DE2532221A1 - 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyridin-derivate - Google Patents

3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyridin-derivate

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DE2532221A1
DE2532221A1 DE19752532221 DE2532221A DE2532221A1 DE 2532221 A1 DE2532221 A1 DE 2532221A1 DE 19752532221 DE19752532221 DE 19752532221 DE 2532221 A DE2532221 A DE 2532221A DE 2532221 A1 DE2532221 A1 DE 2532221A1
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
w 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo/4,3-e7pyridin-Derivate " Priorität: 19. Juli 1974, V.St.A., Nr. 490 176
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die nachstehend geschilderte Weise hergestellt. In den allgemeinen
1 ? Formeln II bis VII haben die Reste R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
wird mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
RCHO
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(in)
| 1 gemäß dem in J.' Am. Chem. Soc, Bd. 70 (1948), S. 1824, be-' schriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen For
mel V
N-umgesetzt.
Werden im vorstehend beschriebenen Verfahren die Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer so eingestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II im Überschuß vorliegt, werden Verbindungen der allgemeinen Formell
RHC. . .
erhalten, die nach Umsetzung mit einem anderen Aldehyd als er zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet wurde, Verbindungen der allgemeinen Formel V liefert, in der die Benzylidenreste verschieden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden im allgemeinen in Form der entsprechenden Salze mit Säuren isoliert.
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r . ■ "ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise in Form ihres Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI
H2NNHR2 (VI)
in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, bei Temperaturen von etwa 40 bis 1200C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel VII
10
RHC
umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis 6 Stunden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in Form der Mono- oder Disalze gereinigt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der R einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden durch Acylierung einer Verbindung der aligemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise hergestellt.
Spezielle Beispiele für verwendbare Acylierungsmittel sind Essigsäureanhydrid oder Propionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
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r . -ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff-, Platinoxid-, oder Rhodium-Katalysatoren, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Wenn R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff atom bedeutet, wird als Ausgangsverbindung der allge-
vorzugsweise
meinen Formel II/ein N-Acyl-Derivat,, wie das N-Acetyl- oder N-Benzoyl-Derivat, eingesetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet .
Die Hydrazine der allgemeinen Formel VI werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung von Chloramin mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, in die entsprechenden N-Oxide überführt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von organischen und anorganischen Säuren ab, wie Halogenwasserstoff säuren, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Theophyllinsäure, 8-Chlortheophyllinsäure, p-Aminobenzoesäure,· p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure.
L J
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Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Antiphlogistica. Sie können mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen vermischt, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intravenös oder oral verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
^ 3.3a,4, 5, 6,7-Hexahydro-2-methvl-3-phenvl-7-(phenvlmethyl)-2H-pyrazolo/4\3-c.7pvridln-hvdrochlorid
A. 3,5-Dibenzyliddn-4-piperidon-hydrochlorid
Ein Gemisch von 14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Benzaldehyd in 150 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt, tropfenweise mit 33 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es bildet sich ein hellgelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 26 g (83 % d. Th.) vom F. 273 bis 275°C (Zersetzung).
B. 7-Benzvlidin-3.3a,4,5.6« 7-hexahvdro-2-methvl-3-ρhenvl-2H-pyrazolo Z4.3-c7pyridin-hydrochlorid
9,5 g (0,0305 Mol) der in (A) erhaltenen Verbindung und 1,5 g 25· (0,032 Mol) Methylhydrazin in 200 ml Methanol werden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird' 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Diäthyläther digeriert
L J
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wird. Nach dem Abkühlen werden 9,5 g (92 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 210 bis 212°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Äthanol schmilzt die hellgelbe Verbindung bei 218 bis 2200C.
(C) Ein Gemisch von 7,0 g (0,021 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung, 200 ml Äthanol und 1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator werden 5 Stunden in einer Hydrierapparatur geschüttelt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der klebrige Rückstand wird mit 100 ml kochendem Acetonitril digeriert. Die nicht gelösten Feststoffe werden abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Aus beute 0,7 g vom F. 222 bis 2240C.
Das Acetonitril-Filtrat wird drei Tage in der Kälte stehengelassen. Nach dieser Zeit scheidet sich eine weitere Menge Feststoff aus, der abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird.
Ausbeute 4,8 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 192 bis 1940C. Nach Umkristallisation aus 100 ml Acetonitril werden 3,8 g (54 % d. Th.) farbloser Kristalle vom F. 194 bis 1960C erhalten.
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' Bei.spiel2
7-Benzvl-5.5a.4.5.6.7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-Zfr,3-c7pyridin-fumarat
(A) 31 5-Dibenzyliden-1-methyl-4--piperidon~hvdrochlorid
Eine Lösung von 57,0 g (0,5 Mol) 1-Methyl-4-piperidon und 106,0 g (1,0 Mol) Benzaldehyd in 400 ml Äthanol wird in einem Eisbad abgekühlt und solange mit Chlorwasserstoffgas behandelt, bis 250 g absorbiert sind. Die rotgefärbte Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die tief rotbraun gefärbte Lösung mit einigen Kristallen angeimpft und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gegengelassen. Die entstandenen Kristalle werden auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und mit kaltem Äthanol und sodann mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Exsikkator werden 146 g des Feststoffs mit 400 ml 750C heißem Äthanol digeriert, sodann abgekühlt und filtriert. Ausbeute 120 g (74 % d.Th.) blaßgelbe Kristalle vom F. 242 bis 244°C.
11g dieser Verbindung werden aus 35 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 9,2 g vom F. 242 bis 2440C (Zersetzung)
(B) 7-Benzvliden-3,3a,4,5.6.7-hexahvdro-2,5-dimethyl-3-phenvl-2H-pvrazolo-/?i-,3-c7pvridin-hvdrochlorid
Eine Suspension von 10,0 g (0,0306 Mol) der in (A) erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wird mit 1,5g (0,0306 Mol) Methylhydrazin versetzt und erhitzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer werden 12,6 g eines
L -J
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gelben kristallinen Feststoffs vom F. 102 bis 105°C erhalten, der in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 4,6 ml einer 6,7 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt wird. Nach einigen Minuten scheidet sich das Dihydrochlorid kristallin aus. Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann filtriert, mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Ausbeute 11,3 g eines gelbgefärbten Produkts vom F. 154 bis 1560C (Zersetzung), das in 100 ml Methanol suspendiert und leicht angewärmt wird. Die entstandene Lösung wird mit 400 ml Diäthyläther verdünnt. Bei Raumtemperatur bildet sich ein klumpenförmiger Niederschlag aus plättchenartigen
blaßgelben Kristallen, die nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet werden. Ausbeute 10,0 g (80 % d.Th.) vom F. 157 bis 159°C (Zersetzung).
(C) Ein Gemisch von 10 g (0,024 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung, 1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator und 200 ml Äthanol wird drei Stunden in einer Hydrierapparatur bei einem Anfangsdruck von 3,5 at geschüttelt. Nach etwa 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoffgas absorbiert. Der Katalysator wird filtriert und mit Äthanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Es hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der beim Anreiben mit Diäthyläther kristallisiert. Nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden 9,2 g einer nahezu farblosen hydroskopischen Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser
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gelöst, abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet, durch Zugabe von 7 g Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und geschüttelt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 6,7 g der öligen Base. 6,5 g der Base und 1,8 g Oxalsäure werden in 40 ml warmem Acetonitril gelöst. Nach einigen Sekunden kristallisiert das Oxalat allmählich aus. Das Gemisch wird zur vollständigen Kristallisation 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Ausbeute 5,9 g farblose Kristalle vom F. 198 bis 2000C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus 150 ml Methanol werden 3,4 g farblose Kristalle erhalten, die bei 210 bis 2120C (Zersetzung) schmelzen.
Das Oxalat wird, wie vorstehend für das Hydrochlorid beschrieben, in die freie Base überführt. 2,9 g der Base und 1,06 g Fumarsäure werden in 25 ml kochendem Acetonitril gelöst. Da beim Abkühlen keine Kristallisation erfolgt, wird das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand mit Diäthyläther digeriert, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 3,4 g (31 % d.Th.) des nahezu farblosen Produkts vom F. 120 bis 122°C erhalten. Das Produkt sintert bei 75°C und läßt sich aus keinem der üblichen Lösungsmittel Umkristallisieren.
Beispiele 3 bis 13
Gemäß Beispiel 1 (A), jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen, werden Verbindungen der allgemeinen
L j
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Formel I erhalten, in der X die in Spalte II genannte Bedeutung und Stellung hat.
Beispiel I II
3 o-Chlorbenzaldehyd 2-Chlor
4 p-Chlorbenzaldehyd 4-Chlor
VJl p-Fluorbenzaldehyd 4-Fluor
6 2-Methylbenzaldehyd 2-Methyl
7 3-Methylbenzaldehyd 3-Methyl
8 4-Methylbenzaldehyd 4-Methyl
9 2-Methoxybenzaldehyd 2-Methoxy
10 3-Methoxybenzaldehyd 3-Methoxy
11 4-Methoxybenzaldehyd 4-Methoxy
12 4-Butoxybenzaldehyd 4-Butoxy
13 3-Trifluormethylbenzaldehyd 3-Trifluormethyl
Beispiele 14 bis Gemäß Beispiel 2 (B), jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen, werden Verbindungen der allgemeinen
2 Formel I erhalten, in der R die in Spalte II genannte Bedeu-
II
Äthyl Propyl Isopropyl Isobutyl Butyl 2-Hydroxyäthyl
tung hat. I Äthylhydrazin
Beispiel Propylhydrazin
14 Isopropylhydrazin
15 Is obutylhydrazin
16 Butylhydrazin
17 (2-Hydroxyäthyl)-hydrazin
18 1,2-Dihydroxy-3-hydrazino-
propan
19
20
1,2-Dihydroxypropyl
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1?
Beispiel I
21 Benzylhydrazin
22 Phenäthylhydrazin
23 o-Fluorbenzylhydrazin
24 m-Chlorphenyläthylhydrazin
25 p-Trifluormethylbenzyl-
hydrazin
26 m-Methylbenzylhydrazin
27 o-Äthylphenäthylhydrazin
28 m-Methoxybenzylhydrazin
29 . p-Äthoxypheny1äthylhydra zin
30 3-(Phenyl)-propylhydrazin
31 Hydrazin
Benzyl
Phenäthyl
o-Fluorbenzyl
m-Chlorphenyläthyl
p-Trifluormethylbenzyl
m-Methylbenzyl
o-Äthylphenäthyl
m-Me thoxybenzyl
ρ-Äthoxyphenäthyl 3-(Phenyl)-propyl Wasserstoff
15 Beispiele 32 bis 36
7-Heterocvclo-3.3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethvl-3-heterocvclo-2H-pvrazolo/4,3-cypvridin-hydrochlorid Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Thiophen-2-carboxaldehyd, Pyridin-4-carboxaldehyd,
20 Pyridin-2-carboxaldehyd, Thiophen-3-carboxaldehyd und Pyridin-3-carboxaldehyd werden Verbindungen der allgemeinen
1 2 Formel I erhalten, in der R und R Methylgruppen darstellen und R jeweils die nachstehende Bedeutung hat
32. 2-Thienyl 33. 4-Pyridyl
34. 2-Pyridyl
35. 3-Thienyl
36. 3-Pyridyl
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Beispiele 37 Ms 41
Gemäß Beispiel 2(A), jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R die in Spalte II genannte Bedeu-
tung hat: I II
Beispiel N-Äthyl-4-piperidon Äthyl
37 N-Benzyl-4-piperidon Benzyl
38 N-Phenäthyl-4-piperidon Phenäthyl
39 N-p-Chlorphenäthyl-4-piperidon p-Chlorphenäthyl
40 N-2-Hydroxyäthyl-4-piperidon 2-Hydroxyäthyl
41
Beispiele 42 bis 43 Die in den Beispielen 1 und 31 erhaltenen Verbindungen werden mit einer äquivalenten Menge Propionylchlorid in Chloroform während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es werden das 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro~2-methyl-3-phenyl-7-(phenylmetbyl)-5-propionyl-2H-pyrazolo/4>3-c7pyridin-hydrochlorid und das 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-5-methyl-3-phenyl-7-(phenylmethyl)-2-propionyl-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 44
3. 3a. 4, 5.6.7-Hexahvdro-2-methyl-3-phenvl-7-(phenylmethyl)-2H-pyrazolo/4,3-o7pvridin-N-oxid
Eine Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentigem Wasserstoffperoxid umgesetzt. Die Lösung wird eine Stunde auf 80 bis 90°C erhitzt und sodann abgekühlt. Das
7 0'! -\"i 1 / '"01
Lösungsmittel wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-Derivader allgemeinen Formel I
    (D
    in der die Reste R gleich oder verschieden sind und die Gruppen
    jO-
    1C^ '—' oder λ 15
    bedeuten, wobei X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen C^^-Alkylrest, C^-Alkoxyrest oder eine Trifluormethyl-
    1 2
    gruppe darstellt, R und R Wasserstoffatome, C1 ^-Alkylreste,
    reste
    Hydroxy-C1_^-alkyl/, C^^-Alkanoylreste oder durch den Rest X substituierte Phenyl-Cj^-alkylreste bedeuten und X die vorstehende Bedeutung hat, ihre Salze mit Säuren und N-Oxide.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    25
    darstellt.
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    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß R einen Cj_^-Alkylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen C1_^-Alkylrest bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    1 R und R C1_^-Alkylreste bedeuten.
  6. 6. 3,3a, 4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-7- (phenylmethyl)-2H-pyrazolo/4,3-q7pyridin-hydrochlorid.
  7. 7. 7-Benzyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridin-fumarat.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    RHC
    (VII)
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    1 ' in der R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem Oxidationsmittel in das N-Oxid überführt.
  9. 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    L 709831/1001
DE19752532221 1974-07-22 1975-07-18 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyridin-derivate Withdrawn DE2532221A1 (de)

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