DE2507639A1 - Phenoxypropylamin-derivate - Google Patents

Phenoxypropylamin-derivate

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DE2507639A1
DE2507639A1 DE19752507639 DE2507639A DE2507639A1 DE 2507639 A1 DE2507639 A1 DE 2507639A1 DE 19752507639 DE19752507639 DE 19752507639 DE 2507639 A DE2507639 A DE 2507639A DE 2507639 A1 DE2507639 A1 DE 2507639A1
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Germany
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halogen atom
carbon atoms
salts
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Withdrawn
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DE19752507639
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Shigeho Inaba
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
11 Phenoxypropylamin-Derivate "
Priorität:
28. Februar 1974, Nr. 24 501/74 9. Mai 1974 Nr. 51 921/74 9. Oktober 1974 Nr. 116 614/74
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Salicylsäure und p-Toluolsulfonsäure.
In der US-PS 3 255 052 sind Phenoxypropylamin-Derivate mit ähnlicher Struktur beschrieben; Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit neuroleptischer Aktivität. Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß ihre Aktivität unbefriedigend ist. Die _j
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Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch stärkere neuroleptische Aktivität aus. Sie können in Form der freien Basen und ihrer Salze mit Säuren in üblichen Verabreichungsformen oral verabfolgt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Säureacceptors in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Säureacceptoren sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Triäthylamin.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie ' Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid-Bortrifluorid, durchgeführt. Gewöhnlich wird die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin, und in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich, beispielsweise in der Kälte und unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II, V und VI können in an sich bekannter Weise
. 509836/1015
hergestellt werden, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:
OH + X-(CH0)_~X
2 3 Säure-. acceptor
> F-
Y-H + X-(CH„)_-X
2 3
— > Y-(CH0) -X
Säure- z 3
acceptor
-X
üäureacceptor
R-,
gemischtes
Anhydrid
H-Y
koh
COOH
Rl
rvi]
Die Reste R1, X und Y haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die freien Basen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Die freien Basen' können andererseits aus den Salzen in an
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sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, regeneriert werden. Die auf diese Weise erhaltene freie Base kann sodann mit einer entsprechenden Säure wieder in das Salz überführt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 3>3 g 2-(3-Chlorpropoxy)-5-fluorchlorbenzol, 3j3 g 1-(4-Piperidinyl)-2-oxobenzimidazolin, 0,9 g Natriumcarbonat und 80 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abgekühlt und filtriert. Es wird das' 1-/3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-propyl/-4-(2-OXO-1-benzimidazolinyl)-piperidin vom F. 130 bis 1320C erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan schmilzt die Verbindung bei 149 bis 149,50C.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 8-/3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-propyl/-1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiroZ4»3/decan, F. 155 bis 156°C; 1-/5-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-propyl/-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 130 bis 1310C;
1-Z3-(2-Allyl-4-fluorphenoxy)-propyl7-4-(2-oxo-1-benzimida-
iydrochlorid, F.
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zolinyl)-piperidin-hydrochlorid, F. 192 bis 192,50C (Zers.);
8-/3-(2-Allyl-4-fluorphenoxy)-propyl7-1-phenyl-4-oxo-i,3,8-triazaspiro/4,5_/decan, F. 117 bis 117,5°C; 1-/3-(2-Allyl-4-fluorphenoxy)-propyl7-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 118 Ms 1190C;
1-/3-(2-Allyl-4-fluorphenoxy)-propyl/-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid, F. 130 bis 13O,5°C (Zers.);
1-/3-(4-Fluor-2-n-propylphenoxy)-propyl/-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidin, F. 100 bis 1010C; 8-/3-(4-Fluor-2-n-propylphenoxy)-propyl/-1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan, F. 93 bis 94°C; 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-/3-(4-fluor-2-n-propylphenoxy)-propyl7-piperidin, F. 100 bis 1010C;
1-/3-(4-Fluor-2-n-propylphenoxy)-propyl/-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid, F. 122 bis 123°C.
Beispiel2
Ein Gemisch von 1,5 g 2-Allyl-4-fluorphenol, 3,1 g 8- (3-Chlorpropyl)-1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan, 0,7 g Kaliumcarbonat und 40 ml Toluol wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abgekühlt und filtriert. Es wird das 8-/3-(2-Allyl-4-fluorphenoxy)-propyl/-1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan vom F. 110 bis 113°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die Verbindung bei 117 bis 117,5°C.
L -i
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Beispiel 3
Eine Lösung von 0,4 g Lithiuraaluminiunihydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,2 g 8-/3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-propionyl/~1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,57decan versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung vorsichtig mit Wasser und Chloroform versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abgekühlt und filtriert. Es wird das 8-/3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-propyl7-1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,5/ decan vom F. 154 bis 155°C erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan schmilzt die Verbindung bei 155 bis 1560C.
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Claims (8)

Patentansprüche Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I
1.
(D
in der Y die Gruppe
o
OH
oder
darstellt, Rp ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und ILj ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-a
0,CV3-
(I-a)
in der R1 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff-
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atomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
3. Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-b
(i-b)
in der R,. ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
4. Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-c
O(ch2)3~n
in der IL ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rq ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
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5. Pheiioxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-d
(I-d)
in der R^' ein Chloratom oder eine Allylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
6. Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-e
(i-e)
in der R^' ein Chloratom oder eine Allylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) ein Phenoxypropylhalogenid der allgemeinen Formel II
(II)
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in der X ein Halogenatom darstellt und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel III
H-Y (III)
oder
(b) ein Phenol der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
X-(CH2)3-Y (V)
in der X ein Halogenatom darstellt und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder (c) ein Phenoxypropionyl-Derivat der allgemeinen Formel VI
in der Y und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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