DE2462907C2 - - Google Patents

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DE2462907C2
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Dieter Dr. Bormann
Dieter Dr. 6233 Kelkheim De Mania
Wulf Dr. 6232 Neuenhain De Merkel
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Hoechst AG
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I sind Pharmaceutica, insbesondere sind sie wertvolle Diuretica und Saluretica.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wurde bereits vorgeschlagen (vgl. Patent 24 19 970.0 (HOE 74/F 118).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend, da der glatte Verlauf einiger Reaktionsstufen nicht vorauszusehen war.
So gelingt es überraschenderweise durch Einführung der Schutzgruppe in die Halogenbenzoesäuren der allgemeinen Formel II, diese unter milden Bedingungen zu nitrieren, was für die Herstellung im technischen Maßstab von besonderer Bedeutung ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Benzoesäure-Derivate der Formel III sind nach verschiedenen Varianten zugänglich.
Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel II
durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt sind.
Folgende Literatur sei beispielsweise genannt: J. Org. Chem 25, (1960), 352-356; Zh. Org. Khim, 8 (1972), 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh. Org. Kim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961) 2731-2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147-148; Ang. Ch. (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org. Chem. 27 (1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 und Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 584.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich z. B. folgende Derivate einsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nach dem obigen Literaturverfahren bzw. in Analogie zu diesen hergestellt. Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können beispielsweise auch die jeweils entsprechenden Methyl- oder Äthylester eingesetzt werden.
Die Nitrierung der Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäure-Derivate in eines der üblichen Nitriergemische für die Nitrierung reaktionsträger Aromaten eintragen (vgl. Lehrbuch "Organicum", S. 288, Auflage 1967). Alternativ läßt sich das Verfahren auch so durchführen, daß die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III in Oleum gelöst werden und die Nitrierung durch Zutropfen der Salpetersäure gesteuert wird.
Es ist überraschend, daß es gelingt, lediglich durch die Einführung der Schutzgruppe in den Sulfonamidrest die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III zu nitrieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül verändert werden.
Die Reaktionstempertur liegt relativ niedrig, vorzugsweise werden Temperaturen von 55-70°C eingehalten.
Als günstige Verfahrensweise hat es sich bewährt, eine Nitriersäure aus Oleum und rauchender Salpetersäure vorzulegen, die Substanz einzutragen und die Reaktionsmischung auf 55-60°C zu erwärmen.
Der Fortgang der Nitrierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Nach Ende der Reaktion erfolgt die Isolierung der Endprodukte nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Eintragung der Reaktionsmischung auf Eis und Abfiltration der ausgefallenen Kristalle.
Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der allgemeinen Formel III, in der die Reste Y, R⁵, R⁶ und R die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Bei der Nitrierung der Ester der allgemeinen Formel III werden neben den Estern der allgemeinen Formel IV, auch die Säuren der allgemeinen Formel IV (mit R=H) in geringer Menge erhalten.
Das Gemisch kann in üblicher Weise z. B. durch Behandeln mit wäßrigem Natriumcarbonat getrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden nun in üblicher Weise verestert.
Zur Veresterung der Carboxylgruppe wird z. B. die Carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt, das auf Zusatz von Alkoholen die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV liefert.
Als Alkohol zur Veresterung sind besonders die Niedrigalkylalkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentylalkohol, Isopropanol oder Isobutanol geeignet.
Die Alkohole können in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden, vorteilhafter ist es jedoch, sie in einem 5-20fachen molaren Überschuß einzusetzen oder sie gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden.
Nach anderen literaturbekannten Verfahren lassen sich die tert.-Butylester herstellen.
In nächster Stufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls nach Veresterung der Carboxylgruppe mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in Verbindungen der allgemeinen Formel V überführt (R¹=H oder CH₃).
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R Alkyl bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel
mit guten Ergebnissen umsetzen läßt.
Als solche Verbindungen werden Thiophenol und 4-Methylthiophenol eingesetzt.
Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter ist es aber, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Besonders geeignet sind organische Lösungsmittel wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere Diglyme, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-trisamid (HMPT).
Thiophenole werden als solche in Gegenwart von Basen oder aber in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt. Als Basen kommen Alkoholat oder Alkaliamide zur Anwendung.
Als Alkalisalze haben sich besonders die Natrium- und Kaliumsalze bewährt.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Ohne Lösungsmittel erwärmt man z. B. die Komponenten auf Temperaturen von 100-200°C, vorzugsweise 140-180°C. Die so erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel und anschließender Ausfällung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Nichtlösungsmittels.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die Umsetzung mit den entsprechenden Thiophenolaten in Lösungsmitteln bei Temperaturen von 100-200°C vorzugsweise 120-160°C.
Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere tertiäre Carboxamide, Polyäther oder hochsiedende Lösungsmittel wie HMPT oder Tetramethylensulfon. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Ester der allgemeinen Formel IV in tertiären Carboxamiden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur ist die Umsetzung nach 1-6 Stunden beendet.
Die Isolierung der Endprodukte der allgemeinen Formel V erfolgt wie üblich, beispielsweise kann man zunächst die anorganischen Salze abfiltrieren und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausfällen oder man kann die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis eintragen und das ausgefallene Reaktionsprodukt isolieren.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel V kann auf verschiedenen Wegen nach literaturbekannten Vorschriften durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel genommen. Man kann aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren wie z. B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.
Die katalytische Hydrierung wird in an und für sich literaturbekannter Weise durchgeführt (z. B. Organikum S. 271-277, S. 507-510). Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators.
Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel insbesondere Amide wie Dimethylformamid Dimethylacetamid oder HMPT.
Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck z. B. 50°C und 100 at im Autoklaven.
Die 3-Imidobenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII (M=O) sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise erhält man sie, in dem man Aminoverbindungen VI mit zur Imidbildung befähigten Dicarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel VII umsetzt.
Als abspaltbare Gruppe L kommen vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe oder der Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten Anhydrides in Betracht. Als Halogene kommen besonders Chlor und Brom in Betracht. Die Trialkylammoniumgruppe kann eine Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe oder auch eine Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe sein.
Geeignete Dicarbonsäure, die sich in ihr Dicarbonsäurehalogenid überführen läßt, ist Bernsteinsäure.
Die Umsetzung von VI mit diesem Dicarbonsäurehalogenid erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Es läßt sich auch vorteilhaft das Anhydrid der Bernsteinsäure einsetzen. Dabei bilden sich primär die auch isolierbaren Carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel X,
die bei weiterer Temperaturerhöhung und Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindungen VIII übergehen.
Die Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen, da die Verbindungen VI bei 366 µm fluoreszieren, während die Verbindungen X bzw. VIII nicht fluoreszieren. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150-200°C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorteilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2-3fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Amidoverbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der M für 2 Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung mit ω-substituierten Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel VII, worin M 2H-Atome bedeutet, gemäß den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion. Die entstandenen Amidoverbindungen der allgemeinen Formel XI
werden dann wie oben beschrieben durch Temperaturerhöhung cyclisiert.
Als Carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII, worin M für 2H-Atome steht, seien beispielsweise genannt ω-Chlorbuttersäurechlorid, ω-Brombuttersäurechlorid, ω-Brombuttersäurephenylester oder das Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids. Die bei der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man die in 3-Stellung heterocyclisch substituierten Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel IX. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft, die Benzoesäureester der allgemeinen Formel VIII zur Reduktion einzusetzen. Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z. B. Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Einfacher ist es, die Borwasserstoffe, wie z. B. Diboran in Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Wenn man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken läßt, erhält man meist noch bessere Ausbeuten.
Die bei der Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind die Alkaliboranate oder Erdalkaliboranate, vorzugsweise aber Natriumborhydrid.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser: Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuß und das komplexe Borhydid oder die Borwasserstoffe in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen, einzusetzen.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindungen der allgemeinen Formel VIII (M=O) oder als Amidoverbindungen (M=2H) eingesetzt werden. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gegebenenfalls gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Teilbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann in der Kälte z. B. bei -10°C, bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Reduktionsdauer hängt von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei 0°C zuzugeben und kurze Zeit nachzurühren. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei erhöhter Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittels etwa eine Stunde bis auf 50°C erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei -10°C bis Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kontrolliert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von etwa noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen Benzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen Benzoesäureester der allgemeinen Formel I kristallisieren meist nahezu quantitativ aus.
Die erfindungsgemäßen 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I (R=H) erhält man durch alkalische Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I, indem man diese Verbindungen mehrere Stunden in Natronlauge oder Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei wird sowohl der Ester verseift, als auch die Schutzgruppe sowie etwa vorhandene weitere Schutzgruppen abgespalten.
Man kann auch die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I (R=H) direkt erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, Base zufügt und längere Zeit erwärmt. Als Base dient z. B. Natronlauge. Die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten.
Zur Herstellung der entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I, worin R ein Alkylrest bedeutet, werden die Säuren in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, verestert.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder -Carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise
3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure238-239°C und
3-N-Pyrrolidino-4-(4′-methylphenylthio)-5-sulfamoylbenzoesäure202-104°C
herstellen.
Es kommen z. B. auch sämtliche vorgenannten Verfahrensprodukte in Frage, in denen anstelle des Wortendes "-benzoesäure" die folgenden Wortenden enthalten sind: -benzoesäuremethylester, -benzoesäureäthylester, -benzoesäurepentylester oder -benzoesäure-tert.-butylester.
Beispiel 1 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) 4-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid (DMF) wird bei -10°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Danach läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rührt 2 Stunden nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Wasser neutral. Man erhält 4-Chlor-5-N,N-dimethylamino­ methylenaminosulfonylbenzoesäure (in sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp.: 266-267°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure
Zu 60 ml 20%igem Oleum werden unter Eiskühlung 42 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, danach trägt man langsam 34,9 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure ein. Nach 24stündigem Rühren bei 55-60°C wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf Eis gegeben und der Niederschlag mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure in Kristallen vom Schmp. 274-276°C.
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäurem-ethylester
50,4 g (0,15 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen­ aminosulfonyl-benzoesäure werden in einer Lösung von 150 ml Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF enthält, eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchorids im Vakuum, wird das feste Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino­ sulfonylbenzoesäuremethylester, Kristalle vom Schmp. 168-169°C.
d) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenamino­ sulfonylbenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 21 g (0,06 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N- dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester 7,7 g (0,07 Mol) Thiophenyl und 8,2 g (0,077 Mol) Natriumkarbonat in 100 ml DMF wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und eine Stunde nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester, als Kristalle vom Schmp. 207°C.
e) 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenamino­ sulfonylbenzoesäuremethylester
2 g (0,0047 Mol) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethyl­ aminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester werden mit Raneynickel in 30 ml DMF bei Zimmertemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit warmen DMF gewaschen und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhält 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester als Kristalle vom Schmp. 206-208°C.
f) 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino- methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
30 g 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylen­ aminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit 26 g Bernsteinsäure-anhydrid bei 180°C verschmolzen. Nach etwa 2 Stunden Reaktionsdauer wird das entstandene Imid mit Methanol ausgefällt. Durch Umkristallisation aus n-Butanol erhält man das Imid in sehr guter Ausbeute.
g) 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylamino- methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
23 g (0,05 Mol) 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N,N- dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) suspendiert und 13 ml BF₃-Ätherat (0,1 Mol) zugegeben. Dann tropft man langsam unter Kühlung eine Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) NaBH₄ in 200 ml Diglyme hinzu und hält dabei einen Temperaturbereich von -10 bis +5°C ein. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1,25 Stunden ist die Reaktion beendet. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man den 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-di methylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester.
h) 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamylbenzoesäure
13 g (∼ 0,03 Mol) 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethyl­ aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und unter gutem Rühren bei 80-90°C verseift. Wenn eine klare Lösung entstanden ist wird noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur nachgerührt. Dann kühlt man auf 0°C ab und gibt langsam unter gutem Rühren 110 ml 2n Salzsäure hinzu. Man rührt noch eine halbe Stunde intensiv nach und saugt dann das sehr fein ausgefallene Produkt scharf ab. Die Substanz wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Schmp. 238-239°C.

Claims (6)

1. 3-Nitro-5-sulfamoyl-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I in der R⁵ und R⁶ gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten und die Substituenten R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclisch miteinander verbunden sein können, Y für ein Halogenatom steht, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-sulfamoyl-benzoesäure-derivate der allgemeinen Formel V in der R, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R¹ die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3-Amino-4-phenylmercapto-5-sulfamoyl-benzoesäure-derivate der allgemeinen Formel VI in der R¹, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R′ einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet.
4. 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinon)-5-suflamoyl-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel VIII in der R¹, R′, R⁵ und R⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben und M=O oder H₂ bedeutet.
5. 4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel IX in der R′, R¹, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
6. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylmercapto-(1- pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I in welcher R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R¹ für die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III in der Y für ein Halogenatom steht, und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R⁵ und R⁶ gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten und die Substituenten R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV falls R ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise verestert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV, in der R⁵, R⁶ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R jedoch ein Alkylrest ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R′ ein Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist und R¹, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der R¹, R⁵, R⁶ und R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der C=M für eine C=O oder CH₂-Gruppe steht und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet oder beide L zusammen ein Sauerstoff-Atom bedeuten, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in der die Reste R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R′ und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der R¹, R⁵, R⁶ und R′ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, und gegebenenfalls erhaltene Säuren (R=H) in üblicher Weise verestert.
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