethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-1,4-gruppe bedeuten,und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel0 \2 3
worin R, R und R die obige Bedeutung haben,oder ein Säureadditionssalz hiervon reduziert, dass man,gevrünschtenfalls,dae Reduktionsprodukt nieder-alkanoyliert und ,dass man, gewünschtenfalls, das Reduktionsprodukt oder das Nieder-alkanoylierungsprodukt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz überführt .2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion katalytisch oder durch Behandlung mit einem AlkaLimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid durchfuhrt.2 0 'J B 2 A / 1 U 2BAD ORIGINAL3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytisch^ Reduktion unter Verwendung eines Platinoder Palladiumkatalysators durchführt.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallaluminiumhydrid Lithiumaluminiumhydrid und
als Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die niedere Alkanoylierung mit einem niederen Alkanoylhalogenid oder einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die niedere Alkanoylierung mit einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure als niederer Alkanoylierungskatalysator durchführt.7.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reduktionsprodukt acetyliert.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine
Verbindun
bedeuten.2 3
Verbindung verwendet, worin R und R je eine niedere Alky!gruppe9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-benzoyl )-4-methyl«pentyl_7-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~~2-(3,4-dimethyl-benzoyl)-octyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochi-209 82A / 1 1 Ulnolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als AusgangBinaterial 2-[_ 2-Cyclohexyl- -3-( 3,4-dimethyl-phenyl )-3-oxo-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-inethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin oddr ein Säureadditionesalz hiervon verwendet.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-b enzoy1)-propyl_7-l-methyl-l,2,3,4-1 et rahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.13. Verfahren nach einem der Ansprücke 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2-/~~2-(3,4-dimethyl-b enzoy 1 )-hexyl_7-l-me thy 1-1,2,3,4-t et rahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6,7-Dimethoxy-2- [~2- (3,4-dimethyl-benzoyl )-3-methyl-butyl_7-"l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet .15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 2-[_ 2-Aethyl-3-[5»6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)}-3-oxo-propyl J-6,7-dimethoxy- -1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 6,7-Dimethoxy-2-/"~2-(5-indan -carbonyl)-4-methyl-pentyl_7-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.20982 4 / 1 U 216. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen .FormelR-0-0 ^ ""i.x'" ^v" ■"·<-"Hn — CH — CIi —j/ >S—R '„y 2 —^I l ==\irworin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,1 2R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und3 2 3E je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zueammen eine Trimethylenqt, Tetramethylen-oder Butadien-(1,3)-ylen-1,4-gruppe bedeuten,oder ein Säureadditionssalz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten,nicht-toxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen,festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.17. Pharmazeutisches Präparat, dadur.ch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalky!gruppe,1 2R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und3 2 3R je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen eine Trimethylen-,Tetramethylen-oder Butadien-(l,3)-ylen-l,4-gruppe bedeuten,209824/1142oder ein Säureadditionssalz hiervon,sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.209824/1 14218. Verbindungen der allgemeinen Formelworin R eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe,1 2R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und R und■* 2 3r je eine niedere Alkylgruppe oder R und R zusammen eine 'Trimethylen-jTetramethylen-oder Butadien-(1,3)-ylen-l,4-gruppe bedeuten,
und Säureadditionssalze hiervon.2 3 19· Verbindungen gemäss Anspruch 18, worin R und R jeeine niedere Alkylgruppe bedeuten und Säureadditionssalze hiervon.20. 6,7-Dimethoxy-2-/~2- (3,4-dimethyl-oi-hydroxy-benzyl) -4- -methyl-pentyl_7-l-methyl-l,2,3» 4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.21. 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(^-*cetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-4- * -methyl-pentyl_7-l-»ethyl-l,2,3» 4-t etrahydro-isochinolin und Säureadditionssalee hiervon.22. 6,7-Dimethoxy-2-/~2-(3,4-dimethyl-4-hydroxy-benzyl)- -octy^T-l-raetkyl-l ,2,3» 4-t etrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.23. 2-^~2-4t-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl )-octyl_7~6,7-dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoclcLnolin und Säureadditionssalze hiervon·209824/114224. 2-/~2-Cyclohexyl-3-(3,4-dimethyl-pheny 1)-3-hydroxypropyl 7-6,7-dimethory-l-methyl-l,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.25. 2-^~~3-Aeetoxy-2-cyelohexyl-3- (3,4-dimethyl-phenyl )-propyl J- 6,7-dimethoxy--l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-iBOChinolin und Säureadditionssalze hiervon.26. b,7-Dimethoxy-2-^ 2-(3,4-dimethyl-fl^-hydroxy-benzyl)-propyl 7-l-methyl-lf2t3»4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.- j27. 2- / 2-(fli-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl)-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditions BaIze hiervon.2?. 6,7-Dimethoxy-2-/~2- (3,4-dimethyl-oi-hydroxy-benzyl)-hexyl 7-1-methyl-l,2t3,4-tetrahydro -isochinolin und Säureaddltionssalze hiervon.29. 2-/~2-(flf-Acetoxy-3,4-dimethy1-benzyl)-hexyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-lf2f3»4-tetrahydro-iBOChinolin und Säureadditionssalze hiervon.30. 6,7-Dimethoxy-2-/ 2-(3,4-dimethyl-ö(-hydroxy-lDenzyl)- -3-methyl-butyl_7-l-methyl-lt2,3»4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.31. 2-/~2- fo(-Acetoxy-3,4-dimethyl-benzyl) -3-methyl-butyl_7- -G^-dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydro-iBochinolin und Säureadditionssalze hiervon.32.. 2-/~2-Aethyl-3-[5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2 )J -3-hydroxy-propyl_7-6,7-dimethoxy-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochi nolin, 6,7-Dimethoxy-2-^ 3-hydroxy-3-(5-indanyl)-2-isobutyl-propyl -1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und Säureadditionssalze hiervon.209824/1 1 42
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5670270 | 1970-11-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2156049A1 true DE2156049A1 (de) | 1972-06-08 |
Family
ID=10477318
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712156049 Pending DE2156049A1 (de) | 1970-11-30 | 1971-11-11 | Tetrahy dro-isochinolinderivate |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3812133A (de) |
AT (1) | AT317215B (de) |
AU (1) | AU454027B2 (de) |
BE (1) | BE775949A (de) |
BG (1) | BG20355A3 (de) |
BR (1) | BR7107706D0 (de) |
CH (1) | CH559725A5 (de) |
CS (1) | CS164916B2 (de) |
DD (1) | DD95232A5 (de) |
DE (1) | DE2156049A1 (de) |
DK (1) | DK129236B (de) |
EG (1) | EG10512A (de) |
ES (1) | ES397454A1 (de) |
FI (1) | FI49605C (de) |
FR (1) | FR2115493B1 (de) |
GB (1) | GB1313017A (de) |
HU (1) | HU162419B (de) |
IL (1) | IL38066A0 (de) |
MY (1) | MY7400044A (de) |
NL (1) | NL7116272A (de) |
RO (1) | RO60141A (de) |
SE (1) | SE374110B (de) |
SU (1) | SU453837A3 (de) |
ZA (1) | ZA717308B (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4766131A (en) * | 1980-10-17 | 1988-08-23 | Pennwalt Corporation | 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics |
-
1970
- 1970-11-30 GB GB5670270A patent/GB1313017A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-11-01 EG EG480/71A patent/EG10512A/xx active
- 1971-11-01 ZA ZA717308A patent/ZA717308B/xx unknown
- 1971-11-02 IL IL38066A patent/IL38066A0/xx unknown
- 1971-11-03 AU AU35297/71A patent/AU454027B2/en not_active Expired
- 1971-11-05 CH CH1612571A patent/CH559725A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-11 DE DE19712156049 patent/DE2156049A1/de active Pending
- 1971-11-19 BR BR7706/71A patent/BR7107706D0/pt unknown
- 1971-11-22 US US00203100A patent/US3812133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-11-23 CS CS8160A patent/CS164916B2/cs unknown
- 1971-11-24 RO RO68853A patent/RO60141A/ro unknown
- 1971-11-26 DD DD159187A patent/DD95232A5/xx unknown
- 1971-11-26 NL NL7116272A patent/NL7116272A/xx unknown
- 1971-11-27 BG BG019118A patent/BG20355A3/xx unknown
- 1971-11-29 SE SE7115274A patent/SE374110B/xx unknown
- 1971-11-29 AT AT1024271A patent/AT317215B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-11-29 DK DK583771AA patent/DK129236B/da unknown
- 1971-11-29 ES ES397454A patent/ES397454A1/es not_active Expired
- 1971-11-29 BE BE775949A patent/BE775949A/xx unknown
- 1971-11-30 FI FI713419A patent/FI49605C/fi active
- 1971-11-30 SU SU1721026A patent/SU453837A3/ru active
- 1971-11-30 HU HUHO1436A patent/HU162419B/hu unknown
- 1971-11-30 FR FR7142902A patent/FR2115493B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-12-31 MY MY197444A patent/MY7400044A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU453837A3 (ru) | 1974-12-15 |
DK129236B (da) | 1974-09-16 |
SE374110B (de) | 1975-02-24 |
MY7400044A (en) | 1974-12-31 |
BR7107706D0 (pt) | 1973-07-12 |
EG10512A (en) | 1976-03-31 |
ZA717308B (en) | 1972-11-29 |
CS164916B2 (de) | 1975-11-28 |
FR2115493B1 (de) | 1974-11-15 |
FI49605C (fi) | 1975-08-11 |
BG20355A3 (bg) | 1975-11-05 |
NL7116272A (de) | 1972-06-01 |
FI49605B (de) | 1975-04-30 |
DK129236C (de) | 1975-02-03 |
CH559725A5 (de) | 1975-03-14 |
FR2115493A1 (de) | 1972-07-07 |
IL38066A0 (en) | 1972-01-27 |
HU162419B (de) | 1973-02-28 |
US3812133A (en) | 1974-05-21 |
AU454027B2 (en) | 1974-10-17 |
AT317215B (de) | 1974-08-26 |
RO60141A (de) | 1976-07-15 |
GB1313017A (en) | 1973-04-11 |
ES397454A1 (es) | 1974-06-01 |
BE775949A (fr) | 1972-05-29 |
AU3529771A (en) | 1973-05-10 |
DD95232A5 (de) | 1973-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2549999C2 (de) | ||
EP0033156A2 (de) | 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2733305A1 (de) | Neue phenoxyhydroxypropylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung | |
DE1795193A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten | |
DE1518452A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 2-Benzhydryl-2-butanol-Derivaten | |
EP0005821B1 (de) | Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
DE2156049A1 (de) | Tetrahy dro-isochinolinderivate | |
CH629776A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
DE2263527B2 (de) | 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
DE1936452C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen | |
DE2166997C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen | |
DE2261269A1 (de) | Arylketone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
EP0486806B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten | |
EP0069880B1 (de) | Cyclopentanonderivate und Verfahren zu deren Isomerisierung | |
AT372945B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen nsubstituierten moranolinderivaten | |
AT244933B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen-(1) und ihren Säureadditionssalzen | |
DE1620206C (de) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1618297C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern | |
DE1195314B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbindungen | |
DE1293148B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinate | |
DE2139085B2 (de) | Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2100422A1 (de) | Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2524301A1 (de) | Neue 2-phenylalkylester | |
CH581625A5 (en) | 2-dimethylallylbenzomorphans - analgesics |