DE2532221A1 - 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyridin-derivate - Google Patents
3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyridin-derivateInfo
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Description
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
w 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo/4,3-e7pyridin-Derivate "
Priorität: 19. Juli 1974, V.St.A., Nr. 490 176
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die nachstehend
geschilderte Weise hergestellt. In den allgemeinen
1 ? Formeln II bis VII haben die Reste R, R und R die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
wird mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
RCHO
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(in)
| 1 gemäß dem in J.' Am. Chem. Soc, Bd. 70 (1948), S. 1824, be-'
schriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen For
mel V
N-umgesetzt.
Werden im vorstehend beschriebenen Verfahren die Molverhältnisse
der Reaktionsteilnehmer so eingestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II im Überschuß vorliegt, werden Verbindungen
der allgemeinen Formell
RHC. . .
erhalten, die nach Umsetzung mit einem anderen Aldehyd als er zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet
wurde, Verbindungen der allgemeinen Formel V liefert, in der die Benzylidenreste verschieden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden im allgemeinen in Form der entsprechenden Salze mit Säuren isoliert.
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r . ■ "ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise in Form ihres Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, mit
einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI
H2NNHR2 (VI)
in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, bei Temperaturen von etwa
40 bis 1200C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel VII
10
10
RHC
umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis 6 Stunden. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel VII werden in Form der Mono- oder Disalze gereinigt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der R einen Alkanoylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden durch Acylierung einer Verbindung der aligemeinen Formel I, in der
R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung üblicher
Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise hergestellt.
Spezielle Beispiele für verwendbare Acylierungsmittel sind Essigsäureanhydrid
oder Propionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
709831/1001
r . -ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch katalytische
Hydrierung, beispielsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff-,
Platinoxid-, oder Rhodium-Katalysatoren, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Wenn R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff
atom bedeutet, wird als Ausgangsverbindung der allge-
vorzugsweise
meinen Formel II/ein N-Acyl-Derivat,, wie das N-Acetyl- oder N-Benzoyl-Derivat, eingesetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet .
meinen Formel II/ein N-Acyl-Derivat,, wie das N-Acetyl- oder N-Benzoyl-Derivat, eingesetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet .
Die Hydrazine der allgemeinen Formel VI werden in an sich bekannter
Weise hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung von Chloramin mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder
Peressigsäure, in die entsprechenden N-Oxide überführt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von organischen und anorganischen Säuren ab, wie Halogenwasserstoff
säuren, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure,
Theophyllinsäure, 8-Chlortheophyllinsäure, p-Aminobenzoesäure,·
p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure.
L J
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Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Antiphlogistica. Sie können mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen vermischt, intraperitoneal, subkutan,
intramuskulär, intravenös oder oral verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
^ 3.3a,4, 5, 6,7-Hexahydro-2-methvl-3-phenvl-7-(phenvlmethyl)-2H-pyrazolo/4\3-c.7pvridln-hvdrochlorid
A. 3,5-Dibenzyliddn-4-piperidon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 32 g
(0,3 Mol) Benzaldehyd in 150 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt,
tropfenweise mit 33 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Es bildet sich ein hellgelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther
gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 26 g (83 % d. Th.) vom F. 273 bis 275°C (Zersetzung).
B. 7-Benzvlidin-3.3a,4,5.6« 7-hexahvdro-2-methvl-3-ρhenvl-2H-pyrazolo Z4.3-c7pyridin-hydrochlorid
9,5 g (0,0305 Mol) der in (A) erhaltenen Verbindung und 1,5 g 25· (0,032 Mol) Methylhydrazin in 200 ml Methanol werden erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird' 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer abdestilliert.
Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Diäthyläther digeriert
L J
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wird. Nach dem Abkühlen werden 9,5 g (92 % d. Th.) der Titelverbindung
vom F. 210 bis 212°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Äthanol schmilzt die hellgelbe Verbindung bei
218 bis 2200C.
(C) Ein Gemisch von 7,0 g (0,021 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung, 200 ml Äthanol und 1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
werden 5 Stunden in einer Hydrierapparatur geschüttelt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und
mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der klebrige Rückstand wird mit 100 ml kochendem
Acetonitril digeriert. Die nicht gelösten Feststoffe werden abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Aus
beute 0,7 g vom F. 222 bis 2240C.
Das Acetonitril-Filtrat wird drei Tage in der Kälte stehengelassen.
Nach dieser Zeit scheidet sich eine weitere Menge Feststoff aus, der abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird.
Ausbeute 4,8 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 192 bis
1940C. Nach Umkristallisation aus 100 ml Acetonitril werden
3,8 g (54 % d. Th.) farbloser Kristalle vom F. 194 bis 1960C
erhalten.
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' Bei.spiel2
7-Benzvl-5.5a.4.5.6.7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-Zfr,3-c7pyridin-fumarat
(A) 31 5-Dibenzyliden-1-methyl-4--piperidon~hvdrochlorid
Eine Lösung von 57,0 g (0,5 Mol) 1-Methyl-4-piperidon und
106,0 g (1,0 Mol) Benzaldehyd in 400 ml Äthanol wird in einem Eisbad abgekühlt und solange mit Chlorwasserstoffgas behandelt,
bis 250 g absorbiert sind. Die rotgefärbte Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die
tief rotbraun gefärbte Lösung mit einigen Kristallen angeimpft und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gegengelassen.
Die entstandenen Kristalle werden auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und mit kaltem Äthanol und sodann mit Diäthyläther
gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Exsikkator werden 146 g des Feststoffs mit 400 ml 750C heißem Äthanol digeriert, sodann
abgekühlt und filtriert. Ausbeute 120 g (74 % d.Th.) blaßgelbe Kristalle vom F. 242 bis 244°C.
11g dieser Verbindung werden aus 35 ml Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute 9,2 g vom F. 242 bis 2440C (Zersetzung)
(B) 7-Benzvliden-3,3a,4,5.6.7-hexahvdro-2,5-dimethyl-3-phenvl-2H-pvrazolo-/?i-,3-c7pvridin-hvdrochlorid
Eine Suspension von 10,0 g (0,0306 Mol) der in (A) erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wird mit 1,5g (0,0306 Mol)
Methylhydrazin versetzt und erhitzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
in einem Rotationsverdampfer werden 12,6 g eines
L -J
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gelben kristallinen Feststoffs vom F. 102 bis 105°C erhalten,
der in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 4,6 ml einer 6,7 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt wird.
Nach einigen Minuten scheidet sich das Dihydrochlorid kristallin aus. Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen
und sodann filtriert, mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Ausbeute
11,3 g eines gelbgefärbten Produkts vom F. 154 bis
1560C (Zersetzung), das in 100 ml Methanol suspendiert und
leicht angewärmt wird. Die entstandene Lösung wird mit 400 ml Diäthyläther verdünnt. Bei Raumtemperatur bildet sich ein
klumpenförmiger Niederschlag aus plättchenartigen
blaßgelben Kristallen, die nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet
werden. Ausbeute 10,0 g (80 % d.Th.) vom F. 157 bis 159°C (Zersetzung).
(C) Ein Gemisch von 10 g (0,024 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung,
1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
und 200 ml Äthanol wird drei Stunden in einer Hydrierapparatur bei einem Anfangsdruck von 3,5 at geschüttelt. Nach
etwa 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoffgas absorbiert. Der Katalysator wird filtriert und mit Äthanol gewaschen,
und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Es hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der beim Anreiben mit Diäthyläther
kristallisiert. Nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden 9,2 g einer nahezu farblosen hydroskopischen
Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser
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gelöst, abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet, durch Zugabe von 7 g Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und geschüttelt.
Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten
Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 6,7 g der öligen Base. 6,5 g der
Base und 1,8 g Oxalsäure werden in 40 ml warmem Acetonitril gelöst. Nach einigen Sekunden kristallisiert das Oxalat allmählich
aus. Das Gemisch wird zur vollständigen Kristallisation 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Ausbeute 5,9 g farblose
Kristalle vom F. 198 bis 2000C (Zersetzung). Nach Umkristallisation
aus 150 ml Methanol werden 3,4 g farblose Kristalle
erhalten, die bei 210 bis 2120C (Zersetzung) schmelzen.
Das Oxalat wird, wie vorstehend für das Hydrochlorid beschrieben, in die freie Base überführt. 2,9 g der Base und 1,06 g
Fumarsäure werden in 25 ml kochendem Acetonitril gelöst. Da beim Abkühlen keine Kristallisation erfolgt, wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der feste Rückstand mit Diäthyläther digeriert, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 3,4 g (31 % d.Th.) des nahezu farblosen Produkts vom
F. 120 bis 122°C erhalten. Das Produkt sintert bei 75°C und läßt sich aus keinem der üblichen Lösungsmittel Umkristallisieren.
Beispiele 3 bis 13
Gemäß Beispiel 1 (A), jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen, werden Verbindungen der allgemeinen
L j
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Formel I erhalten, in der X die in Spalte II genannte Bedeutung und Stellung hat.
Beispiel | I | II |
3 | o-Chlorbenzaldehyd | 2-Chlor |
4 | p-Chlorbenzaldehyd | 4-Chlor |
VJl | p-Fluorbenzaldehyd | 4-Fluor |
6 | 2-Methylbenzaldehyd | 2-Methyl |
7 | 3-Methylbenzaldehyd | 3-Methyl |
8 | 4-Methylbenzaldehyd | 4-Methyl |
9 | 2-Methoxybenzaldehyd | 2-Methoxy |
10 | 3-Methoxybenzaldehyd | 3-Methoxy |
11 | 4-Methoxybenzaldehyd | 4-Methoxy |
12 | 4-Butoxybenzaldehyd | 4-Butoxy |
13 | 3-Trifluormethylbenzaldehyd | 3-Trifluormethyl |
Beispiele 14 bis Gemäß Beispiel 2 (B), jedoch unter Verwendung der in Spalte
I genannten Verbindungen, werden Verbindungen der allgemeinen
2 Formel I erhalten, in der R die in Spalte II genannte Bedeu-
II
Äthyl Propyl Isopropyl Isobutyl Butyl 2-Hydroxyäthyl
tung hat. | I | Äthylhydrazin |
Beispiel | Propylhydrazin | |
14 | Isopropylhydrazin | |
15 | Is obutylhydrazin | |
16 | Butylhydrazin | |
17 | (2-Hydroxyäthyl)-hydrazin | |
18 | 1,2-Dihydroxy-3-hydrazino- propan |
|
19 | ||
20 | ||
1,2-Dihydroxypropyl
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1?
Beispiel | I |
21 | Benzylhydrazin |
22 | Phenäthylhydrazin |
23 | o-Fluorbenzylhydrazin |
24 | m-Chlorphenyläthylhydrazin |
25 | p-Trifluormethylbenzyl- hydrazin |
26 | m-Methylbenzylhydrazin |
27 | o-Äthylphenäthylhydrazin |
28 | m-Methoxybenzylhydrazin |
29 . | p-Äthoxypheny1äthylhydra zin |
30 | 3-(Phenyl)-propylhydrazin |
31 | Hydrazin |
Benzyl
Phenäthyl
o-Fluorbenzyl
m-Chlorphenyläthyl
Phenäthyl
o-Fluorbenzyl
m-Chlorphenyläthyl
p-Trifluormethylbenzyl
m-Methylbenzyl
o-Äthylphenäthyl
m-Me thoxybenzyl
ρ-Äthoxyphenäthyl 3-(Phenyl)-propyl Wasserstoff
o-Äthylphenäthyl
m-Me thoxybenzyl
ρ-Äthoxyphenäthyl 3-(Phenyl)-propyl Wasserstoff
15 Beispiele 32 bis 36
7-Heterocvclo-3.3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethvl-3-heterocvclo-2H-pvrazolo/4,3-cypvridin-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Thiophen-2-carboxaldehyd, Pyridin-4-carboxaldehyd,
20 Pyridin-2-carboxaldehyd, Thiophen-3-carboxaldehyd und
Pyridin-3-carboxaldehyd werden Verbindungen der allgemeinen
1 2 Formel I erhalten, in der R und R Methylgruppen darstellen und R jeweils die nachstehende Bedeutung hat
32. 2-Thienyl 33. 4-Pyridyl
34. 2-Pyridyl
35. 3-Thienyl
36. 3-Pyridyl
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Beispiele 37 Ms 41
Gemäß Beispiel 2(A), jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen
Formel I erhalten, in der R die in Spalte II genannte Bedeu-
tung hat: | I | II |
Beispiel | N-Äthyl-4-piperidon | Äthyl |
37 | N-Benzyl-4-piperidon | Benzyl |
38 | N-Phenäthyl-4-piperidon | Phenäthyl |
39 | N-p-Chlorphenäthyl-4-piperidon | p-Chlorphenäthyl |
40 | N-2-Hydroxyäthyl-4-piperidon | 2-Hydroxyäthyl |
41 | ||
Beispiele 42 bis 43 Die in den Beispielen 1 und 31 erhaltenen Verbindungen werden
mit einer äquivalenten Menge Propionylchlorid in Chloroform während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es werden das
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro~2-methyl-3-phenyl-7-(phenylmetbyl)-5-propionyl-2H-pyrazolo/4>3-c7pyridin-hydrochlorid
und das 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-5-methyl-3-phenyl-7-(phenylmethyl)-2-propionyl-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-hydrochlorid
erhalten.
Beispiel 44
3. 3a. 4, 5.6.7-Hexahvdro-2-methyl-3-phenvl-7-(phenylmethyl)-2H-pyrazolo/4,3-o7pvridin-N-oxid
Eine Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentigem Wasserstoffperoxid umgesetzt. Die Lösung wird eine Stunde auf 80 bis 90°C erhitzt und sodann abgekühlt. Das
Eine Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentigem Wasserstoffperoxid umgesetzt. Die Lösung wird eine Stunde auf 80 bis 90°C erhitzt und sodann abgekühlt. Das
7 0'! -\"i 1 / '"01
Lösungsmittel wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
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Claims (9)
- Patentansprüche3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-Derivader allgemeinen Formel I(Din der die Reste R gleich oder verschieden sind und die GruppenjO-1C^ '—' oder λ 15bedeuten, wobei X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen C^^-Alkylrest, C^-Alkoxyrest oder eine Trifluormethyl-1 2gruppe darstellt, R und R Wasserstoffatome, C1 ^-Alkylreste,reste
Hydroxy-C1_^-alkyl/, C^^-Alkanoylreste oder durch den Rest X substituierte Phenyl-Cj^-alkylreste bedeuten und X die vorstehende Bedeutung hat, ihre Salze mit Säuren und N-Oxide. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
25darstellt.709831/1001ORIGINAL INSPECTED - 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß R einen Cj_^-Alkylrest bedeutet.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen C1_^-Alkylrest bedeutet.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß1 R und R C1_^-Alkylreste bedeuten.
- 6. 3,3a, 4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-7- (phenylmethyl)-2H-pyrazolo/4,3-q7pyridin-hydrochlorid.
- 7. 7-Benzyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-fumarat.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIRHC(VII)709831/10011 ' in der R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem Oxidationsmittel in das N-Oxid überführt.
- 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.L 709831/1001
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