DE2261269A1 - Arylketone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Arylketone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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Description

  • " Arylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln " Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Arylketosen der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfamoyl- oder Trifluormethylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
  • und A entweder den Rest der allgemeinen Formel in der R3 und R4 Wasserstoffatomer Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Arylreste und X und Y gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, Sauerstoff- oder Schwefelatome, Oxaalkylen- oder Thiaalkylenreste, eine Einfachbindung oder zwei nicht miteinander verbundene Wasserstoffatome bedeuten und m und n jeweils ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 4 sind, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der R5 und R6 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen bedeuten, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ra ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der p den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der R9 einWasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 9 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralltyl- oder Arylrest darstellt. und ihren Salzen mit Sauren.
  • Die Erfindung betrifft ferner olefinische Arylketone der allgemeinen Formel Ii in der R1, R² und A die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft ferner olefinische Arylalkohole der allgemeinen Formel in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft ferner acetylenische Arylketone der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung habenSund ihre Salze mit Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft schließlich acetylenische Arylalkohole der allgemeinen Formel V in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben,und ihre Salze mit Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Spezielle Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Allyl- und 2-Isobutenylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert. -Butoxygruppe. Spezielle Beispiele für Alkylmercaptoreste mit 1 bis 4 Kohlenst;oIfatome sind die Methylmercapto-, $Äthylmercapto- und Propylmercaptogruppe. Spezielle Beispiele für Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- und Propylsulfonylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Formyl-, Acetyl-, Propionylmit 1 bis 4 Ixohlenstoffatomen und Butyrylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkanoylaminoreste / sind die Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino- und Butyrylaminogruppe. Spezielle Beispiele für Alkylenreste sind die Methylen-, Äthylen-, Propylen- und Butylengruppe. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl- und Naphthylgruppe, die durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder Halogenatome substituiert sein können. Spezielle Beispiele für Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Benzhydrylgruppe, die die gleichen Substituenten tragen können, wie die vorgenannte Phenyl- und Naphthylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
  • Arylketone, die unter die allgemeine Formel Ifallen,sind bekannt. Beispielsweise sind in der britischen Patentschrift 881 893 - (4-Ilydroxy-4-phenylpiperi dino) -butyrophenone und ihre Eigenschaften als zentrale Dämpfungsmittel- beschrieben.
  • Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II sich überraschend leicht zu den entsprechenden Arylketonen der allgemeinen Formel II hydrierten lassen. Somit sind die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Arylketone der allgemeinen Formel I.
  • Ferner wurde festgestellt, daß die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II, die olefinischen Arylalkohole der allgemeinen Formel III, die acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel IV und die acetylenischen Arylalkohole der allgemeinen Formel V wertvolle Arzneistoffe sind und als Analgetikä, Antiphlogistika, psychotrope, autonomotrope und bzw. oder fungizide Mittel verwendet werden können. Es wurde festgestellt, daß die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II eine stärkere dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben als die entsprechenden Arylketone der allgemeinen Formel I.
  • Dementsprechend ist es Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur flerstellung der bekannten, pharmakologisch aktiven Arylketone der allgemeinen formel I zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue olefinische Arylketone der allgemeinen Formel II zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II als Zwischenprodukte zur Herstellung der Arylketone der allgemeinen Formel I einzusetzen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die olefinischen Arylalkohole der allgemeinen Formel III, die acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel IV und die acetylenischen Arylalkohole der allgemeinen Formel V sowohl als Arzneistoffe als auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Arylketone der allgemeinen Formel I zu schaffen.
  • In dem nachstehenden Reaktionsschema wird die Herstellung der Arylketone der allgemeinen Formel I und der vorgenannten Zwischenprodukte erläutert.
  • Tn diesem Reaktionsschema bedeutet Hal ein Halogenatom und R1 R2 und A haben die vorstehende Bedeutung.
  • Somit können die Arylketone der allgemeinen Formel 1 erfindungsgemäß nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, bei denen die letzte Stufe aus einer Hydrierung der entsprechenden olefinischen oder acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel x besteht, in der B eine Vinylen- oder Äthinylengruppe darstellt und RX, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, Die Reaktionen in dem vorstehend wiedergegebenen Reaktionsschema werden nachstehend im einzelnen erläutert.
  • Zunächst z.rird der acetylenische Arylalkohol der allgemeinen Formel V durch Umsetzung des Benzaldehyds der allgemeinen Formel VI mit der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt. Die Umsetzung wird nach an sich bekannten Methoden und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei der Temperatur von Trockeneis oder unter Rückfluß durchgeführt werden. Gewöhnlich wird sie bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird der acetyle,nisch,e Arylalkohol der allgemeinen Formel V durch Umsetzung des acetylenischen Alkohols der allgemeinen Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel IX in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators und in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter oder unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol, Dimethyläther und Äthylenglykolmonomethyläther. Als Katalysatoren werden vorzugsweise Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(I)-acetat und Eisen(III)-chlorid verwendet.
  • Bei der vorstehend geschilderten Umsetzung kann der eingesetzte acetylenische Alkohol der allgemeinen Formel VII durch chemisch äquivalente Verbindungen ersetzt werden, z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in der Q eine übliche Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, z.B. eine Tetrahydropyranyl-, tert. -Butyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe, und: R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Der acetylenische Alkohol der allgemeinen Formel VII ist durch Umsetzung des Benzaldehyds der allgemeinen Formel VI mit einer Grignard-Verbindullg der allgemeinen Formel ZI Hal-Mg-C-CH (XII) in der Hal die vorstehende Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden zugänglich.
  • Der erhaltene acetylenische Arylalkohol der allgemeinen Formel V wird hierauf zum olefinischen Arylalkohol der allgemeinen Formel III reduziert. Die Reduktion kann nech an sich bekannten Methoden zur partiellen Hydrierung durchgeführt werden. Derartige partielle Hydrierungen werden gewöhnlich in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Lindlar-Katalysator oder Palladium-auf-Bariumsulfat, desaktiviert mit Chinolin, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Nach Aufnahme einer äquimolaren Menge Wasserstoff ist die Reaktion praktisch beendet und das Reaktionsprodukt wird in guter Ausbeute erhalten. Die Reduktion kann aber auch durch Umsetzung des acetylenischen Arylalkohols der allgemeinen Formel V mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem komplexen Idetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder der Kombination eines Alkalimetalls und eines Amins, wie Natrium in flüssigem Ammoniak odor Lithium in Methylamin, durchgeführt werden.
  • Die Reduktion mit dem komplexen Metallhydrid wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflußtem--)eratur des verwendeten Lösungsmittels druchgeführt. Die isolierung des Reduktionsproduktes aus dem Reaktionsgemisch erfolgt naci an sich bekannten Methoden.
  • Der auf diese Weise erhaltene olefinische Arylalkohol der all gemeinen Formel III kann in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Diese Isomeren können durch Wahl des entsprechenden Reduktionsmittels selektiv hergestellt werden. Beispielsweise erhält man bei der Katalytischen Hydrierung gewöhnlich das cis-Isomer, während bei der Reduktionmit einem komplexen Metallhydrid im allgemeinen das trans-Isomer anfällt.
  • Der olefinische Arylalkohol der allgemeinen Formel I-II wird hierauf zum olefinischen Arylketon der allgemeinen Formel II oxidiert Die Oxidation wird. mit einem Oxidationsmittel, torzugsweise Mangandioxid, Chromsäure, Chromaten, Permanganaten, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid oder Persäuren, und gewöhnlich in Wasser oder einem' organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oder unter gelindem Erwärmen durchgeführt.
  • Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisc:h nach an sich bekannten Methoden isoliert.
  • Das olefinische Arylketon der allgemeinen Formel II kann auch auf einem anderen eg aus dem acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V über das acetylenische Arylketon der allgemeinen Formel IV hergestellt werden Hierbei wird der acetylenische Arylalkohol der allgemeinen Formel V zunächst oxidiert und das erhaltene -acetylenische Arylketon der allgemeinen Formel IV partiell hydriert. Die Oxidation und die partielle Hydrierung können auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie sie vorstehend beschrieben wurde.
  • Das olefinische oder acetylenische' Aryl1eton der allgemeinen Formel X, d.h. das olefinische Arylketon der allgemeinen Formel II oder das acetylenische Arylketon der allgemeinen FOrrnel IV wird dann zum entsprechenden gesättigten Arylketon der a-llgemeinen Formel I hydriert. Die Hydrierung kann durch übliche katalytische Hydrierung erfolgen. Sie wird vorzugsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium odc Nickel, bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 bis 4 at durchgeführt, Sämtliche auf die vorstehend geschilderte Weise hergestellten Verbindungen, d.h. die Arylketone der allgemeinen Formel I, die olefinischen Arylketone der allgemeinen Formel II, die olefinischen Arylalkohole der allgemeinen Formel III, die acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel IV und die acetylenischen Arylalkohole der allgemeinen Formel V, enthalten in ihrem Molekül mindestens ein basisches Stickstoffatom und können somit Salze mit Säuren bilden. Gegebenenfalls können diese Salze als solche einer der vorstehend beschriebenen Reaktionen unterworfen werden.
  • ür Arzneistoffe werden pharmakologisch verträgliche Salze hergestellt. Diese Salze werden durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure mit pharmakologisch verträglichem Anion erhalten.
  • Beispiele für verwendbare anorganische und organische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, $Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensaure und Clykolsäure.
  • Tierversuche haben ergeben, daß die Verbindungen der Erfindung pharmakologisch aktiv sind. Insbesondere die olefinischen Arylketone der allgencjnen Formel II und die olefinischen Arylalkohole -der allgemeinen Formel III zeigen verschiedene dämpfende Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Einige von ihnen sind wirksamer bei der bedingten Vermeidungsantwort bei Ratten als Chlorpromazin. Sie besitzen auch starke Antimethamphetamin und Antiapomorphin-Wirkung. Dies'e Di ese Verbindungen sowie die acetylenischen Arylketone der allgemeinen Formel IV und-die acetylenischen Arylalkohole der allgemeinen Formel V können somit als. Analgetika, Antiphlogistika, autonomotrope und bzw. oder fungizide Mittel verwendet werden.
  • Zur Herstellung von oral oder parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln werden die Verbindungen in üblicher Weise konfektioniert.
  • Beispielsweise können sie mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen und bzw. oder Bindemitteln, wie Lactose, Rohrzucker, Calciumphosphat, Stärke, Talkum, Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen oder Tragacanth und werden gegebenenfalls Stabilisatoren und Emulgatoren vermischt @as Gemisch kann in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Injektionspraparaten verarbeitet werden. Die übliche Tagesdosis bei oraler Verabfolgung beträgt etwa 0,1 bis 1000 mg Arzneistoff.
  • Die Beispiele erläutern die -Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 820 mg Äthylmagnesiumbromid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hergestellt aus 150 mg Magnesium und 300 mg Äthylbromid, wird mit einer Lösung von 3,0 g 1 -Propargyl-4 (p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 6°C versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bei. 35 bis 40°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter bis kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 385 mg p-Chlorbenzaldehyd in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhal tene Gemisch wird 20 Minuten bei 5 bis 9°C gekühlt und anschließend 1 Stunde bei 60 bis 650C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und in eine kalte, wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl an Kieselgel chromatographiert. Es werden 350 mg 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl) -4-hydror;ypiperlriin als Öl erhalten.
  • vOH 3350 cm vC= 2250 cm .
  • In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: N-[-4-(p-Fluorophenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-azabicyclo[3,2,2]--1 nonan, V01j 3300 cm -(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-morpholin.
  • vO 3350 cm 1 1-[4-(p-Fluorophenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, vOH 3300 cm-¹ 1-[4-p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 145 bis 1!6,20C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, vOH 3350 cm-¹ 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin, vOH oder vNH 3200 cm-¹, vC=O 1680 cm-¹ 8-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5/decan-4-on, vOH oder vNH 3280 cm-¹, vC=O 1705 cm-¹.
  • B e i s p i e l 2 Eine Lösung von 1,50' 3 3-Azabicyclo[3,2,2]nonan in einem Gemisch aus 4 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 1,3 g 37prozentiger Formaldehydlösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,5 g 3-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxy-1-propin in 4 ml Dioxan und einer Lösung von 80 mg Xupfer(II)-sulfat ,5 H30 in 2-ml Wasser versetzt.
  • Das Gemisch wird 30 Sekunden auf 110°C erhitzt und nach dem Abkühlen in konentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden chromatographiert. Es werden 2,9 g N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-azabicyclo[3,2,2]-nonan als Öl erhalten. vOH 3300 cm-¹.
  • Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen liergestellt: 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 145 bis 146,2°C 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, vOH 3350 cm 1, vC=C 2250 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, vOH 3300 cm-¹ 8-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on, vOH oder vNH 3280 cm-¹, vC=O 1705 cm-¹ 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin, vOH oder vNH 3200 cm-¹, vC=O 1680 cm-¹ 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, vOH 3350 cm-¹ Beispiel 3 Ein Gemisch aus 0,25 g 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 5 ml Chloroform und 2,5 g Mangandioxid wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 0,15 g kristallines 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-oxo-2-but 4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin erhalten, das nach Umkristallisation aus Chloroform bei 143 bis 1460C schmilzt.
  • In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, vC=C 2200 cm-¹, vC=O 1645 cm-¹ N-[4-(p-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-morpholin, vC-C 2200 cm vC=O 1640 cm 1 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-azabicyclo-[3,2,2]nonan, F. 68,3 bis 71,7°C (CHCl3) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxy piperidin, F. 139 bis 141°C (CHCl3) 8-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,S7decan-4-on, F. 169 bis 1760C (CIlCl3) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin, F. 182,5 bis 1870C (CHCl3) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 82,5 bis 85,0°C (n-Hexan-Benzol) Beispiel 4 Eine Lösung von 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther wird mit einer Lösung von 1,70 g N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan in 15 ml Äther unter Eiskühlung versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei 10°C und weiterem 90minütigem Rühren bei 25°C wird:' das Gemisch mit Aceton versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu verbrauchen. Danach wird das Gemisch in wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Es werden 1,65 g N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan als weiße Nadeln erhalten. F. 102 bis 106°C (CHCl3).
  • In gleicher,' Weise werden folgende Verbindungen herstellt: N-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-morpholin, vOH 3350 cm-¹ 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 149 bis 151°C (CHCl3) 1-[4-(p-Fluorphenyl-4-hydroxy2-butenyl]-4-(o-methoxyphenyl)-pip-erazin, F. 93 bis 950C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-pipe'ridin, vC 1660 cm 1 Beispiel 5 Ein Gemisch aus 0,46 g N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan in 13 ml Methanol wird mit 20 mg Platin~ oxid versetzt und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert.
  • Nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff wird die Hydrie-.
  • rung abgebrochen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erha"lt' das N (p-Fluorphenyl)-4-hydrôxyW 2-butenyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan als Öl. vOH 3350 cm-¹.
  • Beispiel 6 20 mg 5prozentiges Palladium-åuf-Bariumsulfat und 7 mg Chinolin in 3 ml Methanol werden 15 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der auf diese Weise erhaltene desaktivierte, Palladiumkatalysator wird mit einer Lösung von 0,60 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 15 ml Methanol versetzt. Das erhaltrrie Gemisch wird bei 25 0C in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff (38,5 ml) aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,60 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperin als weiß Prismen erhalten. F. 149 bis 150°C (CH3OH).
  • B e i s p i e l 7 Ein Gemisch aus 1,15 g N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl] 3-azabicyclo[3,2,2]nonen in 70 ml Chloroform und 10 g Mangandioxid wird 5 Stunden bei Raumtempera-tur gerührt. Danach wird daß Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. f:s werden 0,8 g N-Z4-(p-Fluorphenyl)-4-oXo-2-butenyld-3-azabicycloX3227 nonan als hellgelbe Nadeln vom F. 51 bis 51,5°C erhalten.
  • In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: N-[4-(p-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-morpholin, VC=0 1670 cm-¹ , VC=C 1620 cm-¹ 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperldin, F. 111,5 bis 113°C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, F. 89,5 bis 91,50C.
  • B e i s p i e l 8 15 mg Sprozentiges Palladium-auf-Bariumsulfat und 5 mg-Chinolin in 3 ml Methanol werden 15 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der erhaltene desaktivierte Palladiumkatalysator wird mit einer Lösung von 0,30 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-iiydroxypiperidin in 8 ml Methanol versetzt und bei 25°C in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff (20 ml) aufgenommen sind. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat-unter vermindertem Druck eingedampft. Es' hinterbleiben 0,28 g 1-[4-(p-Fluorphenyl) 4-oxo-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin.
  • B e i s p i e l 9 Ein Gemisch aus 280 mg N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-azabicycloY3,2,2/nonan und 15 mg 5prozentiges Palladium-auf-Holzkohle in 10 ml Toluol wird bei 25°C inWasserstoffatmosphäre gerührt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff (48 ml) aufgenommen sind.
  • Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 270 mg N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan als 01. VC=0 1690 cm In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxy piperidin, F. 150 bis 1520C (CH30H) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. (Hydrochlorid) 208 bis 210°C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-phenylpiperazin, F. 105°C.
  • B e i s p i e l 10 Ein Gemisch aus 450 mg N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan und 25 mg 5prozentigem Palladium-auf-Holzkohle in 20 ml Toluol wird bei 25 0C in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine aquimolare Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
  • Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 440 mg N-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan als Öl.
  • -1 VC=O 1690 cm In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 149 bis 151°C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4 hydroxypiperidin, F. 99 bis 101°C 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-phenylpiperazin, F. 105°C.

Claims (33)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
  2. Verfahren zur Herstellung von Arylketonen der allgemelnen Formel 1 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen'Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfamoyl- oder Trifluormethylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und A einen Rest entweder der allgemeinen Formel in der R3 und R4 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Arylreste und X und Y gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, Sauerstoff- oder Schwefelatome, Oxaalkylen- oder Thiaalkylenreste, eine Einfachbindung oder zwei nicht miteinander verbundene Wasserstoffatome bedeuten und m und n jeweils ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 4 s'ind, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der R5 und R6 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen bedeuten, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel in der p den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Iest der allgemeinen Formel in der R9 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoff- oder Halogenstom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Arylrest darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man ein ungesättigtes Arylketon der allgemeinen Formel X in der B eine Vinylen- oder Äthinylengruppe darstellt und R¹, R² und A die vorstehende Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure reduziert, 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -man als ungesättigtes Arylketon ein olefinisches Arylketon der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R¹, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Be-Bedeutung haben.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als ungesättigtes Arylketon ein acetylenisches Arylketon der allgemeinen Formel IV einsetzt, in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Arylketone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure oxidiert und das erhaltene acetylenische Arylketon der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure reduziert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Aiylketone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R¹, R2 und A die rrorstehenfle Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure oxidiert, das erhaltene acetyienische A)'.ylketon der allgemeinen Formel IV in der R¹, R² und A die vorstehende Bedeutung haben, oder sein S'alz, mit einer Saure reduziert und, das erhaltene olefinische Arylketon der allgemeinen Formel II in der K1' R R² und A die vorstehende Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure weiter reduziert.
  6. 6. Verfahren, zur Herstellung der Arylketone gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R¹, R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen salz mit einer Säure reduziert, den erhaltenen olefinischen Arylalkohol der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure oxidiert und das erhaltene olefinische Arylketon der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, oder des'-sen Salz' mit einer Säure weiter reduzi'ert.
  7. 7. Olefinische Arylketone der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  8. 8. Olefinische Arylalkohole der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salz mit Säuren.
  9. 9. Acetylenische Arylketone der allgemeinen Formel IV in der R¹, R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihre Salze mit Säuren.
  10. 10. Ungesättigte Arylketone der allgemeinen' Formel X in der R1, R2, A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
  11. 11. Olefinische Arylketone gemäß Anspruch 7, in denen R1 ein Fluoratom, R2 ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der ein ein, Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom darstellt.
  12. 12. Olefinische Arylketone gemäß Anspruch 7, wobei R1 ein Fluoratom, R2 ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R7 und R8 Wasserstoffatome darstellen.
  13. 13. Olefinische Arylketone gemäß Anspruch 7, wobei R1 ein Fluoratom, R2 ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R9 und R10 Wasserstoffatome darstellen.
  14. 14. Olefinische Arylketone gemaß Anspruch 7, wobei R1 ein Fluoratom, R² ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, in der R11 eine o-Methoxyphenylgruppe darstellt.
  15. 15. Olefinische Arylalkohole gemäß Anspruch 8, wobei R1 ein Fluoratom, R² ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, in der R5 ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom darstellt.
  16. 16. Olefinische Arylalkohole gemäß Anspruch 8, wobei R¹ ein Fluoratom, R² ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Foriiiel bedeutet, in der R7 und R8 Wasserstoffatome darstellen.
  17. 17. Olefinische Arylalkohole gemäß Anspruch 8, wobei R1 ein Fluoratom, R2 ein 1.ltasserstoffatom und A einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R9 und R10 Wasserstoffatome darstellen.
  18. 18. Olefinische Arylalkohole gemäß anspruch 8, wobei R1 ein Fluoratom, R2 ein Wasserstoffatom und A einen Rest der allge-.
    meinen Formel bedeutet, in der R11 eine o-Methoxyphenylgruppe darstellt.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung der olefinischen Arylketone gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) das acetylenische Arylketon gemäß Anspruch 9 oder dessen Salz mit einer Saure reduziert oder (b) den olefinischen Arylalkohol gemäß Anspruch 8 oder sein Salz mit einer Säure oxidiert.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung der olefinischen Arylketone gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure oxidiert und das erhaltene acetylenische Arylketon der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hoben, oder dessen Salz mit einer Säure reduziert.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung der olefinischen Arylketone nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel. V in der R¹, R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder sein Salz mit einer Säure reduziert und den erhaltenen olefinischen Arylalkohol der allgemeinen Formel III in der R R1, R² und A. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure oxidiert.
  22. 22 Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol oder dessen Salz mit einer Säure einsetzt, der durch Umsetzen eines acetylenischen Alkohols der allgemeinen Formel VII in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX H-1 (IX) in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt worden ist.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol oder dessen Salz mit einer Säure einsetzt, der durch Umsetzen eines Benzaldehyds der allgemeinen Formel VI in der R 1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII Hal-Mg-C=C-CH2-A (VIII) in der Hai ein Halogenatom darstellt und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, hergestellt worden ist.
  24. 24. Verfahren zur Herstellung der olefinischen Arylalkohole nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R11 R2 und h die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure reduziert.
  25. 25. Verfahren zur Herstellung von acetylenischen Arylketonen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel V in der R¹, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure oxidiert.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 und 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxi.datiorl mit Mangandioxid durchführt.
  27. 27. Acetylenische Arylalkohole der allgemeinen Formel V in der R , k und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.
  28. 28. Verfahren zur Herstellung der acetylenischen Arylalkohole nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man einen acetylenischen Alkohol der allgemeinen Formel VII in der R¹ und R2 die in Anspruch 1 anyeyeGjene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX H - A (IX) in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt.
  29. 29. Verfahren zur Herstellung der acetylenischen Arylalkohole nach Anspruch 27, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man einen Benzalde hyd der allgemeinen Formel VI in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII Hal-MgC#C-CH2-A (VIII) in der flal ein Halogenatom darstellt und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  30. 30. Arzneimittel, enthaltend ein olefinisches Arylketon gemäß Anspruch 7.
  31. 31. Arzneimittel, enthaltend einen olefinischen Arylalkohol @emäß Anspruch 8.
  32. 32. Arzneimittel, enthaltend ein acetylenisches Arylketon gemäß Anspruch 9.
  33. 33. Arzneimittel, enthaltend einen acetylenischen Arylalkohol gemäß Anspruch 27.
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