-
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren Gegenstand der
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen
Formel I
in der A für geradkettigew oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls durch O-, N-oder S-Atome unterbrochen oder durch Halogen, Hydroxy-,
Mercapto-, Cyano- oder Aminogruppen substituiert sain können, einen carbocyclischen
Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Phenyl- oder Benzylrests, die
gegebenenfalls im Phenylkern eine oder mehrfach substituiert sein können, steht,
x eine der Gruppen OR², SR², SOR² oder SO2R² bedeutet, wobei R² ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1-5
C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 6 Ringgliedern,
eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl substituierte Alkylkette mit 1 - 3 C-Atomen
oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltigel 5 - 6 gliedriger heterocyclischer Ring
soln kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in den verschiedenen
Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen, Halogen,
Alkoxy, Hydroxy, Amino, mono- oder disubstituerte Aminogruppen substituiert sein
kann, ferner kann X für eine substituierte Aminogruppe
stehen, worin R³ und R³' gleiche ode verschiedene niedere Alkylreste mit 1 - 3 C-Atomen
bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können und R3 auch für
einen Phenylring stehen sowie die Gruppe ER R3' auch für einen Piperazinring stehen
kann und R für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff-Atomen
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen
Formel III
in der Y für ein Halogen-Atom steht, R die obige Bedeutung hat und B eine Schutzgruppe
der allgemeinen Formel
bedeutet, in der R4, R5 und R6 gleiche oder verscniedene niederre Alkylgruppen bedeuten,
wobei R4 auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten
R4 , R5 oder RC auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die
erhaltenen Verbindungen der Formel IV,
falls R Wasserstoff ist, verestert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV,
in der B und Y die obige Bedeutung haben, R jedoch einen Alkyl- oder Oycloalkyl-Rest
bedeutet, mit Verbindungen der Formel XH umsetzt, worin X die obige Bedeutung hat
und die erhaltenen Verbindungen der Formel V
worin R' einen Alkyl oder Oycloalkyl-Rest mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet und B und
X die obige Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel VI
in der B, X, und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel VII
in der der Rest A die angegebene Bedeutung hat und L eine "leaving-group" bedeutet
oder den Rest - OR7'eines aktivierten Esters oder eines Anhydrids, R7 also auch
A bedeuten kann, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII
in der die Reste A,B,R' und X die obige Bedeutung haben, durch Borwasserstoff gegebenenfalls
in Gegenwart von Lewis-Säuren oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren
reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Forrnel IX
in der A, B, X und R' die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel I hydrolisiert
worin R ein Wasserstoff-Atom bedeutet und ggf. die erhaltenen Säuren-(R = K) in
üblicher Weise verestert.
-
Die Sulfamylbenzoesäuren der Formel I sind Pharmaceutica, insbesondere
sind sie wertvolle Diuretica und Saluretica.
-
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist bereits aus
der DOS 2 345 229 bekannt.
-
Das. erfindungsgemäße Verfahren woist gegenüber dem Verfahren dor
älteren Anmeldung besondere Vorteile auf, es ist darüberhinaus überraschend da der
glatte Verlauf einiger Reaktionsstufen ni ciLt vorauszusehen war.
-
So gelingt es überraschenderweise durch Einführung der Schutzgruppe
B in die Halogemnbenzoesäuren der allgemeinen Formel II, diese unter milden Bedingungen
zu nitrioren, was für die Herstellung im technischen Maßstab voii besonderer Bedeutung
ist.
-
Die erfindungsgemäß eingesetzten Benzoesäure-Derivate der Formel III
sind nach verschiedenen Vorfahren zugänglich.
-
Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten
Sulfamylbenzoesäure-Derivaten der Formel II
durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt sind.
-
Folgende Literatur sei beispielsweise genannt: J. Org. Chom 25 (1960),
352-356; Zh. Org. Khim 8 (1972), 286-291; Liobigs Ann. Chom. 750 (1971), 42; Zh.
Org. Khim 6 (1970),9; 1885; B. 94 (1961), 2731-2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147-148;
Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org.
Chem. 27 (1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 und Doklady Akad. SSSR 145
(1962), 584.
-
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich erfindungsgemäß
z.B. folgende Derivate einsetzen.
| Verbindung |
| Nr. R4 R5 R6 Y |
| 1 H CH3 CH3 Cl |
| 2 CH3 CH3 CH3 Cl |
| 3 H CH3 C2H5 Cl |
| 4 C4H9 CH3 CH3 Cl |
| 5 H CH3 CH3 F |
| 6 H CH3 CH3 Br |
| 7 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Cl |
| 8 -CH2-CH2-CH2- CH3 Cl |
Die Verbindungen der Formel III werden nach den obigen Literaturverfahren bzw. in
Analogie zu diesen hergestellt. Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können
beispielsweise auch die jeweils entsprechenden Methyl- oder Äthylester eingesetzt
werden.
-
Die Nitrierung der Benzoesäure-Derivate der Formel III kann auf verschiedenen
Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäure-Derivate in eines der üblichen
Nitriergemische für die Nitrierung reaktionsträger Aromaten eintragen (vgl. Lehrbuch
"Organicum", S. 288, Auflage 1967). Alternativ läßt sich das Verfahren auch so durchführen,
daß die Benzoesäure-Derivate der Formel III in Oleum gelöst-werden und die Nitrierung,
durch Zutropfen der Salpetersäure gesteuert wird.
-
Es ist überraschend, daß es gelingt, lediglich durch die Einführung
der Schutzgruppe B in den Sulfonamidrest die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen
Formel III zu nitrieren, ohne daß andere Gruppon im Molekül verändert werden.
-
Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise werden
Temperaturen von 55-70°C eingehalten.
-
Als günstige Verfahrensweise hat es sich bewährt, eine Nitrier säure
aus Oleum Imd rauchender Salpetersäure vorzulegen, die Substanz einzutragen und
die Reaktionsmischung auf 55-60°C zu erwärmen.
-
Der Fortgang der Nitrierung läßt sich dünnschichtchromatographisch
verfolgen. mach Ende der Reaktion erfolgt: die Isolierung der Endprodukte nach literaturbekannten
Verfahren, beispiels weise durch Eintragung der Reaktionsmischung auf Eis und Abfiltration
der ausgefallenen Kristalle.
-
Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der allgemeinen Formol III,
in der die Reste Y, B und R die eingangs angegebenen Bodeutungon haben, einsetzen.
Bei der Nirierumng der Ester der Formel III werden neben den Estern der Formol IV,
auch die Säuren der Formel IV (mit R=H) in geringer Menge erhalten.
-
Das Gemisch kann in üblicher Weise z.B. durch Behandeln mit wässrigem
Katriumcarbonat getrennt werden.
-
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV, in der R Wasserstoff bedeutet,
werden nun in üblicher Weise verstert.
-
Zur Veresterzung der Carboxygruppe wird z.B. die Carbonsäure in ihr
Säurechlorid überführt, das auf Zusatz von Alkoholen die endsprechender Ester der
Formel IV liefert.
-
Als Alkohol zur Veresterung sind besonders die Niedrigalkylalkohole
mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol,
Isopropanol oder Hexanol aber auch Cyclohexamol oder Cyclopentanol.
-
Die Alkohole können in stöchimetrischer Menge eingesetzt werden, vorteilhafter
ist es jedoch, sie in einem 5-20-fachen molaren Überschuß ennzusetzen oder sie gleichzeitig
als Lösungsmittel zu verwenden.
-
In nächster Stufe werden die Verbindungen der Formel IV ggf. nach
Verosterung der Carboxylgruppe. mit Verbindungen der Formel XH in Verbindungen der
Formel V überführt.
-
Überraschendorweise wurde gefunden, daß sich Vorbindungen der allgemeinen
Formel IV, worin R Alkyl bedeutet, untor wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen
der allgemeinen Formel XH mit guten Ergebnissen umsetzen lassen.
-
Als Verbindungen der Formel XH können beispielsweise eingesetzt werden
Phenol, 4-Methylphenol, 3-Methylphenol, 2-Methylphenol, 4-Chlorphenol, 3-Trifluormethylphenol,
3, 5-Dimethylphenol, 2, 4-Dimethylphenol, 4-Methoxyphenol, 3-Methoxyphenol, 4-Propylphenol,
Thiophenol und dia analog dem Phenol substituierten Thiophenole, N-Methylanilin,
Benzolsulfinsäure, Pyrrolidin, N-Methylpiperazin, 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol
oder 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol. Etwa zusätzlich vorhandene funktionelle
Gruppe in XH wie weitere OH-Gruppen, NH2-oder Mercapto-Gruppen werden durch übliche
Schutzgruppen, z.B. Acylierung, blockiert.
-
Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vor-;teilhafter
ist es aber1 die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Bosonders geeignet
sind organische Lösungsmittel wie Äther und tert. -Carboxamide, insbesondere Diglyme,
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-tris-amid (HMPT.).
-
Dio Verbindungen X-H worden als solche in Gegenwart von Basen oder
aber in Form ihrer Alkali oder Erdalkalisalze eingesetzt Als Basen kommen Alkoholate
oder Alkaliamide zur Anwendung.
-
Große Bedeutung haben Verbindungen der allgemeinen Formel HOR2 und
HSR2, wobei der Rest R2 die angegebenen Bedeutungen hat.
-
Besondere Bedeutung haben die Thiopllenol- und Phenol-Derivate, die
wie bereits aufgezeigt substituiert sein können.
-
Die Thiophenol-und Phenol-Derivate werden in Form ihror Anionen umgesetzt,
wobei eich besonders die Alkalisalzo und besonders die Natrium-und Kaliumsalze bewährt
haben.
-
Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen.
Ohne Lösungsmittel erwärmt man z.B. die Komponenten auf Temperaturen von 100-200°C,
vorzugsweise 140-180°C. Die so crhalteren Produkte lasser sich in üblicher Weise
isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einen Lösungsmittel
und anschließender Ausfällung durch Zusatz von Wassen oder eines organischen Nichtlösungsmittels.
-
Besonders vorteilhaft ist jedoch die Umsetzung mit Phr-nolaten bzw.
Thiophenolaten in Lösungsmitteln bei Tempereturen von 100-200°C vorzugweise 120-160°C.
-
Als Lösungsmittel konuren organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere
tertiäre Carboxamide, Polyäther oder hochsiedende Lösungsmittel wie HMPT oder Tetramethylensulfon.
Besonders vortcilhaft ist die Umsetzung der Ester der Formel IV in tertiären Carboxamiden,
wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur
ist die Umsetzung nach 1 - 6 Stunden beendet.
-
Die Isolierung der Endprodukte der Formel V erfolgt wie üblich, beispielsweise
kann man zunächst die anorganischen Salze abfiltrieren und anschließend das Reaktionsprodukt
durch Zugabe eifles Nichtlösungsmittels ausfällen oder man kann die Reaktionsmischung
in Wasser oder Eis eintragen und das ausgefallene Reaktionsprodukt isolieren.
-
Die Verbindungen der Formel V, in denen der Rest X für SOR2 oder SO2R2
steht, erhält man aus den Verbindungen der Formel V illit X=SR2 durch Oxydation
nach litereturbekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man die 5-Oxyde durch Oxydation
mit Peressig-Säure in Dimethylformamid bei niedrigen Temperaturen, während die S-Dioxyde
durch Zugabe von überschüssigem Oxydationsmittel bei höheren Temperaturen entstehen.
-
Die Reduktion der Nitrogruppe in Benzoesäure-Derivaten der For mol
V lalul auf verschiedenen Wegen nach literaturbekannten Vor.
-
schriften durchgeführt werden, z.B.durch katalytische Hydrierung.
-
Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel genolmmen. Man kann
aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatorcn wio z.B. Palladium auf Kohle
oder Platinoxy verwenden.
-
Die katalytische Rydrirung wird in an für sich litereturbekannter
Woise durchgeführt (z.B. Organikum S. 271-277, S. 507-510). Die Reaktion erfulgt
in einom Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators.
-
Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie
z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel
insbesondere Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder IblPT.
-
Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter
Temperatur und erhöhtem Druck z.B. 500C und 100 at im Autoklaven.
-
Die 3Acylaminobenzoe säure -Derivate der allgemeinen Formel VIII sind
nach verschiedenen Verfahren zugänglich.
-
Beispielsweise erhält man sie, in dem man die Aminoverbindungen VI
mit zur Alnidbildung befähigten Carbonsäure-Derivaten, wie z.B. Carbonsäureanhydrid
oder den Carbonsäurehalogeniden in üblicher Weise umsetzt. Als "leaving group" L
sind in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII z.B. Halogen, Trialkylammonium,
Pyridinium oder die Gruppe O-CO-A von besonderer Bedeutung. Bevorzugte Verbindungen
der Formel VII sind z.B. Buttersäurechlorid, Buttersäureanhydrid, Gyclopropan-carbonsäurechlorid,
Cyclobutancarbonsäurechlorid, Benzoylchlorid, Benzoylpyridiniumchlorid oder w -
Chlorpropionsäurechlorid.
-
Die Umsetzung mit diesen Verbindungen erfolgt unter den Bedingun-.
-
gen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion. Sie läßt sich dünnschichtohromatographisch
leicht verfolgen, da die Verbindungen VI bei 366 me fluoreszieren, während die Verbindungen
VIII nicht fluoreszieren.
-
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z.Be Diboran
,ggf. Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Sie können unter entsprechenden
Schutzmaßnahmen, wie z.B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung
eingeführt werden. Einfacher ist es, die Borwasserstoffe, wie z.B. Diboran, in Lösungsmittel
aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen
sich besonders Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther
Wenn
man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren ein--urken läßt, erhält man
meist noch bessere Ausbeuten.
-
Die bei der Redüktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors
sind die Alkaliboranate oder Erdalkaliboranate. YOr zugaweise aber Natriumborhydrid.
-
Als tewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid,
Titantetrachlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat.
Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats
z.B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl.
-
Fieser, Fieser : Reagemt for Organic Synthesis, John Wiley and Sons,
Inc., New York, Vol. 1, S 199).
-
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner
Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der
Formel VIII vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
-
Besonders günstig ist es1 die Lewis-Säure im Überschuß und das komplexe
Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens.
-
stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Anzahl von
Amidgruppen, einzusetzen.
-
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt Als Lösungsmittel
kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglyko
Idimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird,
kann das
.gleiche sein wie das , in dem der Borwasserstoff ggf.
gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
-
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt
werden. Die Reduktion kann in der Kälte z.B. bei - 100 C. bei Raumtemperatur oder
wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden Die Reduktionsdauer hängt von den
eingesetzten Reaktionskomponente und der gewählten Temperatur ab.
-
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, die Benzoesäurederivate der Formel VIII in ein-fl inerten Lösungsmittel zusammen
mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen
Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in del3 gleichen
oder einem anderen Lösungsmittel bei o oC zuzugeben und kurze Zeit nachzurühren.
Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden . Zur Beschleunigung
der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen
oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittel etwa 1 Stunde bis-aus 500 erwärmen.
-
Eine andere Ausführunysform besteht darin, die zu reduzierende Substanz
zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei -10°C bis Raumtemperatur
die Levis-Saure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das atriumborhydrid
zur Anwendung, Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
am
Auftreten der intensiven blauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen
Verbindungen der Formel IX kontrolliert werden. Bei der erfindungsgebäßen Reduktion
können gegebenenfalls in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden.
-
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.
Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht-darin, die Lösung des Reaktionsproduktes
durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von evtl. noch vorhandenem
Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen Benzoesäureester durch
Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylanglykoldimethyläther
eignet sich als Nichtlösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen Benzoesäureester
der Formol IX kristallisieren meist nahezu quantitativ aus.
-
Die erfindungsgemäßen 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I (R=H) erhält
man durch alkalische Hydrolyse der-Verbindungen der allgemeinen Formel IX, indem
man die Verbindungen der Formel Ix mehrere Stunden in Natronlauge oder Kalilauge
auf dem Dampf bad erhitzt. Dabei wird sowohl der Ester verseift, als auch die Schutzgruppe
Bsowie etwa vorhandene weitere Schutzgruppen abgespalten.
-
Man kann auch die 5-Sulfamalbenzoesäure der Formel 1, (R=H) direkt
erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überachüssigen Reduktionsmittels
teilweise einengt, Base zufügt und längere Zeit erwärmt. Als Base dient z.B. Natronlauge.
-
Die 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I lassen sich hierbei direkt
in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten.
-
Es ist auch möglich, die Schutzgruppe B in einer späteren Reaktionsstufe,
z,B. in Verbindungen der Formeln IV, V, VI oder VIII, worin B dann 2 Wasserstoffatome
bedeutet, einzuführen und auf diesem Wege zu Verbindungen der Formel IX zu gelangen,
worin R' auch durch R ersetzt sein kann.
-
zur Herstellung der ontsp.-echenden Ester der Formel'I, worin R einen
Alkylrest bedeutet, werden die Säuren in üblicher Weise, z.B. wie oben beschrieben1
verestert.
-
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden
Basen wie Alkali, Erdalkali- oder Ammoniunhydroxyden oder -Carbonaten in ihre pharmazeutisch
verträglichen Salze überflilirt werden.
-
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lasser sich eine Vielzahl hochwirksamer
Pharmazeutica, insbesondere Diuretica und Salure"-tica herstellen, von denen im
folgenden einige erwälmt sein sollen.
-
3-Cycpropylmethylamino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure
1 3-Cycpropylmethylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoe säure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'äthylaminophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-(4'amiophenoxy)-5-sulfamyl-benzoe säure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-nitrophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure 3-Cyclopropylmethylamino-4-(2',
4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure 3-Cyclopropylmethylamino-4-(3', 4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-Cyclopropylmethylamino-4-(3'-trifluorphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
3-yclobuty1methylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
3=Benzylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Benzylamino-4- (4 -chlorphenoxy
)-5-sulfonyl-benzoesäure 3nBenzylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure
3-Benzylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure -3-Phenyläthylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
3-Phenyläthylamino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Phenyläthylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure
3-Phenyläthylamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Phenyläthylamino-4-(4'-äthylaminophenoxy)-5-sulfamyl-benzoe
säure 3-Phenyläthylamino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Phenyläthylamino-4-(2',
4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesaure 3-Phenyläthylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
3-Furfurylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Furfurylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
3-Thenylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 3-Thenylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5
sulfamyl-benzoesäure 3-Thenylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
Beispiel
1: 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzolsäure a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) s-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure in 183 g (2,5
Mol) Dimethylformamid (DMF) wird bei - 100 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetiopft.
Danach läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rührt 2 Std.
-
nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wäscht mit
Wasser neutral. Man erhält 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure
(in sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp.: 266 - 2670 b) 3-Vitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl
benzoesäure Zu 60 ml 20%igem Oleum werden unter Eiskühlung 42 ml rauchende Salpetersäure
zugetropft, danach trägt man langsam 34,9 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl
benzoesäure ein. Nach 24 stündigem Rühren bei 55 - 60 wird die Lösung auf Zimmertemperatur
abgekühlt, auf Eis gegeben und der Niederschlag mit Wasser neutral gewaschen. Man
erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure in Kristallen
vom Schmp. 274 - 2760.
-
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
50,4 g (0,15 Mol) -Nitro-4-chlor-5-N, N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoeäure
werden in einer Lösung von 150 ml
Thionychlorid, die 5 Trepfen
DMF entoäft, 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach abziehen des überschüsoigen Thionylchlorids
im Vakuum, wird das feste Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension
wird 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem
Methanol gewaschen.
-
Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester,
Kristalle vom Schmp. 168 -1690 d) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylanaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
und 47,5 g (0,36 = Mol) Kaliumphenolat in 600 ml DEfF wird 2 Std. unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlen und Filtriercn dea.Kaliumchlorids wird die Lösung auf Eis/Wasser
gegeben und 1 Std. nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert mit Wasser gewaschen
und getrocknet.
-
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklärt,
auf 500 ml eingedampft und mit 1 1 Methanol verdünnt. Der Niederschlag wird nach
einstündigem Rühren bei 100 filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
-
Man erhält 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethErlenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester,
als Kristalle vom Schmp.: 191 - 1930.
-
e) 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
61 g t0,15 Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl
-aenzoesäuremethylest-r
werden in Dimethylformamid mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldurck 8
Std. hydriert. Nach der Filtration des Katalysators wird die DMF-Lösung auf Eis
gegeben.
-
Man erhält 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester,
Kristalle vom Schmp.: 255-256°.
-
f) 3-n-Butyrylamino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethyleaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
werden zusammen mit 2,6 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan zum Sieden erhitzt. Dazu
tropft man langsam eine Lösung von 5,3 g Buttersäurechlorid in 50 ml abs. Aceton.
Nach 1,5 - 2 Std. ist die Reaktion beendet.
-
Man engt die Lösung ein, nimmt das zurückbleibende öl mit wenig Methanol
auf und tropft die Mischung unter kräftigen Rühren in "Eiswasser. Der 3-n-Butyrylamino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
fällt aus und wird abgenutscht.
-
Umkristallisation aus CH3OH/H2O Fp.: 177 - 178° C g) 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-bezoesäuremethyfester
10 g der unter f) hergestellten Butyrylverbindung werden in 100 ml absolutem Diglyme
suspendiert, 6 ml BF3-Ätherat zugegeben und dann bei Raumtemperatur eine Lösung
von 1,4 g NaBH4 in 50 ml abs. Diglyme zugetropft. Man läßt etwa 1 Std.
-
nachrühren und zerstört das überschüssige Reduktionsmittel durch
Zugabe von wenig Wasser (Schäumenl). Dann wird filtriert, und das Produkt durch
Zugabe von weiteren 200 ml Wasser in der Kälte ausgefällt.
-
Der entstandene 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester,
der durch etwa 5 % 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester verunreinigt
ist, wird aus OH3 OH umkristallisiert.
-
Fp.: 111-112°C
h) 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesälure
Das unter g) anfallende Rohprodukt wird mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung am Rückfluß
erhitzt. Dann läßt man abkühlen und fällt die 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesälure
mit 2n HCl aus.
-
Umkristallisation aus Äthanol/Wasser Fp.:234-235°C Beispiel 2: a
3>t3' Chlorpropionylamino)-4-phenoxy-5" dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
werden zusammen mit 3,6 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan zum Sieden erhitzt. Dazu
tropft man eine Lösung von 7 g w-Chlorpropionsäurechlorid in 50 ml abs. Aceton.
Nach 4 Std. wird die Lösung eingeengt, mit wenig CH3OH aufgenommen und unter Rühren
in Eiswasser getropft. Der.
-
auf diese Weise ausgefällte 3-(3'-Chlorpropionylamino)-4-phenoxy-5-N
,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester wird aus CH3OH/H2O
umkristallisiert. Fp.: 1900 C b) 3-(3'-Chlorpropylamino)-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
Gleiches Verfahren wie unter 1 g) beschrieben. Das Produkt wird aus CH3OH umkristallisiert.
Fp.: 150 - 1510 C Beispiel 3: 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy- 5-sulfamyl-benzoesäure
a) 3-Cyclopropancarboxamid9-4-phenoxy 5-N,N-dimethylaminomethylen aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
Zu einer siedenden Lösung von 19 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-phenoxy-5-N ,N-dimethylaminoinethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
in 100 ml abs. Dioxan und 5 ml Pyridin werden 9,2 ml (0,1 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid
in 100 ml
absolutem Aceton zugetropft. Nach: 2 1/2 stündigem-ßrhitzen
unter Rückfluß wird abgekühlt, m:Q- Kohle filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Aceton sorgfälting gewaschen und danach
getrocknet Fp.: 220-222°C b) 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-N,-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
23 g (0,052 Mol) 3-Cyclopropancarboxamido-4-phenoxy-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
werden in einer Lösung von 250 ml abs. Diglyme und 15 ml BF3-Ätherat susppendiert.
Bei Raumtemeratur tropft man unter schnellem Rühren eine Lösung von 3,5 g NaBH4
in 200 ml absolutem Diglyme zu* rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt das
überschüssige Natriumborhydrid mit 20 ml Wasser und gibt die Lösung auf Eis. Nach
Stehen über Nacht in der Kälte wird abgesaugt, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert.
Kristalle vom Fp.: 150 - 1520 C c) 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-bengoesäure
Das unter b) anfallende Produkt wird mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung am Rückfluß
erhitzt. Dann läßt man abkühlen und fällt die 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
mit 2n HCl aus.
-
Umkristallisation aus Eisessig Fp.: 234°C Beispiel 4: 3-Cyclopropylmethylamino-4-
(4' -methylphenoxy )-5-sulfarnylbenzoesäure a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
und 53 g (0,36 Mol) Kalium 4-methylphenolat in 600 ml DMF wird 3 Std. unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlen und
Filtrienen des Kaliumchlorids wird die
Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Std. nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
-
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklärt.
auf 500 ml eingedampft und mit 1 1 Methanol verdünnt. Der Niederschlag wird nach
einstündigen Rühren bei 10° filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält
3-Nitro-4(4-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester,
als Kristalle vom Fp. : 196 - 1980 b) 3-Amino-4(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 80 g 3-Nitro-4--(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-
aminosulfonyl-ben zoesäuremethylester in 400 ml DMF wird mit#10 g Raneynickel 8
Std0 bei 400 und 50 atm hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird die DMF-Lösung
auf Eis gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester,
Kristalls vom Fp.: 168 - 1690 3>Cyclopropancarboxamido-4»(4'-methylphenoxy)-5-N,-dimethylaminomethylenaminosulfonyl
benzoesauremethylester Zu einer siedenden Lösung von 49 g 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
in 250 ml abs. Dioxan und 12,5 ml Pyridin wird eine Lösung von 26,1 g Cyclopropanearbonsäurechlorid
in 250 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach 1,5 Stunden ist die Reaktion beendet. Man
engt die Lösung ein und kristallisiert aus Aceton oder Methanol um. Man erhält 3-Cyclopropancarboxamido-4-(4"-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester,
Kristalle vom Fp.: 201 - 2030
d)3-Cyclopropylmethylamino-4(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
65 g 3-Cyclopropanearboxamido-4(4'-methylphenoxy)-5-N,-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
werden in 600 ml absolutem Diglyme suspendiert, 40 ml BF3-Ätherat zugegeben und
dann bei 0-5° eine Lösung von 9,5 g NaBH4 in 500 ml absolutem Diglyme zugetropft.
Man läßt 4 Std.
-
bei Oo und 2' Std. bei Raumtemperatur rühren, zerstört das Überschüssige
Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasser und fällt das Produkt durch weitere Zugabe
von 3 1 "Eiswasser".
-
Der entstandene 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester,
der durch etwa 5 % 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
verunreinigt ist, waird aus Methynol umkristallisiert Fp.: 158-159° e) 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das unter d) anfallende Produkt wird mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung am Rückfluß
erhitzt. Dann läßt man abkühlen und fällt die 3-Cycloprppylmethylamino-4- (4-methylphenoxy
) -5-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HC1 aus. Umkristallisation aus Eisessig Fp.: 230
- 2320