DE2261269C3 - 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate - Google Patents

1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate

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DE2261269C3 DE19722261269 DE2261269A DE2261269C3 DE 2261269 C3 DE2261269 C3 DE 2261269C3 DE 19722261269 DE19722261269 DE 19722261269 DE 2261269 A DE2261269 A DE 2261269A DE 2261269 C3 DE2261269 C3 DE 2261269C3
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen zentrale Dämpfungsmittel beschrieben,
gekennzeichneten Gegenstand 20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
In GB 8 81 893 sind y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperi- nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: dino)-butyrophenone und ihre Eigenschaften als
(IV)
OH
H-N
OH >'■
OH
(III)
-CH = CH-CH2- N
OH
Ri und R; haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird durch Umsetzung des acetylenisch ungesättigten Alkohols der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Formaldehyd
65
(in
(I)
hergestellt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators und in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter oder unter RückfluDbedingungen durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykolmethyläther. Beispiele for verwendbare Katalysatoren sind Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(I)-acetat und Eisen(III)-chlorid.
Der verfahrensgemäß eingesetzte acetylenisch ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise durch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IO
CH-C=CH O-Q
(IV)
ersetzt werden, in der Q eine übliche Hydroxylschutzgruppe darstellt, wie die Tetrahydropyranyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! III wird sodann zum olefinisch ungesättigten Alkohol der allgemeinen For.nel II reduzierL Diese partielle Reduktion kann in aa sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Lindlar-Katalysator oder Palladium-auf-Bariumsulfat, das mit Chinolin desaktiviert wurde. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen.
Die Reduktion kann auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiui.ialuminiumhydrid oder natriumborhydrid, oder einer Kombinetion eins Alkalimetalls mit einem Amin, beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in Methyiamir durchgeführt r> werden. Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmjttel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, bei Temperaturen von etwa 00C bis zur RückfluBtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann in der eis- oder trans-Form vorliegen. Durch Wahl der entsprechenden Reduktionsbedingungen kann selektiv das eis- oder trans-Isomer hergestellt werden.
Beispielsweise wird bei der katalytischen Hydrierung gewöhnlich das eis-Isomer und bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid das trans-Isomer erhalten.
Die olefinisch ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel II werden sodann zu den Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I oxidiert Spezielle Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Chromate, Permanganate, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid und Persäuren. Im allgemeinen wird die Oxidation in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oder gelindem Erwärmen durchgeführt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Basen in an sich bekannter Weise herstellen.
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren anorganischen und organischen Säuren sind Salzsäure, Brom wasserstoff säure, Jod wasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure und Glykolsäure.
Die verfahrensgemäß eingesetzten acetylenisch ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzen von p-Fluorbenzaldehyd mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VI
HaI-Mg-C=CH
(VI)
in der Hai ein Halogenatom darstellt hergestellt
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Die Verbindungen können als Neuroleptica eingesetzt werden. Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen zusammengefaßt bei denen zwei Verbindungen der Erfindung und zwei bekannte Neuroleptica im Anti-Apomorphiniest untersucht wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, denen Apomorphin eine Stunde nach Verabfolgung der untersuchten Verbindung subcutan injiziert wurde. Die .ikute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, denen die zu untersuchenden Verbindungen subcutan injiziert wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt
Verbindung
ED50 (mg/kg)
LD50 (mg/kg)
0,3
170
566
OH
F-4 /-C—CH=CHCH2N
Haloperidol ChlorDromazin
0,15
0,5
5.2
400
220
63
2670
440
12
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung einen günstigeren therapeutischen Quotienten besitzen.
Zur Herstellung von oral oder parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln werden die Verbindungen in üblicher Weise konfektioniert Beispielsweise können sie mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen und bzw. oder Bindemitteln, wie Lactose, Rohrzucker, Calciumphosphat, Stärke, Talkum, Casein, Magiiesiumstearat, Methylcellulose, Polyglyko- ι ο Ιεη oder Tragacanth und gegebenenfalls Stabilisatoren und Emulgatoren vermischt werden. Das Gemisch kann in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III
Eine Lösung von 4,0 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in einem Gemisch von 3OmI Dioxan, 10 ml Wasser und 2,06 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird mit einer Lösung von 2,38 g 3-(p-Fluorphenyi)-3-hydroxy-I-propin in 5 mi Dioxan und einer Lösung von 127 mg CuSO* · 5 H2O in 4 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zwei Stunden auf 8O0C erhitzt, danach abgekühlt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chioroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. >n Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,56 g 1 -[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in weißen Kristallen vom F. 145 bis 146.23C
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindun- π gen hergestellt:
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-{m-trifIuormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin,
voH 3350 cm-';
1 -[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]- ■»»
4-{m-chlor-p-methylphenyl)-4-hydroxypiperi-
din, von 3350 cm -';
i-{4-{p-Fiuorphenyi)-4-hydroxy-2-buti:iyi]-
4-{m-trifIuormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, voh 3300 cm -'; 4 ">
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin,
von 3360cm-';
l-[4-{p-FIuorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyI]-4-{p-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, >"
von 3370 cm-'.
Verbindungen de.· allgemeinen Formel Il
a) Eine Lösung von 0,37 g Lithiumaluminiumhydrid in 14 ml Diäthyläther wird unter Eiskühlung mit einer >■-, Lösung von 120 g l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 13 ml Diäthyläther versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei 100C wird das Gemisch weitere 4 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird überschüssiges Lithium- tin aluminiumhydrid durch Zugabe von Aceton reduziert. Das erhaltene Gemisch wird in wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- μ dampft. Es hintsrbleiben 1.50 g I-[4-(p-Fluorphenyl)-
4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxyoiDcridin als weiße Njjeln vom F. 149 bis 151°C.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-{m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin,
F. 135 bis 138° C;
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(m-chlor-p-methylpheny!)-4-hydroxypiperidin,
F. 108 bis 1100C;
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyI]-4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxy- piperidin, voh 3330 cm"1;
l-[4-(p-FluorphenyI)-4-hydroxy-2-butenylJ-4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, voh 3360cm-';
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, voh 3325 cm-'.
b) 20 mg 5prozentiges Palladium-auf-Bariumsulfat und 7 mg Chinolin in 3 ml Methan«-.' verden 15 Minuten in Wassersloffatmosphäre gerührt Der auf diese Weise erhaltene desaktivierte Palladiumkatalysator wird mit einer Lösung von 0,60 g l-[4-(p-FluorphenyI)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 15.TiI Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei 25"C in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff (38,5 ml) aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,60 g l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperin als weiße Prismen erhalten. F. 149 bis 15O0C (CH3OH).
In gleicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt:
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hvdroxypiperidin, F. 135 bis 138° C.
Beispiele
Ein Gemisch von 1,50 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-buteny!]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 50 ml Chloroform wird mit 7,0 g Mangandioxid versetzt und eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Chloroform ausgewaschen und das Filtrat eingedampft. Es werden 1,24 g l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in hellgelben Nadeln vom F. 111,5 bis 113°C erhalten.
In gleicher Wtise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-trifluormethvlnhenyl)-4-hydroxypiperidi.n vom F. 97 bis 97,5°C; '
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-chlorp-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 113 b;s 115°C;
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin- hydrochlorid, F. 137 bis 1380C (Zers.); 1-[4-(p-FIuorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, v( _o t.c 1670, 1620 cm';
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 115 bis 117°C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-phenyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel
OH
(D
2. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
in der Ri und R2 Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl- oder Trifluormethylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
DE19722261269 1971-12-18 1972-12-14 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate Expired DE2261269C3 (de)

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