PL107004B1 - Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego - Google Patents

Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego Download PDF

Info

Publication number
PL107004B1
PL107004B1 PL1975196603A PL19660375A PL107004B1 PL 107004 B1 PL107004 B1 PL 107004B1 PL 1975196603 A PL1975196603 A PL 1975196603A PL 19660375 A PL19660375 A PL 19660375A PL 107004 B1 PL107004 B1 PL 107004B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
compounds
pattern
general formula
Prior art date
Application number
PL1975196603A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2461601A external-priority patent/DE2461601C2/de
Application filed filed Critical
Publication of PL107004B1 publication Critical patent/PL107004B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5nsui!£aniyLobenzenoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1, R2 oznaczaja wodór, R3 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozga¬ leziony alkil o 1—4 altomach wegla, X oznacza je¬ dna z grup Ó-hR4, S—(R4, SO^R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkdlo- albo dwuaMlo-aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch aikilenowy o 2— —3 atomach^ wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chloroiwca i/albo przez ewentu¬ alnie rozgalejziony nizszy alkil, oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczonych soli z zasadami alJbo kwasami.Brodukty^ otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja wyraznie podobne znane wczes¬ niej zwiazki, np. z polskiego opisu patentowego nr 84447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z prze¬ prowadzonych badan wynika, ze z jednej stro¬ ny tak zwana wartosc Iipschiitz^ dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przy¬ padku wczesniej znanego izwiazku, Iktóry znany jest jako „Bumetanide" (kwas 3-n-foutyloamino^4-lfe- noksyHgnsulfamylloHbenzoesoiwy) i stanowi produkt handlowy. Niepozadane wycMettanie jonów potasu, 2 podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretycz- 5 nymi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne kwasu sulfamyiobenzoesowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorow¬ ca, R3 ma wyzej podane znaczenie i B oznacza 10 grupe ochronna o ogólnym wzorze 3, w którym R8, R9 i R10 oznaczaja jednakowe aflibo rózne niz¬ sze grupy alkilowe, przy czym R8 moze równiez oznaczac wodór, i/albo kazdorazowo dwa z pod¬ stawników RV R9 albo R10 moga byc równiez ze 15 soba zwiazane cyklicznie, poddaje sie nitrowaniu i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w przypadku gdy Rs oznacza wodór, poddaje sie estryfikacji i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym B i Y maija wyzej podane znaczenie, R8 jednakze ozna- 20 cza rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze XH, w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze 5, w którym R3' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla i B i X maja wyzej podane zoacze- 25 nie, poddaije sie redukcji i otrzymane w ten sjpo- sób zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym B, X i R3' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym rodnik A ma wyzej podane znaczenie, Z 30 oznacza tlen albo dwa atomy wodoru i L ozna- 107004cza grupe odszczepialna taka jafc* chlorowiec, gru¬ pa tfrójalkiloamonowa reszte aktywnego estru albo mieszanego bezwodnika albo obydwa podstawniki L razem oznaczaja aitom tlenu, i otrzymanie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 8, w którym rodniki A, B, i R3'X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci kwasów Lewina poddaje sie redukcji za pomoca borowodoru adbo za pomoca komplekso¬ wych borowodorków i otrzymane zwiazki o ogól- Aymywzorze 9, w którym A, B, X i R8 maja wy¬ zejf podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i e- w^ta*ainie wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym jR3=H, poddaje sie estryfikacji.Zastosowane w sposobie wedlug wynalazku po¬ chodne kwasu benzoesowego o wzorze 2 mozna otrzymac róznymi sposobami. Szczególnie proste jest przeprowadzenie reakcji z zastosowaniem ja¬ ko substancji wyjsciowych znanych z literatury niepodstawionych w groipie sul&imylowej pochod¬ nych kwasu sailfamylobenzoesowego o wzorze 10 za pomoca rozmaitych procesów kondensacji, któ¬ re sa w znacznym stopniu -znane z literatury.Nalezy nip. wymienic nastepujace pozycje lite¬ ratury: J. Og. Clhem. ,25 (1960), 3G2—i3i56; Zh. Org.Khim 8 (1972), 286—291; Liebiigs, Ann.Ohem. 750 (1971), 42; Zh. Org.Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), J731^2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147—148; Amg.Ch.80 (19©8), 281—2182; B. 97 (1964), 483—489; B. 96 (1963), 802^-812; J. Órg. Ohem. 27 (li962), 4566—4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781—7i82 i Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 564.Jako zwiazki o ogólnym wzorze *2 mozna stoso¬ wac wedlug wynalazku np. nastepujace pochodne o wzorze 11, w którym podstawniki maja naste¬ pujace znaczenie: 1 Zwiazek nr L 1 2 3 4 5 ; a 7 8 R* H CH, H C4H9 H H CHS | R« CH, * CH, C»H5 CH, R10 CH, CH, C2H5 CH, CH, CH, CH, | CH, ^CH,-CH,^CH2-CH2^GH,- -CHj-CHj-CH*- 1 CH, 1 Y Cl Cl Cl Cl F Br Cl Cl O . Zwiazki o wzorze 2 wytwarza siie w powyzszy sposób znany z literatury lufo analogiczny. Za¬ miast wyzeij wymiienibnych kwasów mozna np. stosowac równiez (kazdorazowo odpowiednie estry metylowe albo etylowe. ^ .Nitrowanie pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 mozna przeprowadzic róznymi metodami.Mozna np. pochodne kwasu benzoesowego wpro¬ wadzic do jednej ze znanych mieszanin nitrujacych do nitrowania biernych w reakcji zwiazków aro-, matycznych (por. Lehrbuch "Organicum", str. 288, wydanie 1967). Proces mozna równieiz przeprowa¬ dzic w ten sposób, ze pochodne kwasu benzoeso¬ wego o wzorze 2 rozpuszcza sie w oleum i nitro¬ wanie steruje sie przez wkraplanie kwasu azo¬ towego.Zaskakujace jest to, ze udaje stie, zaledwie przez wprowadzenie grupy ochronnej B do rodnika sul- 5 fonamidowego nitrowanie pochodnych kwasu ben¬ zoesowego o ogólnym wzorze 2, bez spowodowa¬ nia zmiany innych grup w czasteczce. Temperatu¬ ra reaikcji jest stosunkowo niska, korzystnie sto¬ suje sie temperature 55—70°C.Korzystnie przygotowuje sie kwas nitrujacy zlo¬ zony z oleum i dymiacego kwasu azotowego, wprowadza sie substancje i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa do temperatury 55—60°C.Postep nitrowania mozna sledzic metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Wydzielanie pro¬ duktów koncowych przeprowadza sie w znany spo¬ sób, np. przez wprowadzenie mieszaniny reakcyj¬ nej na lód i odsaczenie wytraconych krysztalów. 20 Do nitrowania mozna stosowac kwasy albo estry o ogólnym wzorze 2, w którym rodniki Y, B i R3 maja podane znaczenie. Przy nitrowaniu estrów o wzorze 2 otrzymuje sie obok estrów równiez kwasy o wzorze 4, w którym R3 = H, w niewiel- 25 klej ilosci.Mieszanine mozna rozdzielic w znany sposób, np. przez traktowanie wodnym roztworem wegla¬ nu sodu. Otrzymane zwiazki o wzorze 4, w któ¬ rym R3 oznacza wodór, poddaje sie nastepnie es- 30 tryfikacji w znany sposób.W celu zestryfikowanie grupy ^oarboksylowej przeprowadza sie np. kwas karboksylowy w jego chlorek kwasowy, który po dodaniu alkoholi daje odpowiednie estry o wzorze 4. Jako alkohol do 35 estryfikcji nadaja sie szczególnie nizsze alkohole o 1—4 atomach wegla, tafcie jak metanol, etanol, propanol, butanol, .izopropanol albo izobutanol oraz t-ibutanol.Korzystnie stosuje sie je «w 5—ao^krotnym molo- 40 wym nadmiarze albo uzywa sie je równoczesnie jaiko rozpuszczalniki.Wedlug innych sposobó/w znanych z literatury mozna wytwarzac esitry 111-rzed.ibutylowe1.W nastepujacym etapie estry o wzorze 4 przez 45 reakcje ze zwiazkami o wzorze XH przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 5.'Nieoczekiwanie znaleziono obecnie, ize zwiafeiki o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza alfcil, mozna poddawac reakcji w warunkach bezwod- 50 nych ze zwiazkami o ogólnym wzorze, XH z do¬ brymi wynikami. Jaiko zwiazki o wzorze XH mozna np. stosowac fenol, 4^metylofenol, 3-mety- lofenolj 2Hmetyioienol, 4^chlorofenol, 3,5ndwume- tylofenoi, 2,4-dWumetylofenoi, 4^metoksyfenott, 3- 55 metoksyifenol, 4-propylofenol, tiofenol i analogicz¬ nie do fenolu podstawione tiofenoie, 4-fflaiorofenol.Ewentualnie dodatkowo obecne grupy funkcyjne w XH takie jak dalsze grupy OH, blofcuje sie za pojmoca znanych grup ochronnych, np. przez acy- •° lowanie. Duize znaczenie maga zwiazki o ogólnym wzorze HOR4 i HSR4, przy czym rodnik R4 ma wyzej podane znaczenie.Szczególne znaczenie maja tutaj pochodne tio- * fenolu i fenolu, które jak juz wskazano, moga w byc podstawione. ¦"L !5 107004 6 Reakcje mozna przeprowadzic bez rozpuszczalni¬ ka, korzystnie jednakze w obecnosci rozpuszczal¬ nika. Szczególnie przydatne sa rozpuszczalniki organiczne takie jak etery i trzeciorzedowe kar- boksyaimidy, w szczególnosci diglymy, dwumetylo- formamid albox trójarnid kwasu heksaimetylofosfo- rowego (HMPT).Zwiazki o wzorze XH stosuje sie same w obec¬ nosci zasad albo tez w postaci ich soli metali al¬ kalicznych ailbo metali ziem alkalicznych. Jako zasady stosuje sie alkoholany albo amidy metali alkalicznych.Pochodne tiofenolu i fenolu poddaje sie reakcji w postaci ich anionów, przy czym szczególnie korzystne sa sole rneHali alkalicznych, a wsród1 ^nichvszczegolnie sole sodoiwe i potasowe.Rea'kcje mozna przeprowadzic w obecnosci albo nieobecnosci rozpuszczalnika. Bez rozpuszczalnika ogrzewa sie np. skladniki do temperatury 100— —I200°C, (korzystnie 14(Kh180°C. Otrzymana w ten sposób produkty moana wydzielic w izmany sposób, np. przez rozpuszczenie produlkitów .stapiania w rozpuszczalniku i nastepnie wytracenie przez do¬ danie wody albo organicznego nierozpuszczalnika.Szczególnie korzystna jest jednakze reakcja z fenolanami lub itiofenolananii w rozpuszczalni¬ kach w temperaturze 100—200°C, korzystnie 120— ^160°C.Jako rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki organiczne, w szczególnosci trzeciorzedowe karbo- ksyamidy, poiietery albo wysokowrzajce rozpusz¬ czalniki takie jak trójarnid kwasu heksametylo- fosforowego albo czterolmetylenosulfon. Szczegól¬ nie korzystna jest reakcja estrów o wzorze 4 w trzeciorzedowych karboksyamidach, jak np. dwu- metyloformamid albo dwumetyloacetamiid. Zalez¬ nie od wyboru temperatury reakcji jest ona za¬ konczona po uplywie 1—^6 godzin.Wydzielanie produktów koncowych o wzorze 5 przeprowadza sie w znany sposób, np. mozna naj¬ pierw odsaczyc sole nieorganiczne i nastepnie wy¬ tracic produkt reakcji przez dodanie nierozpusz- czainika alb© mozna wprowadzic mieszanine re¬ akcyjna do wody albo lodu i wydziellic wytracony produkt reakcji.Zwiazki o wzorze 5, w których w polozeniu 4 znajduje sie SOR4, otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 5 zawierajacych grupe SR4 przez utlenianie w sposób znany z literatury. Np. otrzymuje sie S-tlenki przez utlenianie za po¬ moca kwasu nadoctowego w dwumetyloformami- dzie w niskiej temperaturze.Redukcje grupy nitrowej w pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 5 mozna przeprowadzic w znany sposób, np. przez uwodornienie katalityczne.Jako bataliizator stosuje sie korzystnie nikiel Ra- ^ney'a, albo przyjete katalizatory z metali szla¬ chetnych jak np. pallad na weglu albo itllenek pla/tyny (np. Organikum, str. 271^277, str. 507^ —510).Jako rozpuszczalniki do redukcji stosuje sie ko¬ rzystnie rozpuszczalniki organiczne, jak np. meta¬ nol albo etanol, octan etylu, dioksan albo inne polarne rozpuszczalniki, w szczególnosci amidy, takie jak dwuimetylofoiimairnid, dwuimetyloaceta- mid albo trójarnid kwasu heksarnetylofosforowego.Uwodornienie przeprowadza sie w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem albo w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszonym 5 cisnieniem, np. w temperaturze 50°C i pod cis¬ nieniem 100 atmosfer. iw autoklawie.Pochodne kwasu 3^iimidobenzoesowego o ogólnym wzorze 8, w którym Z = 0, mozna otrzymac róz¬ nymi sposobami.Otrzymuje sie je np., poddajac reakcji amino- zwiazki o wzorze 6 ze zdolnymi do tworzenia imidu pochodnymi kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym A ma* wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom tlenu, a L oznacza grupe odszczepialna, korzystnie atom chlorowca, grupe trójalkiiloamonowa alibo reszte aktywnego estru. Do tej reakcji acylowania nalezy blokowac grupy hydroksylowe w innych polozeniach cza¬ steczki .za pomoca znanych grup ochronnych.Kwasy dwukarboksylowe, które mozna przepro¬ wadzic w ich halogenki, kwasu dwukarboksylowe¬ go, stanowia np. kwas bursztynowy, kwas mety- lobursztynowy, kwas 2y3-dwuimetylobursiztynowy, kwas glutarowy, kwas 2^metylogl'utarowy, kwas ftalowy, kwas ciSHcyMopropanodwulkianboksylowy, kwasy cyklobutanoMl,2-icis^dwukarboksyl0wy, kwas cyklohjelksano-r,2-ciis-dwulka'rboksylowy, kwas bro- mo4ursztynowy albo kwas dwuglikolowy. Reak¬ cje tych pochodnych kwasu dwukarbaksylowego z aminozwiazkami o wzorze 12- przeprowadza sie w warunkach znanej reakcja Schotten-Baumann^a.Mozna równiez stosowac bezwodniki tych kwa¬ sów dwukanboksylowych. Tworzace sie w wielu przypadkach pierwotnie pochodne ^kwasu karbo- ksylowego o wzorz 12 przechodza przy odszczepie- niu^ wody bezposrednio w imidozwliazki o wzorze 8, w którym Z = O, jak to przedstawia zalaczony schemat.Reakcje mozna latwo sledzic metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Zaleznie od doboru wa¬ runków reakcji, w szczególnosci (przy ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury ll50^250oC otrzymuje sie produkty zamkniete pierscieniowo z duza wydajnoscia.Korzystnie stosuje sie bezwodnik w wiekszym nadmiarze, okolo 2—3-krotnym nadmiarze, i reak¬ cje przeprowadza sie w nieobecnosci rozpuszczal¬ nika. Jesli stosuje sie nienasycone bezwodniki kwasu dwukarboksylowego, jak np. bezwodnik kwasu maleinowego, to przy reakcji aminozwiaz- ków o wzorze 6 w temperaturze 150^290°C przy .stapianiu wystepuje lepki olej, który po pewnym czasie z odszczepieniem wody przechodzi w nie¬ nasycone iniidozwiazki o wzorze 13, w którym rodniki . R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a'R8 i R7 oznaczaja chlorowiec albo nizszy, ewen¬ tualnie rozgaleziony alkil. Wiazanie podwójne tego imidbzwiazku pozwala na przeprowadzenie wielu reakcji, np. mozna go- poddawac uwodornieniu, przy czym powstaja imidozwiazki( o wzorze 8, w którym Z oznacza atom tlenu i A oznacza grupe etylenowa.Sulbstancje wyjsciowe o wzorze 8, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, mozna otrzymac róz¬ nymi siposobaimi, np. z aminozwiazków o wzorze 25 30 35 40 45 50 55 6010P04 8 6 pnzez reakcje z co-podstawionymi pochodnymi 'kwasu karboksylowego o wzorze 7, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, w warunkach reakcji Schetten-Baumann^ i nastepna cyklizacje powsta¬ jacych aiminozwiazków o wzorze 14 z odszczepie- niem HnL.Jako przyklady tego rodzaju pochodnych kwasu karboksylowego o wzorze 7 nalezy wymienic: chlorek kwasu co^cMoropropionowego, bromek kwasu co-chloropropionowego, chlorek kwasu co- -chloromasiowego, chloreik kwasu co-bromoimaslo- wego, ester fenylowy kwasu co-bronnomaslowegOj chlorek chlorku kwasu trójmetyloamonowomaslo- weigo. j Zaisady potrzebne do odszczepienia ugrupowania H-L stanowia korzystnie trzeciorzedowe zasady organiczne takie jak pirydyna, trójetyloamina albo N,N-dwumetyloaniliina,* które stosuje sie w ilosci stechiiometrycznej albo w wiekszym nadmiarze, np. równoczesnie jako rozpuszczalniki, albo wo¬ dorotlenki metali alkalicznych.Estry, w których R3- alkil, mozna wytwarzac z kwasów metodami znanymi z literatury.Jako estry korzystne sa nizsize es*try alkilowe o 1—4 atomach wegla, takie jak ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, oraz tntputylowy.Jako srodki redukujace .stosuje sie kompleksowe borowodorki albo * boroetan w obecnosci kwasów Lawis^a. Przy redukcji laktamów o wzorze 8, w lrktórym Z oznacza dwa atomy wodoru, mozna sto¬ sowac boroetan w obecnosci kwasów Lewis'a. Imi- dy, w których Z=0, wymagaja natomiast w celu uzysknja dobrej wydajnosci zastosowania komplek¬ sowych borowodorków, w obecnosci kwasów Le¬ wis'a.Srodiki redukujace mozna wprowadzac do. mie¬ szaniny reakcyjnej z zastosowaniem odpowiednich srodków ochronnych, jak np. przez zastosowanie azotu jako gazu obojetnego. Przy zastosowaniu toroetanu prosciej jest dla przeprowadzenia reak¬ cji pobrac go w rozpuszczalniku i zastosowac ten roztwór do redukcji. Jako rozpuszczalniki nadaja sie szczególnie etery, np. cztarowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwumetylowy.Jako kompleksowe, borowodorki boru stosuje sie np. boroniiany metali alkalicznych takie jak boro¬ wodorek litu, borowodorek sodu albo borowodorek potasu albo boroaniany metali ziem alkalicznych, jak borowodorek wapnia, lecz takze borowodorek cynku albo borowodorek' glinu. Te borowodorki redukuja przy dodaniu; kwdsów Lewis'a obecne w uzytych czasteczkach grupy amidowe luib imi- dowe, nieoczekiwanie bez istotnego atakowania funkcji estru kwasu karboksylowego.Jako kwasy Lewis'a wecllug wynalazku stosuje * sie szczgólnie chlorek glinu, czterochlorek tytanu, czterochlorek cy,ny,v chlorek kobaltawy, chlorek ze¬ lazowy, chloreik rteciawy, chlorek cynku i trój- fluórek boru i jego addukty, jak n fluorku boru. Istnieje przy tym mozliwosc/ ze przy reakcji ateratu Hrójfluorku boru np. z borowodor¬ kiem sodu moze powstac boroetan in situ (por..Fieser, Fieser, Reagents for Organie' Synthasis, 'John Wily and Sons,'Inc. Nowy Jork, tom 1, str. 10 15 20 35 40 45 50 55 W celu uzyskania szczególnie wysokiej przemia¬ ny i szczególnie czystych produktów koncowych korzystne jest umieszczenie kwasu Lewis'a razem ze zwiazkami o wzorze 8 i wprowadzenie kom¬ pleksowego borowodorku'. 3zczegdlnie korzystne jest stosowanie kwasu Le¬ wis^ w nadmiarze i kompleksowego borowodorku w co najmniej stechioimetrycznej ilosci, w odnie¬ sieniu do redukowanej grupy amidowej.Uzyskuje sie zatem dobre wyniki, jesli np. w przypadku czterochlorku tytanu' dodaje sie trzy¬ krotna ilosc stechiomatryczna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfliuorku boru moz¬ na stosowac kompleksowy borowodorek w ilosci stechioimetrycznej w odnielsieniu do kazdorazowo redukowanej liczby grup amidowych.J31a przeprowadzenia redukcji nie ma znacze¬ nia, czy redukowane substancje stosuje sie w po¬ staci imidozwiazków o wzorze 8, w którym Z = 0, czy w postaci amidozwiazków, w których Z=»2H.Imidozwiazki przechodza nieoczekiwania w reak¬ cji jednonaczyniowej bezposrednio w pochodne kwasu sulfaimylobenzoesowego o wzorze 1. Reduk-, cje przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. etery takie jak czterowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwu- jmetylotwy (diglym). Rozpuszczalnik, w którym pnzeprowadza sie redukcje, moze byc taki sam jak ten, w którym rozpuszczalny jest srodek re¬ dukujacy, moze • jednak takze róznic sie od niego.Redukcje mozna przeprowadzac w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowa¬ dzic w temperaturze pokojowej albo nieco pod¬ wyzszonej. Podczas gdy drugorzedowe amidy rea¬ guja z boroetanem, a laktamy z boroetainem i kwa¬ sem Lewis'a korzystnie w lekko podwyzszonej tem¬ peraturze, 40—60°C, redukcja za pomoca kom¬ pleksowych borowodorków i kwasów Lewis'a za¬ chodzi szczególnie w przypadku imidów czesto juz bardzo korzystnie w temperaturze 0—20°C.Stosujac nieco dluzszy czas reakcji, mozna rów¬ niez przeprowadzic redukcje w niskiej tempera¬ turze. Czas trwania redukcji zalezy od uzytych skladników reakcji i wybranej temperatury.Korzystny sposób przeprowadzenia procesu we¬ dlug wynalazku pole@a na tym, ze pochodne kwa¬ su 5-iSulfamylobenzoesowego o wzorze 8 w obo¬ jetnym rozpuszczalniku umieszcza sie razem z kwa¬ sem Lewis'a i dodaje sie roztwór kompleksowego borowodorku, ewentualnie zawiesine komplekso¬ wego borowodorku, w tym samym albo innym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej i mie¬ sza nastepczo w ciagu krótkiego czasu.. Komplek¬ sowy borowodorek mozna równiez dodawac bez¬ posrednio w postaci stalej. W, celu przyspieszenia reakcji mozna ja ewenituaflJniie przeprowadzic rów¬ niez w wyzszej temperaturze albo po zakonczeniu dodawania srodka redukujacego ogrzewac w cia¬ gu okolo 1 godziny w temperaturze 40—70°C. .Inny sposób przeprowadzenia procesu polega na tym, ze redukowana substancje umieszcza sie ra¬ zem z kompleksowym borowodorkiem i w tem¬ peraturze pokojowej' dodaje sie kwas Lewis^. Ja¬ ko kompleksowy borowodorek stosuje sie w szcze- rgólnosci borowodorek sodu." Równiez tutaj mo|e9 byc korzystne w celu uzyskania szybszej wymia¬ ny po dodaniu kwasu Lewis'a ogrzewanie^w cia¬ gu okolo 1 godziny w temperaturze 40—70°C.Przebieg ^reakcji mozna kontrolowac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej przy wystepowa¬ niu intensywnej jasnoniebieskiej fluorescencji, w zakresie 3G6 mm, powstalych zwiazków o wzorze 1.Przy redukcji wedlug wynalazku moga byc razem zredukowane ewentualnie obecne w grupie A wia¬ zania jjodwójne.Wydzielanie produktów koncowych mozna prze¬ prowadzic róznymi. sposobami. Korzystna metoda postepowania polega na tym, ze roztwór produk¬ tu- reakcji przez dodanie wody i niewielkiej ilosci kwasu uwalnia sie od ewentualnie obecnego jesz¬ cze srodka redukujacego i nastepnie otrzymane estry kjfcasu 5Hsulcfamyiobenzoesowego wytraca sie przez dodanie nierozpuszczalnika. Przy zastosowa¬ niu eteru dwuetylenoglikolodwumetylowegO' jako nierozpuszczainik nadaje sie szczególnie woda.Utworzone, estry kwasu 5Hsulfamyiobenzoesowego o wzorze 1 krystalizuja przewaznie z wysoka czy¬ stoscia prawie ilosciowe." Potrzebne jest ewentualnie nastepnie ponowne uwolnienie obecnych chronionych przez grupy o- chronne podstawników w rodniku X pochodnych kwasu sulifamylobenzoesowego o ogólnym wzorze 1. Otrzymuje sie np. grupe p-hydroksylowa przez zmydlenie odpowiednich octanów.Mozna równiez otrzymac bezposrednio kwasy 5-lsulfaimylobenzoesowe o wzorze 1, poddajac mie¬ szanine reakcyjna po rozlozeniu nadmiaru srod¬ ka redukujacego czesciowemu zatezeriiu, dodajac rozcienczona zasade i ewentualnie ogrzewajac w ciagu krótkiego czasu. Jako zasade stosuje sie np. lug sodowy. Kwasy S^sulfamylobenzoesowe o wze¬ rze 1 mozna przy tym wydzielic bezposrednio w postaci ich soli. Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolne kwasy. Dzieki latwemu przebiegowi two¬ rzenia pochodnych kwasu 3-imido- lub 3-amido-<5- HSuifaniylobenizoesowego o wzorze 8 otrzymuje sie nowe pochodne kwasu 5HSultfaimylobenzoesowego o wzorze 1 o wysokiej czystosci i z wysoka wydaj¬ noscia na jednostke czasu i objetosci/ Redukcje za pomoca imidów albo amidów moz¬ na przeprowadzic z takim samym powodzeniem, jesli w lancuchu C—C znajduja sie podstawniki, które zostaja latwo odszczepione z utworzeniem podwójnego wiazania wegie^^wegiel. Tak np. z kwasu 2-lbromobursztynowego jako substancji wyj¬ sciowej dla skladnika reakcji o wzorze 2 otrzy¬ muje sie pochodna A-3-pirolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 15.Pochodne A^3-pdTolidyny mozna chemicznie zmo¬ dyfikowac w: znany sposób, np. mozna je poddac uwodornieniu katalitycznemu z utworzeniem pod¬ stawionych w polozeniu 3 heterocyklicznie pochod¬ nych kwasu sulfamyflofoenizoesówego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe etylenowa, albo prze¬ prowadzic znane reakcje przylaczenia.Kwasy 5-sulfamylobenzoesowe o wzorze lj w którym R^ = H, otrzymuje sie przez alkaliczna hy¬ drolize zwiazków o ogólnym wzorze 9, ogrzewajac te zwiazki o wzorze 9 w ciagu kilku godzin w lugu sodowym ajbo w lugu potasowym na lazni parbwej.r Zfosfaje"przy tym zarówno^zniydlohy ester, jak równiez odszczepiona grupa ochronna B oraz ewentualnie robecne dalsze grupy ochronne. Moz¬ na równiez otrzymac bezposrednio kwasy 5-sulfa- * mylobenizoesowe o wzorze 1, w którym RS = H, jesli mieszanine reakcyjna po rozlozeniu nadmia¬ ru srodka redukujacego zateza sie czesciowo, do¬ daje zasade i ogrzewa w ciagu dluzszego czasu.Jako zasade stosuje sie np. lug sodowy. Kwasy l* 5-sui'famyllóibenzoesowe mozna przy tym wydzielic bezposrednio w postaci itfh soli.Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolne kwasy.Mozliwe jest równiez wprowadzenie grupy ochron¬ nej B w pózniejszym etapie reakcji, np. w zwiaz- lS kach o wzorze 4, 5 albo 6, w których B oz*riacza wtenczas 2 atomy wodoru i w ten sposób otrzy¬ manie zwiazków o wzorze 9, w których R3' moze byc równei zastapione przez R8.W dolaczeniu do procesu mozna ewentualnie w 20 zwiazkach otrzymMych sposobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze Icfceone wiazania podwójne pod¬ dac uwodornieniu w znany sposób, przy czym stosuje sie uwodornienie: '.katalityczne. Odwrotnie' mozna w reakcjach e|fci»acji wprowadzic na- 26 r stepczo wiazania podwójne, np. przez odszczeple- nie chlorowodoru z chlorowcowanych zwiazków, przez odszczepienie wody z hydróksyzwtiazków i in¬ ne znane reakcje odszczepiania.Wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 mozna 30 przeprowadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie • alkohole o wzorze R*OH lub ich funtejomalne pochodne albo estryfikacje przepro¬ wadza sie w inny sposób, znany z literatury. Odr wrofeie mozna najpierw otrzymane estry kwasu 35 karbdksylowego o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe.Do tego celu nadaje sie w szczególnosci hydroliza albo w odpowiednich przypadkach równiez hy- drogenoliza albo inne reakcje eliminacji. Tak np. 40 mozna rozszczepiac estry alkilowe przez hydrolize alkaliczna, albo estry III-rzed. butylowe przez od¬ szczepienie izoibutylenu przy obróbce za pomoca kwasu trójffluorooctowego.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa- 45 dzic przez reakcje z ódpowiednimd zasadafhf, ta¬ kimi jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicz¬ nych, metali ziem alkalicznych albo amonowe w ich farmaceutycznie nieszkodliwe sole. Wreszcie imozUiwe jest otrzymywanie wedlug wynaladku 80 zwiazków b wzorze 1 w ten sposób, ze w ostat- niim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochronnych dla grup hydroksylowych, przy czyni np. acylowane grupy hydroksylowe poddaje sie w znany sposób hydrolizie. Grupy ochronne dfe #£ grup hydroksylowych potrzebne sa szczcgótefe przy wytwarzaniu substancji wyjsciowych o wzo¬ rze 8, aby uniknac acylowania za pomoca pochod¬ nych -kwasu karboksylowego o wzorze 7 w nie¬ pozadanych miejscach. W tym przyf*a •* wadza sie redukcje wedlug wynafttólg* ea^pto z chronionymi zwiazkami hydroksylowy^ i: ilopiero w - dolaczaniu do redukcji przeprowadza sie od- szczepianie grupy ochronnej w sposób.wyzfcj opi¬ sany. Jednakze w przypadku innych • sposdb^W po- w. stepowania moze byc celowel Moikorotoie podrJ 107004 11 12 stawników reaktywnych, które zostaja odszczepio- ne w ostatnim etapie reakcji.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwaTzac wiele wysoikoskiitecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych -i leczniczych, 5 z których niefotóre wymiono ponizej.Kwas 3^N^)iro myloibenzoesowy, kwas 3-N-pdrolidyno-4-/4'-ime(ty- lofenotas)yi/-H5-S'Ul|faniylol)enzoesoiwy, kwas 3HNnpiro- lidynoJ4-V3/nmetylofeinoksy/J5-(sulfamyllabenzoesowy, 10 kwas 3-Nipirolidyno-4-/2'Hmetylofenoksy/^5^sulfa- myloibenzoesowy, kwas S-N-jpirolidyno-^/fi',^-- ^wujmetyilolenoksy/S^sulfaimytobenzoesowy, kwas S-iNHpk^idyino^H/a^S^wuimeityilofenotey/^Hsulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4^/4'^hydro- 15 ks»yfenokisy/H5Hsulfaniylobenzoesowy, kwas 3^N^pi- rcAWyino^^^metoksyfeinoksy/^-isulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N^iirolidyno-4-/4'^propylofenoksy/- -5-sulfamylloibeinzoesowy, kwas 3-NHpiroIidyino-4- ^emylotioH5HSudiamylobeinzoesowy, kwas 3-N-piro- 20 Myno-4^'-dwuimetyiloainMoifenoksyi/-5-sulfaaTiylo- benzoesowy, kwas 3^N-(piFolidyno-4-fenylosiulfiny- lo^nsulfamylobenzoesowy, 'kwas 3-N-/3-metyttopi^ roiUdyno/^-pK:hlo«rofenokBy^5HsuIlfa)mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-ime(tyloipirolidyino/-4-/4/-(metyilofeno.ksy^ % ^Hsuifa^ylobenzoesowy, kwas 3-NW3^metylopiro- lidyinoM^,^metyaofeinokisyvr-45^suMamylobenzoe;sowy, kwas 3-N-/i3nmetyloipiiperydyno/-4-/2/Hme4;yllofeino- kjsytf-6-sulfamyflobenzoesowy, kwas 3-N^/3^mei;ylo- pdrol'idyno/^-/2',4/Hdwuime4ylo(fenoksy/-t5- benzoesowy, kwas 3-N-/3Hmetyilopirolidyno/-4H/3,,5/- H(iwuimetylofeno)ksyi/-i5-sailfaimyllobenzoesowy, kwas 3-N^3Hmertyflc^olidyno/-4-^ -sultfamylofoenizoesoyy, kwas 3-N-/3^metylopirolidy- no/-4HM'-metoksyfenoksy/^H^ 35 kwas/ 3-NM/13-metylopirolidyno/-4-/4%prapylofeno- ksy/^5iHsulfaimydotoenzoesowy, k kwas 3-N-/3Hmetylo- pdir<)'lidyno/-4-ifeinyiloitio-5HS'Ulfamylobenzoesowy, kjwas 3^-/3rimeitylloparolidyno/^4^/4/^dw'Uimeyioami- nofenóksy/^SHSiuliaimylobenzoesowy, ikwas 3-N-/3- 40 -nTe£yflopdTottddyno/-4-if^ benzoesowy, ikwas '3HN-43y3^dwfu^melty11o|pi|prolidyno/- ^Hfenoksy^-.suafamylo(benizDesowy, ikwas 3hN-/3,3- ^dwumetyllopicolidyno/^^^metylofenoltosy/^-isailfa- myHojbenzoesowy, ikiwas 3-iN-/3,4-dwuimetylopiroaidy- « no/^nfenoiksiy^Hsnjfltfaimylloibenzoesowy, ikwas 34N-/ /3,4^wu'meityacipiToaidyno/-4-/4'Hmet^loifenoksy/M5- -sulfamiyllobtenzoeisowy, kwas 3-N^^ipiro(liino-4-tfe- notesy-e-isullfamylobenesowy, 3-(N^A^3ipirolldno-4-/4'- metylofenoksy/^nsulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- ^ -A-3ipirolkK)-4-/4'-chlorofenoksy/^5-^soilfaimylobenzo- esowy, kwas 3-iN-/3-«hloxopiroiLidyno/-4-(fenoiksy-5- sulfaimylobeiizoesoiwy, kwas 3- no/-4^fenoksy-4^ulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N- ipiperydyno^^^hilorofenoksy^-suilfaimylobenzo- 55 esowy, kwas 3-N-piperydyno^-k/4'-mertylofenoiksy/- -Gnsuljfamylobeinzoesowy, kwas 3TN-pipetrydyino-4- -/3'Hme«tylofenoksyi/-5^S'Ulfamylobenzoesowy, kwas 3-Nnpiperydy»io-4-^/-«mety4ofenoksy/-i5HSul!fa'mylo- benzoesowy, kwas 3-'N-pdperydyno-4^2',4,^dwu)meL 60 tyiofenoksy/nS-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- perydyno^-/3^5/-dwumetylO!fenoksy/-i5HSuilfaimyló- benzoesowy, kwas 3-N-pdpeTydyno-4-/4'-ihydroksy- feinoksy-/-5-sulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N-pipe- rydy^o^^4/-proipylofenoksy/-5-isulfainyloibe«nzoeso- W wy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-propylofenoksy/-5- nsulifamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fe- nylotio^S-suilfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pipery- dyno-4H/4'^wuimetyloa'minof©noiksy/-(5Hsuflcfa(mylo- benzoesowy, kwas 3-N^piperydyno^^enylosul lo-5nsulfamyloibenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4- V4%metoksyfenoksy/^sulfamylobenjzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np. w kazdym zwiazku rów¬ niez w imiejisce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wsta¬ wiona nastepujaca czesc wyrazu: 5-Nnmetylosul- famylo lub 5-N-etylosulfamylo.Powyzsze zestawienie zawiera podis/taiwione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produk¬ ty procesu, w których zamiast koncówki „kwas benzoesowy" zawarte sa nastepujace czesci wy¬ razu: ester metylowy kwasu benzoesowego, ester benzoesowego' etylowy kwasu benzoesowego, ester Ill-rzed.-bu- tylowy kwasu benzoesowego.Pochodne kwasu sultfamylobenzoesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowia cenne srodki moczo¬ pedne i lecznicze, które jako srodki farmaceu¬ tyczne mozna stosowac w leczeniu ludizi i wete¬ rynarii. . " 1 Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,5—10,0 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczynio¬ wego, np. dozylnie*lub tez iniekcja do umiesnienia albo pod skóre itp.). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaju zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukla¬ du wodnego i elektrolitycznego. Zwiazki mozna stosowac same albo w kombinacji z innymi sub¬ stancjami dzialajacymi leczniczo^moczopednie rów¬ niez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwaimi, oddzielnie, alternatywnie al¬ bo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymie¬ nic SPIRONOLACTON, T^RIMATEREN, AMILO- RID i inne zatrzymujace K+ zwiazki alternatyw¬ nie z dlugo dzialajacymi srodkami leczniczo^mo- czopednymti typu CHLOTHALIDON-u lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytuujaicyimi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi moczopedny¬ mi (sole-lufo itp.).Przyklad I. Kwas 4-fenotoy-3/lipiro!fcidyny- lo a) Kwas 4-clMoro-i5^yN-dwfuimettyloaminoniety- lenoaminosulfonylo-fbenzoesowy. Do roztworu 58,9 g (0,25 mola) "kwasu 4-chloroi5^sulfonylo!benzoesowe^ go w 183 g (i2,i5 mola) dw«umetylofo(rmaimddti wkra- pla sie w temperaturze —10°C 90 ml (1^26 mola) chlorku tionylu. Potem doprowadza sie rozitwór do temperatury pokojowej, miesza dodatkowo w ciagu 2 godzin i przenosi na lód, saczy osad i prze¬ mywa naturalnie woda. Otrzymuje' sie kwas 4- -chloro-S-N^-dfwuimetyloaiminoimetylenoaminosul- • fonylobenzoesowy z bardzo dobca wydajnoscia w13 107004 14 postaci krysztalów o temperatur ze topnienia 266—i2'67°'c. b) Kwas 3Hniltro-4-chloro-5-N,N-dwuimetyloami- nometylenoaiminosulfonyloben zoesowy.Do 60 ml 2W0 oleum wkrapla sie chlodzac lo¬ dem, 42 ml dymiacego kwasu azotowego, potem wprowadza sie powoli 34,9 g (0,12 mola) kwasu, 4-ichloro-5-N,N^wumetyloamimometylenoammosul^ fonylobenzoesowego. Po 24Hgodzinnyim mieszaniu w temperaturze 95—i60°C oziebia sie roztwór do temperatury polkojowej, praenosi na lód i osad przemywa woda. Otrzymuje sie kwas 3-nltro-4- -chloro^S-NjNKiwuimetyloaminometylenoaimiiiosul- ' ffónyllobenizoesowy w krysztalach o temperaturze topnienia 274-^276°C. c) Ester metylowy kwasu 3-aiiitro-4-'cbloro-5^N,- N-dwume^yloaminometylenoamkiosuilfonyiobeinzoe- sowego, 50,4 g (0,15 mola) kwasu 3-nitro-4Hchao- ro-5-N,N^dwumetyloaiminometyllenoaminosulfony- lo-benzoesowego gotuje sie w roztworze. ISO ml chlorku tionylu, który zawiera 5 kropel dwumety- loformamidu,. w ciagu 1 godzimy pod chlodnica zwrotna. Po odciagnieciu nadmiaru chlorku tionyLu pod zmniejszonym cisnieniem przeprowadza sie staly chlorek kwasowy w zawiesine w 200 ml me¬ tanolu. Zawiesine gotuje sie w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna, potem oziebia, saczy i prze¬ mywa zimnym metanolem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-nii3ro-4- -chloroJS-NjN^wumetyloaminonietyienoaminosul- fonylobenzoesowego, .krysztaly o temperaturze top¬ nienia 168—li69°C. d) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5- -N,N-,dwunietyiloaminometylenoaminoisulfonyloben- zoesowego. Roztwór 105 g (0,3 mola) estru mety¬ lowego kwasu 3-niltro^4^chloro-5-NyN-dwunie1;ylo-. -aminometylenoaminosulfonylo-toenzoesowego i 47,5 g (0,36 mola) fenolu potasu w 600 ml dwumetylo- formamidu gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po oziebieniu i przesaczeniu chlorku potasu roztwór przenosi sie na lód/wode i miesza dodatkowo w ciagu 1 godziny. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Po rozpuszczeniu surowego produktu w 900 ml acetonu klaruje sie za pomoca wegla, odparowuje do objetosci 5O0 ml i rozciencza za pomoca 1 litra metanolu. Osad po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 10°C odsacza sie i przemywa zim¬ nym metanolem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-ni|tiro-4- -fenoksy^5^,N-dwunietyloaminometyleinoaniinosul- fonykHbenzoesowego, w postaci krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 191-^192°C. e) Ester metylowy kwasu 3Hamino-4-!fenoksy-6- -NyN-dwunietyioaminometylenoaminosulfonylotoen- zoesowego. 61 g (0y15 mola) estru metylowego kwa¬ su 3-nitro-4-fenoksy^-N,N-dwunietyloam'inomety- lenoaiminosulfonylo^benzoesowego poddaje sie u- wodornieniu za pomoca niklu Raney^- w metano¬ lu -w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w ciagu 8 godzin.Po przesaczeniu katalizator przeprowadza sie w zawiesine w cieplym dwumetyloformamidzie, sa^ czy i przesacz dwumetyloformamidowy przenosi na lód/wode.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-amino-4- -feno^y-S-NjNniwumetyloamimonietylenoainTiinosul- fonylo/4enzoesowego, krysztaly o temperaturze topnienia i255^256°C. s f) Ester metylowy kwasu 3-N^sukcynimido-4-fe- 'noksy-5-NrNHdwumetyloaminometylenoamino&ulfo- nylo^benzoesowego. 30 g estru metylowego kwasu 3-aimiino-4HfencJksy-5-N,N^wuimetyloammometyle- noaminosulfonylonbenzoesowego stapia sie z 26 g 10; bezwodnika kwasu bursztynowego w temperaturze li80°C.Po uplywie okolo 2 godzin czasu reakcji powsta¬ ly imid wytraca sde za pomoca metanolu, 'Po przekrystalizowaniu. z n-butanolu otrzymuje! sie 15 imid o temperaturze topnienia 283—»284°C z bar¬ dzo dobra wydajnoscia. - g) Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3/l-pirolidy- nyW-5-^N,N-dwumetyloaminometylenoa!niinosulfo- nylo-benzoesowego. 2ftg (0,05 mola) estru metyr 20 1owego kwasu ^ 3^N-s\^kcynimiido-4-fenoiksy75-N,N- -dwunietyloa.minometylenoanimosulfonyloMbeTi;zo- esowego przeprowadza sde w zawiesine w 200 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego (di- glymu) i dodaje 13 ml eteratu BF8 (0,1 mola). Po- 25:. tem wkrapla sie powoli, oziebiajac, roztwór S,$ g (0,1 mola) NaBH4vV 200 ml diglynu i utrzymuije przy tym temperature —10 do +5°C. Potem ogrze¬ wa sie do temperautry pokojowej,, przy czym po¬ wstaje klarowny roiztwór. Po uplywie 1,25 godziny 30 reakcja jest zakonczona. ... ' . L Przez dodanie wody wytraca sie produkt. Po prizkrystaiiizowaniu z metanolu otrzymiije sie ester kwasu 4-fenoiksy-3-«/l^iroMd3nnylo/-'5-N,Nidwume-, tyloaminometylenoaminosulfonylo-sbenzoesowego o 35 temperaturze topnienia 180—190°C. h) Kwas 4-fenoksy-3/ilipd(rolidynylo/-5Hsulfamylc- benzoesowy 13 g wego kwaski 4-«fenoksy^3/lHpiroJidynylo/-5^N,N-; -dwumetylenoaminometylenoaminosulfonylo-toenizo- 40- esowego przeprowadza sie w zawiesine w 100 ml 2n NaOH i dokladnie mieszajac poddaje zmydie- miu^w temperaturze 80—0O°C.Po powstaniu klarownego roztworu miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 1 godziny w tej samej « temperaturze. Potem oziejbia sie do temperatury 0°C i dodaje powoli, dokladnie mieszajac, 110 ml 2n kwasu solnego. Miesza sie dalej intensywnie jeszcze w ciagu 1i/i2 godziny i odsacza potem ostro wytracony mialki produkt. Substancje przekrysta- W Hizowuje sie z metanolu/wody, otrzymujac jasno- zólte plytki o temperaturze topnienia 226—422ti°C.Przyklad II. Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I az do stopnia c). Nastep¬ nie ogrzewa sie otrzymany ester metylowy kwasu 55 3^itro^^hloro-'5-N,N-dwulnetyloaminometyleno- aminosulfonyio-toenzoesowego z fenolanem potasu w ciagu 2 godzin w temperaturze 190—200°C.Mieszanine (reakcyjna oziejbia slie, pobiera w ace¬ tonie 1 po oddzieleniu skladników nieorganicznych w przerabia w sposób opisany w stopniu d). Otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 3-nitro-4-fenoksy* -<5-iN,N-dwunietyloanimometylenoaminosu!lifoinyIu- benzoesowego, który mozna przeprowadzic w zada¬ ny produkt koncowy w sposób analogiczny jak «* podano w przykladzie I. . ^107004 15 16 Przy,klad III. a) Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przy¬ kladzie I z ta róznica, ze katalityczne uwodornie¬ nie estru metylowego kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5- -NjNHdwumetyloaniinonietylenoaminosulfonyilo-ben- zoesowego przeprowadza sie w autoklawie w tem¬ peraturze 50°C i pod cisnieniem 50 atmofser.- Po oziebieniu wyodrebnia sie zadany ester kwasu 3- -amino-4-fenoksy-5-N,N-dwiimety1oaminometylen o- aimiinotsulfonylobenzoesowego w sposób opisany w przyfkladzie I. b) Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I z ta róznica, ze przeprowadza sie katalityczne uwodornienie estru metylowego kwa¬ su 3Hnitro-4Hfenoksy-5-N,N^dwumetylo-aim'inoniety- lenoammosulcfonylobenzoesowego w dwumetylofoir- maniidzie za pomoca niklu Raney'a w temperatu¬ rze pokojowej i pod normalnym olsnieniem. Po odsaczeniu katalizatora roztwór w dwumetylofor- mamidzie przenosi sie na lód.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-amino-4- ^enotey^5-N,Njdwumetyloamino-metyIenoamino- -sulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnienia 266^2(960C.Przyklad IV. Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I z ta .róznica, ze jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie ester metylowy kwasu 4-cli,loro-5^N,NHdwumetyloamniómetylenoatmino-sul- fonylo-benzoesowego. a) Ester metylowy kwasu 4-cnloro-'5-N,NHdwume- tyloamjinoimetylenoainidnasulfonyio-benzoesowego.Do roztworu 74,9 g (0,3 mola) estru metylowego kwasu 4-ichloro-5^suifamyilobenzoesowego w 183 g (2,5 mola) dwumetylofoirmamidu wkrapla sie w temperaturze ^10°C 90 ml (1,25 mola) chlorku tio- nylu, i przerabia w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie w ten sposób ester metylowy kwasu 4-cihloro-5^N,N-d(Wumeityloam(inometyleno- sulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnienia 174—rl76°C. b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-6-N,- . N-dwumetyloaminometylenoaminosulfonyloJbenzo- esowego. W takich samycih warunkach, jak poda¬ no w przykladzie I b), poddaje sie reakcji 36,5 g (0,12 mola) estru metylowego kwasu 4^hloroj5- ^N,N^dwumetyloamincmetylenoaminosulfonylo-ben- zoesowego. Otrzymuje sie mieszanine kwasu 3-ni- tro-4Hchloro-5-^,N^dwumetyloaminOHmetylenoami- nosulfonylonbenzoesowego i ester metylowy kwasu 3-nitro-4-cMoro-5-N,iN^dlwumetyloa,minonietyleno- aminosulfonylo-benzoesowego.Mieszanine rozdziela sie przez traktowanie 5% wodnym roztworem weglanu sodu. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-nitro^-chloro-5nN,N^dwu- metyloaminoimetylenoaminonsulfonylobenzoesowego o temperaturze topnienia 1-68—li69°C i po zakwazse- niu kwas 3-nitro-4Hchloiro-5-N,N^dwumetyloamino- metylenoaminosulfonylo-benzoesowy o temperatu¬ rze topnienia 27i0—i27I20C, który mozna równiez przeprowadzic w ester w sposób opisany w przy¬ kladzie I «).Dalsza redukcje przeprowadza sie potem w ko¬ lejnosci opisanej w przykladzie I.Piruzyikla-d V. Nitrowanie opisanie w przykla¬ dzie I przeprowadza sie z ta róznica, ze zamiast estru metylowego stosuje sie ester etylowy. a) Ester etylowy kwasu 4-€hloro^5-N,N-dwume- tyloaminometylenoaiminostilfonylo-benzoesowego. 5 Do roztworu 65 g (0,25 mola) estru etylowego kwa¬ su 4jchloro-4-sulfamylo-ibenzoesowego w 183 g (2,5 mola) dwumetyloformamidu wkrapla sie w temperaturze —10°C 90 ml (1,25 mola) chlorku tionylu i przerabia w sposób opisany w przykla- M* dzie I.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-chloro-5- -N,NHdwumetyloaminoimetylenoaminosulfonylo- -benzoesowego, krysztaly o temperaturze topnienia 119^121°C. 15 b) Ester eftylowy kwasu SHnitro^-lchloro^-NjN- -diwuimetyloaiminometyleinoaniinosulfonylo-benzo¬ esowego. W takich samych warunkach, jak poda¬ no w pnzylkladzie 'IV, poddaje sie reakcji 38,3 g {0,12 mola) estru etylowego kwasu 4-chloro^5-N,- 20 N-idwuimetyloamiinometylenoaniiinoisulfonylo^benzo- esciwego. Rozdzielanie nitroestru i nitrokwasu prze¬ prowadza sie w sposób podany w przykladzie V.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-nitro-4- -ichlloro-i5-iN,N-dwumetyloaniinomejtylenoaiminosul- 25 fonylo-benzoesowego, krysztaly o temperaturze -topnienia 270—272°C, identyczne wedlug tempera¬ tury topnienia i mieszaniny jak opisany w przy¬ kladzie Ib) kwas karboksylowy.Przyklad VI. Kwas 3-niltro-4-fenoksy-5-sul- 30 famylofoenzoesowyi Powtarza sie kolejnosc reakcji, opisana w przykladzie I, do 'stopnia estru kwasu SHnitro^-fenoiksy-S^NjNHdwumetyloaminometyleno- aminosulfonylobenizoesowego. Nastepnie 100 g est¬ ru metylowego kwasu 3HnitTO-4-fenoksy-5-|N,N- 35 ^dwumetyloaminometylenoaminosulfonylo-benzo- esowego w 500- ml 2n NaOH gotuje sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po oziebieniu zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Otrzymuje sie kwas 3-nitro-4-(fenoksy^5- 40 -sulfamylobenzoesowy w postaci krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 254—255°C.Przyklad VII. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3H/lHpirolidyinylo/-'5-'&ulfamylo- 36,2 g kwasu 4Hfenoksy-3-/l-pirolidynylo/-?5HSulfa- 45 mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml me¬ tanolu i 7 ml stezonego H2SO4 i ogrzewa w ciagu 4—'6 godzni pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystaliilzowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 19l°C.W Przyklad VIII. Kws 4-fenylotio-3-/l-paroli- dynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. Powtarza sie ko¬ lejnosc reakcji podana w przykladzie I dla wy- tjwarzania estru metylowego kwasu 3-niitro-4-<:hlo- ro-5-.NyNndwumeltyaoaminometyaenoaminosullifoylo- 55 benzoesowego. a) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4^fenylotio^5- -N,NHdwumeityloaminometylenoaminosulfonyloben- zoesowego.Roztwór 21 £ (0,06 mola) estru metylowego kwa- * su 3-nitTO-4-chloro^-«N,N^wumetyloaniinonietyle- noaminosulfonylobenzoesowego, 7,7 g (0,07 mola) tiofenolu i 8,2 g (0,077 mola) weglanu sodu w 1O0 ml dwumetyloformamidu gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu W i przesaczeniu roztwór przenosi sie, na lód/lwoden i miesza dodatkowo w ciagu 1 godziny. Osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy.Surowy produkt przekrystafizowuje sie z ace¬ tonu/metanolu^ Otrzymuje sie ester metylowy kwa¬ su 3-nitro^4-feaiylotio-5-N,N^wuimetyloa.mliinomety- lenoaminosulfonylobenzoesowego w postaci krysz¬ talów o« temperaturze topnienia 2t01°C b) Ester metylowy kwasu 3-amino-4-fenylotio- ^5-N,N^dwumetyloaminometylenoaminosulfonylo- benzoesowego. 2 g (0,0047 mola) estru metylowego kwasu 3-ami- no-4^enyiotio-5^N,N^wumetyloanlino nosulfonylobenzoesowego podda«je sie uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w 30. ml dwufmetylófor- maimddu w temperaturze pokojowej' i pod normal¬ nym cisnieniem w ciagu 8 godkin.KaitaiEzattor odsacza .sie, przemywa cieplym dwiu- metyloformamidem i przesacz dwunietyloiforma- midowy przenosi sie na lócMwode.Otrzymuje sie ester metylowy kwaisu 3-amino- -4-fenylotioJ5-N,N-dwu!m^ nosuiiifonyldbe^zoesowego z acetonu w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 214—2ilS°C. • c) Ester metylowy kwaisu 3-NHSuikcy(nimido-4- -fenylotio^5-N,N-cVwumeitylloaminoanetylenoaimino- • sulfonylo^benzoesowego. 35 g (0,089 mola) estru metylowego kwasu 3^ami- no-4-fenylotio^5HclwiUime:tyloaminometylenoaimino- sulfonylobenzoesowego rozciera sie drobno w 26,6 g (0,266 * mola) bezwodnika kwasu bursztynowego i stapia w ciagu 2 godzin w temperaturze 175°C.Po oziebieniu\dp temperatury 150°C rozciencza sie za pomoca 100 ml. dwumetyloformamidu i roz¬ twór powoli przenosi na lód/wode. Osad odsacza sie, suszy i przekrystalizawuge z dwumetyloiforma- midu/CHjOH. Temperatura topnienia 261—263°C. d) Ester metylowy kwasu 4-fenyiotio-3-/l^pdro|li- dynyloZ-S-NjN-dwunietyloaminametylenoaminosul- fonylo-benzoesowego.Do roztworu 32, g -estru metylowego kwasu 3-N- -sukcyniimido-4-ifenylotio-'5HN,N-dwumetyloamino- metylenoammosulfonylo-benzoejsowego i 17,5 ml eteraltu BF3 iw 13i5 mil absolutnego diglymu wlkra- pda sile, dokladnie miesizaijajc, rozftiwór 5,1 g NaiBHi w 135 ml absolutnego diglymu w temperaturze 0^-10°C Po uplywie 2 godzin hydrolizuje sie i przez dalsze dodanie wody wytraca sie produkt. e) Wytracony produkt surowy ogrzewa sie z 2n NaOH pod chlodnica zwrotna do powstania kla¬ rownego roztworu. Kwas 4-fenylotio-3-/l-pirolidy- nylo/^-sulfaimylobenzoesowy wytraca sie 'za po¬ moca 2n HCl i przekrystalizowuje z CHjOH/HjO.Temperatura topnienia 237-h2Qi80C.Przyklad IX. Kwas 4-fenylotio-3-{l-/)3Hmety- lopirolidynylo/]-5^ulfaniylobenzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-aniino-4-fenyilotio- n5-iN,N^wumetyloammomety!lenoam^ -benzoesowego: Roztwór 1*0 g estru metylowego ikwaisoi 3niiiiitrc^-ifenytt!Ci^^ metyaenoammos»uiifóny40.bfenzoejsowego w 400 ml dwumetylotemamiidu poddaje sie uwodomiendu nad okolo 10 g wMu Raaey'a w ciajgu 8 godzin w temperatunze 40°C i pod cisnieniem 100 aitm.JCataMzatar odisacza sie i roztwór przenosi ma 18 lód. Osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z acetonu. Temperatura topnienia 214—2il5dC. \) Ester metylowy kwasu, 3N-/3-metylosukcymi- mido/^4-fenyilotió^5^NfN-dwuimetyloaminometyleno- » sminosuifónylobenzoesowego. 40 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 3-amino-4-fenylotio-5-N,N-dwu- tmetyloa.minometylenoaminosulfonylo- stapia sie z 34 g (0,3 mola) bezwodnika kwasu metylobursztyriówego w ciagu 2,5 godziny w tern¬ ie peraturze 175°€. " *&o oziebieniu do temperatury 150°C rozciencza sie za pomoca 100 ml dwumetyloformainidu i roz¬ twór powoli przenosi na lód/wode. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z CH8OH. Temperatura 15 topnienia 206-^Ó7°C. c) Ester metylowy kwasu 4-fenylotio-3(l-^13-me- ty(lopiroaidynylo/]-5-N,N-dwumetyloam4nomet3^1eno- aminosulfonylo-benzoesowego. Do roztworu 29,4 g estru metylowego kwasu 3-N-/3-metylosukcynimi- *• do/^-fenylotio^S-N/N-dwumetyloaminametyleno- aiminosulfonylo-benzoesowego i 15y9 ml eteratu BF8 w ~l^rmT absolutnego diglymu wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—10°C roztwór 4^65 g NaBH4 w 120 ml Absolutnego diglymu. Po 2-godzinnym mieszaniu ii- wytraca sie ostroznie produkt reakcji za pomoca ^ wody.Przekrystalizowuje sie z CH,OH. Temperatura topnienia I47^148°C. rd)r !KSwas 4-fenylatio^3(l-/3-metylopi,rolidynylo/]- 3Ó~ ^5-sulfamyl©benzoesowy. 4 g estru wedlug przy¬ kladu IXc ogrzewa sie w 40 nil 2n NaOH, w cia-^ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Powstaje klarowny roztwór. Po oziebieniu i za¬ kwaszeniu za pomoca 2n HCl do pH 2—3 wytraca 35 sie kwas ^-fenylotió^Il-ZS^metylopiroliidynylo/i-S- -isulfamylo^benzoesowy. Przekrystalizowuje sie go z CH8OH/H20, otrzymujac zólte krysztaly o^ tem¬ peraturze topnienia 21iG—ai7°C.Przyklad X. Kwas 4-fenylósuilfinylo-Q-[l-/lme- 4*' itylopirolidynylo/l-^-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 6 g kwasu 4-ifenylotio-3-[lH/imetylopirolidynylo/i-5- ^N,N-dwui4^tyloaminometylenoaminosulfonylo- ^benzoesowego w TO ml kwasu octowego i 15 ml SO^o H^Oj miesza sie w temperaturze 5—£0°C. Po 45 uplywie 20 godzin roztwór przenosi sie na „wode z lodem". Osad przemywa sie woda^ suszy i hy- drolizuje za pomoca 30 ml in NaOH w godzin w temperaturze 100°C.Hydrolizat saczy sie iw niskiej temperaturze, ser mieszajac, zakwasza sie za pomoca 2n HCl do pH 2—3. Wytraca sie przy tym kwas 4-fenyiosulliny- lo-34lHtoetylopirolidynylo/]^siutf^ wy. Przez przekrystalizowanie z metanolu wody otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze top- 55 nienia 143—145°C z rozkladem.Przyklad XI. Kwas\ 4-/4'4)en«zylo:ksyienoksy/- -3-/l-pirolidynylo/-i5- a) Ester metylowy kwasu 3Hnitró-4n/4'4enzylo- ksyifenoksy/-i5-N,N-ciwumetyfloammotnaetyIenoam •0 nosudfenyiló-benzoesowego. 87,5 g (0,25 mola) estru metylowego kwasu S-nitro^-cnloroJS-NjNHdwume- tyloammometylenoamino-sulfonylobenzoesowego rozpuszcza sie w 5O0 ml bezwodnego dwuimetylo- formamidu i dodaje 77,& g (0,36 mola) 44enzylo- 15 ifosyfenolanu sodu/Dobrze mieszajac, ogrzewa sie107004 19 20 mieszanine reakcyjna w ciagu 3—4 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu wkrapla sie metny roztwór do ( 3 litrów wody z lodem. Wytracajacy sie zólty osad odsacza sie ma nuozy, przemywa dokladnie woda 5 i przikrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 94 g estru metylowego kwasu 3-nitro-4-/4'-benzyloksy-t fenoksy/-G-N,N-dwumetyloamino!metylenoaminosul- fonylo-lbenzoesowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 132°C. .10 b) Ester metylowy kwasu S^amino^-t/H^-ibenzylo- ksyfenoksy/-6-N,NKiwu-metyloaminometylenoami- nosulfonylo4enzoesowego. 94 g estru metylowego kwasu 3-nitro-4-/.4/-Jbenzylolksyfencksy/^5-N,Njdwu- meityiloaTnJiinometylenoaiminosulfcaiylo^benzoesowego 15 rozpuszcza sie w 1,5 1 dwumetylofarmamidu. i pod¬ daje uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w ciagu 6—7 godzin. Na¬ stepnie saczy sie i klarowny roztwór wtkrapla sie do lodu zwoda. 20 Wytracony ester metylowy kwasu 3-amin0-4-/4'- -benzyloksyfeno!ksy/-5-N,N-dwumetyloamifnomety- lenoaminosulfonylo-benzoesowego przekrystalizo- wuje sie w metanolu. Otrzymuje sie okolo 70 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 25 i™°c. ¦c) Ester metylowy kwasu 3-N-su!kcynimido-4-/4'- -benzyldksyfenc^ksy/^S-NjN-dwumetyloaminomety- lenoaminosulfonylo-toenzoesowego. 48,3 g {0,1 moda) estru metylowego kwasu 3-amino-4-/4'-benzyloksy- 30 xenoiksy/^5-N,NKlwumetyloaminometylenoani:ino&ul- fonylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 250 ml ab¬ solutnego dioksanu i ogrzewa do temperatury wrze¬ nia. Do tego wikrapla sie powoli i równomiernie roztwór 24,5 g (okolo 0yH mola) dwuchlorku kwa- 35 su bnusatynowiego w 100 ml absolutnego acetonu i roztwór 16- ml pirydyny (okolo 0,2 mola) w 100 ml absolutnego acetonu do wrzacego roztwo¬ ru. Po uplywie okolo 2 godzin pod chlodnica zwrotna odparowuje sie mieszanine reakcyjna i po- 40 zostalosc zadaje sie metanolem.Powstaly imid wykrystalizowuje i mozna go prze- krysitalizowa^ z metanolu i niewielkiej ilosci ace¬ tonu. Otrzymuje sie okolo 45 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 228QC. * d) Ester metylowy kwasu 4-/4'- 'ksy^-3-/l-pirolidynylo/5-N,N-d^u!metyloaminome- tylenoaminosulfonylo-taenzoesowego. 35,5 g imidu przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml absolut¬ nego diglymu i dodaje 16,fi ml eteratu BF,. Na- w stejpnie wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 5 g NaBH4 w 200 ml absolutnego digly- mu i miesza dodatkowo w ciagu okolo IM go¬ dziny.Nadmiar srodka redukujacego rozklada sie ostroz- 55 nie przez dodanie wody i niewielkiej ilosci roz¬ cienczonego HC1 (spienianie), i produkt wreszcie wytraca sie za pomoca 1 litra wody. Rrzez prze- krystalizowanie z metanolu otrzyimuje sie 31,6 g estru metylowego kwasu. 4n/4'-benzylo ^3-/il-pdrolidynylo/-5-NyN- nosulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia li52°C. e) Kwas 4V4'-benzyloksyfenoksy/3-^l-pirolidyny- lo/-5-sulfamj4obenzoesowy. 31 g estru z przyjela- w du XI d) przeprowadza sie w zawiesine w okolo 300 ml 2n NaOH i ogrzewa na lazni .parowej. Gdy powstanie klarowny roztwór, pozostawia sie do oziebienia i wytraca kwas 4V4'-benzyloksyifenoksy/- -3^/ll-pirolidynyloi/-5^sulfamylobenzoesowy za po¬ moca 2n HC1 przy wartosci pH Okolo 3.Kwas przeikfystalizowuje sie z metanolu. Bialo- zólte krysztaly o temperaturze topnienia 226— —2i2i80C. Dane magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go: (De—DMSO, 60MHz, TMS), 8 = 1,73 (quasi-s; 4H), 8 = 3,24 (auasi^s; 4H), 8 = 5,05 (s; 2H), 8 = 6,6—7,9 (m; 13H).Przyklad XII. Kwas 4-/4'- -3H/l-pirolidynylo/-E-sulfaimylobenzoesowy. 9,5 g kwasu 4-/4'-benzyloksyfeno!ksyi/-;3-^l-pirolidynylo/- -5-sulfa'mylobenzoesowego rozpuszcza sie w wodzie przez dodanie równowaznej ilosci KOH "i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w tempe¬ raturze 50°C i pod cisnieniem 100 atmosfer w au¬ toklawie w ciagu 5 godzin.Nastepnie saczy sie i wytraca kwas 4-/4'-hydro- ksyfenoiksyi/-43-/l-pirolidynylo/J5^sulfaimylobenzoe- ' sowy za pomoca 2n HC1 przy wartosci p5 okolo 3.Otrzymuje sie przez przekrystalizowanie z CHtOHi/JHjO 6,2 g jasnozóltych igiel o temperatu¬ rze topnienia 271^273°C.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: iODe-DMSO, 60 MHz, TMS), 8 = 1,73 (quasi-s; 4H), 8 = 3^24 8 = 7,24 (ff; £H), 8 = 7,58 (d; 1H), 8 = 7,88 (d; 1H), o = 9,0 (s) szerokie (; 1H). iF r z yk l a d XIII. Kwas 4V4'-metylofenoksy/- -3-i/i3-pirolin-l-ylo/-<5-sullfamylo-!benzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-N-/3-chlorosuikcyni- mido/-4-/4'-naetyloifenoiksy/-i5-(N,,N-dwumetyloamino- metylenoaminosulfonylo-benzoesowego. 25 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-iM'-metylofenoiksy/-5- -N,N-dwumeityloaminometylenoaminosulfonyloJben- zoesowego stapia sie razem z 25,9 g bezwodnika kwasu ohloroibursztynowego w temperaturze ie0°C.Po uplywie okolo 2,5 g godziny reaikcja jest za¬ konczona, i powstaly imid wytraca sie za pomoca CHjGH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 294—i20£°C, w temperaturze 215—ai6°C substancja spieka sie. . b) 20 g imidu przeprowadza sie w zawiesine w diglymie i dodaje 10,3 ml eteratu BF8. Nastepnie wikrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór diglymowy 3,1 g NaBH4 i miesza dodatkowo w ciagu 2—3 godzin. Produkt wytraca sie w postaci oleju za pomoca niewielkiej ilosci 2n HC1 i du¬ zej ilosci wody, oddziela i natychmiast poddaje zmydleniu za pomoca 2n NaOH na lazni parowej.Z klarownego roztworu wytraca sie produkt za pomoca 2n HC1.Otrzymuje sie mieszanine zlozona z kwasu 4-/4'- -metylofenojksy/-3ipirolin-1-ylo/J5^sulfamylobehzo- esowego i kwasu 4-/4'-metylofenoksy/-3-/3-chlo!ro- -l-pirolidynyilo/-6-sulfaniyloJben,zoesowego. Miesza-" nine suszy sie, rozpuszcza w dwumetylosulfoitlen- ku i dodaje 5- tasu. Ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2—3 go¬ dzin w temperaturze 1'20°G, zakwasza nastepnie w temperaturze pokojowej za pomoca 2n HC1 i wy-21 107004 22 traca produkt za pomoca H2O. Otrzymuje sie kwas 4V4'-"metyIofeino'ksy/-3-/3-jpiroliin-lTrylo/-'5-,su'l!famy- lobenzoesowy przez przekrystalizowanie z CHjOH/- /H2O albo acetonitrylu w postaci bialozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 270—B72°C. * Przyklad XIV. Kiwas W^^metoksyfenoksy/- -3^3-metylOHl-pirolidynyao/^-sulfamylo^beinzoeso- wy. ( a) Ester metylowy kwaisu 3-nitro-4^/4/-metylofe- noiksy/-5-N^-dwumetyloamimometylenoaminosulfo- 1( nylo-benzoesowego. Roztwór 235 g (0,67 mola) es- tru metylowego kwasu 3-nitro-4-chloro-5-N,N- -dwumetyloaminometyloaminosulfonylo-benzoeso- wego i 140 g (okolo 0,96 mola) 4-metylo(fenolanu •' potasu w 1 litrze absolutnego dwumetyloforima- 15 midu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 90—100°C. ' Nastepnie wkrapla sie zimny roztwór-powoli, sil¬ nie mieszajac, do 4—5 litrów wody z lodem. Wy¬ tracony produkt odsacza sie na nuczy, przemywa 2° woda i prizekrystalizowuje z CHjOH;. Zólte krysz¬ taly o temperaturze topnienia 200—»201oC. Surowy produlkt stosuje sie bezposrednio do uwodornienia. b) Ester metylowy kwasor 3-ammo-4*M'-metoksy- fenoksy/^N,iN-dwumetyloammoni£tyl 25 fonyló-toenzoesowego. Surowy 3^nitroawiazek z przykladu XIV a) poddaje sie uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w dwumetyloformamidzie w ciagu 8 godzin w temperaturze 50°C i pod cis-. nieniem 50atm. 3* Powstala amine oddziela, sie od niklu Raney'a i wytraca z roztworu dwumetyloformaimidowego za pomoca wody. Przekrystalizowanie z metanolu, biale krysztaly o temperaturze topnienia 141— —143°C. 35 c) Ester metylowy kwasu 3-N^3-metylosukcyni- mido/-4-/4/-metoksyfenoiksy/-l5HN,N-dwumetyldami- nometylenoaminosultfonykHbenzoesowego. 16 g (0,045 mola) aminozwiazku z przekladu XIV b) sta¬ piacie z 14 g bezwodnika kwasu metyloburszty- * noiwego w temperaitiirze 1<80° Po uplywie okolo 2 godzin oziebiajac zadaje sie jeszcze ciekla mieszanine za pomoca CHjOH. Imid • wykrystalizowuje powoli. Przekrystalizowuje sie go z CH8OHi/acetonu. Biale krysztaly o tempera- » turze topnienia 207—208°C. d) Kwas 4-M'-metoksyifenoksy/-i3-/3^metylo-l-pi- rolidynyloZ-e-sulfamylo-benzoesowy. 16,6 g (0,033 mola) imidu z przykladu XIV c) przeprowadza sie w zawiesine w 1{50 ml absolutnego diglymu i do- W daje 9 ml eteratu trójfluorku boru. Nastepnie wtoapla < sie, mieszajac, w temperaturze 0—10°C roztwór 2,7 g NaBH4 w ISO ml diglymu.Miesza sie „dodatkowo w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej i wytraca produkt za pomoca w niewielkiej ilosci HC1 *i duzej ilosci wody. Suro¬ wy produkt przeprowadza sie w zawiesine w 2n NaOH i ogrzewa do powstania klarownego roz¬ tworu. Przez zakwaszenie do pH 3 otrzymuje sie wolny kwas, który mozna przelkrystalizowac z w CHsÓHyHjG. Jasnozólte. krysztaly o temperaturze topnienia 10O°C.Przyklad XV, Kwas 4-/4'-fluorofenoksyi/-3-/r l-pixolidyinylo/-^-«ulfa'myio4)enzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-/4'-fluorofe- w noksy/-»5-N,N-dwiumetyloaminometyflenoaniinQsulfo- nylobenzoesowego. Roztwór 210 g (0,6 mola) estru metylowego kwasu 3-nitro-4-chloro^5-N^N-dwume- tyloaminometylenoaminosulfonylo-benzoesowego i 120 g 4-fluorofenolanu sodu w 900 ml absolut¬ nego dwuimetyloformamidu miesza sie w ciagu 3^-4 godzin w temperaturze 120h^l30°C. Nastepnie wkrapla sie zimny roztwór powoli, silnie miesza¬ jac, do 4—5 litrów wody z lodem. Wytracony pro¬ dulkt odsacza sie na nuczy, przemywa dokladnie woda, wylugowuije acetonem w podwyzszonej tem¬ peraturze i nastepnie przekrystalizowuje z eteru glikolomonometylowego. Jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 224^Z2£° Ester metylowy kwasu S-ammo^-M^uorófe- noksy/-5-N,N-dwumetyloaminometylenoaiininasul- fonylo-benzoesowego. 140 g nitrozwiazku z przy¬ kladu XV a) rozpuszcza sie w dwumetyloformami¬ dzie i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Ra- ney'a w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 50 - atm.Nastepnie odsacza sie na nuczy od niklu Raney'a i roztwór wlkraspla sie do wody o lodem. Wytraco¬ na, substancje oddziela sie i przemywa za pomo¬ ca CHjOH i nastepnie eteru. Praktycznie czysta substancje mozna przekrystalizliwac z eteru gli¬ kolomonometylowego. Biale krysitaly o temperatu¬ rze topnienia 234—Q$6°C. c) Ester metylowy kwasu 3-N-«irkcynimido-4H/4/- -fluorofenoksy/-57;N,N-dwuimetyloammometyleno- aminoculfonylo-benzoesowego. 31 ,# g (0,i08 mola) aminozwiazku z przykladu XV b) stapia sie ra¬ zem z 20 g bezwodnika kwasu bursztynowego w temperaturze 190—200°C. Po uplywie 1,5—2 go¬ dzin wytraca sie imid przez dodanie tH»OH i nie¬ co H2O. Przekrystalizowuje sie go z tfceru glikolo¬ monometylowego. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 291^293°C. d) Kwas 4-/4/-fluoro -sulfaimylo-benzoesowy. 34 g imidii z przykladu XV c) przeprowadza sie w zawiesine w 300 ml absolutnego diglymu i dodaje sie 19 ml eteratu BFt. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 0— —il5°C roztwór 5 g NaBH4»w 200 ml absolutnego diglymu. ' Nastepnie miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 30—40°C dotad, az powstanie kia* równy roztwór. Produkt wytraca sie za pomoca wody z lodem i natychmiast poddaje zmydleniu za pomoca 2n NaOH. Z klarownego roztworu wy¬ traca sie w niskiej temperaturze wolny kwas za pomoca 2n HC1. Przekrystalizowanie z CH&H/H&.Temperatura topnienia 260^262PC, jasnozólte krysztaly.Przyklad XVI* Kwas 4-»/4/-fluorofenoksy/H3- -1^/-lnetylo-l-pirolidynylo/-5^ulfamyXo^benzoeso- wy. ' a) Ester metylowy kwasu S-N^Hmetylosukeyni- in^do/-4-i/4/-fluorofenoksy/-ifHN,NHdwumetyloamino- metylenoaininosailfonylOHbenzoesowego. Reakcje przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie XV c) za pomoca bezwodnika kwasu metylobursz- tynowego. Wytrajcony po reakcji imid przemywa sie po odsaozeniu na nuczy za pomoca CHjOHM MfkMt IWfUUl 24 i eteru. Biale krysztaly o temperiturze topnienia b) Kwas 4-i/4/-f'luorofenoksy/-3-^3/Hhietylo-:'l-pdro- lidynylo/J5-sulfamylo-benzoesowy. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie^ XV d). Przekrysta- lizowanie z CHsOH/HzO 60:40 albo acetonitrylu.'" Przy k l a d XV(fl. Kwas 4^/4'Hchlorofenoksy/- ^3-/3/^etylo^i-piTolidynylch/-i5-'siulfaTnylo-benzoeso- wy. ' ¦¦"¦"¦¦'.' a 'ilster 'metylowy kwasu 3-tnitro-4i/4/-<:hloro- feinofey/-5-N,iN^wuimetyloaTninometylenoaminosul- feny^-benzoesowego. Roztwór 164 g estru metylo¬ wego fcwasu ^Hnitro^-chloro^S-NjN-dwumety^ami- nomet^enoaminosulfonylo-benzoeisowego i i 17 g p- -enfoiufienblanu potasu w 800 ml swiezo destylowa¬ nego dwumetylóforimamidu ogrzewa sie w ciagu ' 2—3 godzin pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcjej-na wkrapla sie," silnie mie¬ szajac, do 4-krotinej ilosci ^lodu z woda. Wytraca¬ jacy sie przy tym produkt oddziela sie i wygotowu¬ je z CH8OH/acetonem. Temperatura topnienia 227— -J228°C. b) Ester metylowy kwasu S-amino^nM^hlorofe- no(ksy/-'5-'N,N-dwumetylaaminoimetyleinoaminoBulfo- hylo-benzoesowego, 130 g nitrozwiazku z przykladu XVII a) poddaje sie uwodornieniu w^l litrze dwu- metyloformamidu za pomoca niklu Raney'a w cia¬ gu 9 godzin pod cisnieniem 50 astm i w tempera¬ turze 50°C.Roztwór po odsaczeniu niklu Raney'a. zateza sie, V pozostalosc wygotowuje z CH^OH. Biala substan¬ cja o temperaturze topnienia 207—i208óC. c) Ester metylowy kwasu ^N-/3'-metylosukcyni- mido/-4-.yi4'-lchlorofeno!ksy/-i5-»N^N-dwuimetyloamino-, metylenoarninosulfonylo4)enzoeEOwego. 30 g amino- zwiazku z przykladu XVII b) stapia sie z 27,4 g bezwodnika kwasu metylabursztynowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 100—200°C. Nastepnie wy¬ traca, sie imid przez dodanie CH,OH i niewielkiej ilosci H2O i przekrystalizowuje z CHjOH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 162—164°C (olej o wysokiej lepkosci, który rozpuszcza sie do¬ piero w temperaturze 197—198%. d) Kwas 4-/4'-ichlorofenoksy/-3-^3/-imetylo-lHpiro- lidynylói/-5-sulfamylo^enzoesO/wy. 15,3 g imidu z przykladu XVII c) przeprowadza sie w zawiesine w 150 ml absolutnego diglymu i dodaje 8 ml ete- ratu BF8.Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 0—10°C roztwór 2,35 g NaBH8 w 100 md absodutnego dig¬ lymu. Miesza sie dalej w ciagu 1/2 '.godziny' w temperaturze pokojowej, i nastepnie próduikt wy* traca sie za pomoca wody. Otrzymany w ten spo¬ sób produkt surowy poddaje sie natychmiast zmy- dleniu za pomoca 2n NaOH pod chlodnica zwrot¬ na. ' - ^ " Z klarownego oziebionego roztworu otrzymuj* sie kwas za pomoca 2n HO. Przekrystalizowarife z CHsOH/HaiO alibb acetoni-trylu. Jasnozóflte krysz¬ taly o temperaturze topnienia 257—i25i8°C. iP n z y k l a d -xviii. Kwas 4-fenoksy^3-/3',3/-dwu- metylo-il-prrolidynylo/H5^su[lfamylOHbenzoeisowy. a) Ester metylowy kwasu 3^/lN-/i3/,,3/-dwumetylo- sukcyiiiniidoy^-Ie^oiks-yJS-NjrN^dwumetyloairiiiio- metyleno^miaaosullonylobenzoesowego. 47 g estFU imetylowego kwasu 3-.amiino-4-ienoksy- ^^^^^wumetyloaminometylenoaiminosulcfonylo- -*efiz©esowego stapia sie z 47y9 g bezwodnika kwa¬ su #,3-dwumetylóbursztynowego w temperaturze * 180—190°C w ciagu Okolo 1—2 godzin, Nastepnie wytraca sie 'imid za pomoca CH,OH i niewielDkiej fflosai Hfi i przekryistaliizowuje z CHjOiH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 217—ai«°C. *• b) Kwas 4nfenoksy-3-/3'3'*dwumetylo-l-pirolidy- nyloA-6-sulfamyló4enzoesowy. 43 g imidu z przy¬ kladu XVII a) przeprowadza sie w zawiesine w 500 ml absolutnego diglymu i dodaje 35 ml ete- ratuf BF,. Nastepnie'wkrapla sie w temperaturze "* pokojowej roztwór 7 g NaBH4 w 400 ml absolut-' nego diglymu i miesza w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 50—60°C.Produkt wytraca sie za pomoca HaO i natych¬ miast • poddaje zmydleniu ' za pomoca 2n NaOH. * Z klarownego roztworu wytraca sie wolny kwas w niskiej temperaturze za pomoca 2n HO.Przekrystalizowanie z CH^OH/HjO albo acetoni¬ trylu. Jasnozólte krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 244^24J6°C z rozikladem.» Przyklad XIX. Kwas 4-£enylosul£inylo-3-/l- jpirolid^iylo/HS-isulfamylo^benzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4-fenylotio--3-/l-ipirolidynylo/-5-sulfamylo-" -benzoesowego w 130 ml kwasu octowego lodo¬ watego i 20 ml Zfrfa H*Ot, miesza sie w tempe- M ratunze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej.Po uplywie 20 godziny roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Przekrystalizowuje sie M z metanolu/wody, otrzymujac kwas 4-fenylosul«fi- nylo-3^/l-pirolidynylo/-5^sulfamylo^benzoesowy, zól¬ te kryszftaly of temperaturze topnienia 142/—il|44°C z rozkladem.^ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5nsulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki Rr i R? oznaczaja wodór, R3 oznacza wodór, iprostolan- 6* cuchowy* albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO— —R4 gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podsta¬ wiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach we- ** gia albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach weigla, A oznacza ewentualnie nienasycony lan¬ cuch alkilenowy o 2-^3 atomach wegla, który mo¬ ze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz . •• icn farmaceuitycznie dopuszczalnych soli z zasa¬ dami alfbo, kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwaisu sulfamylobenzóesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, R3 ma wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe o- w chronna o ogólnym wzorze 3, w (którym R8 i R9 i R10 oznaczaja jednakowe albo rózne nizsze grupy aflikidowe, przy czyim R8 moze równliez oznaczac wodór, i/alibo kazdorazowo dwa z podstawników R8, R9 albo • R*° moga ibyc równiez cyklicznie ze Wr 30&a zwiazane, ptóddaije sie niitrowandu i ojtrzyma-107004 25 26 ne zwiazki o wzorze 4, w przypadku gdy R3 o- znacza wodór poddaje sie estryfikacji, i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym B, i Y maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza rodnik alkilowy poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze XH, • w którym X ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 5, w którym R3' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i B i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnym w wzorze 6, w którym B, X i R3' maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcja ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w którym rodnik A ma wy¬ zej podane znaczenie, Z oznacza tln albo dwa atomy wodoru, a L oznacza grupe odszczepialna 4i taka jak chlorowiec, grupa trójalkiiloamonowa, reszte aktywowanego estru albo mieszanego bez¬ wodnika, albo. obydwa .podstawniki L razem o- znaczaja atom tlenu, i otrzymane zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w którym rodniki A, B i R3', X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwa¬ sów Lewiis'a redaguje sie za pomoca borowodoroi albo za pomoca koimplleiksowych borowodorków i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym A, B, X i R3' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymane produkty reakcji o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza wodór, poddaje sie estryfikacji w znany sposób.COOR3 WZÓR 1 Y BNO.S BN02S COOR' COOR4 WZÓR 2 R8 "^v q = C"N ; \R1Q WZÓR 3 WZÓR A NOo XnA BN02S BNOoS COOR' WZÓR 6 O Z w // C-A-C / N L L WZÓR 7107004 z=c c=o WZÓR 8 H2C CH2 X BNO0S COOR3' WZÓR 9 Y HoNO.S COOR3 WZÓR 10 R8 Y R \ COOH hKN02$ WZÓR 11 /A-COOH B=N02S ^ •COOR1 WZÓR 12 R6«R7 0ANA0 X B = N02S A COORJ WZÓR 13107004 O CHo-L NH X B=N02S' ^^COOR3' WZÓR 14 H H i i -c = c- WZOR15 H?C CH: X H2N02 S ^-^"COOR3 WZÓR 18 \N7 X BN02S COOR3 WZÓR 17107004 B - NO, S A-COOH Z=C COOR 3' BN02S COOR 3X WZOR12 WZÓR 8 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6 zam. 284/80 Cena 45 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5nsulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki Rr i R? oznaczaja wodór, R3 oznacza wodór, iprostolan- 6* cuchowy* albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO— —R4 gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podsta¬ wiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach we- ** gia albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach weigla, A oznacza ewentualnie nienasycony lan¬ cuch alkilenowy o 2-^3 atomach wegla, który mo¬ ze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz . •• icn farmaceuitycznie dopuszczalnych soli z zasa¬ dami alfbo, kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwaisu sulfamylobenzóesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, R3 ma wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe o- w chronna o ogólnym wzorze 3, w (którym R8 i R9 i R10 oznaczaja jednakowe albo rózne nizsze grupy aflikidowe, przy czyim R8 moze równliez oznaczac wodór, i/alibo kazdorazowo dwa z podstawników R8, R9 albo • R*° moga ibyc równiez cyklicznie ze Wr 30&a zwiazane, ptóddaije sie niitrowandu i ojtrzyma-107004 25 26 ne zwiazki o wzorze 4, w przypadku gdy R3 o- znacza wodór poddaje sie estryfikacji, i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym B, i Y maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza rodnik alkilowy poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze XH, • w którym X ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 5, w którym R3' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i B i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnym w wzorze 6, w którym B, X i R3' maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcja ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w którym rodnik A ma wy¬ zej podane znaczenie, Z oznacza tln albo dwa atomy wodoru, a L oznacza grupe odszczepialna 4i taka jak chlorowiec, grupa trójalkiiloamonowa, reszte aktywowanego estru albo mieszanego bez¬ wodnika, albo. obydwa .podstawniki L razem o- znaczaja atom tlenu, i otrzymane zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w którym rodniki A, B i R3', X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwa¬ sów Lewiis'a redaguje sie za pomoca borowodoroi albo za pomoca koimplleiksowych borowodorków i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym A, B, X i R3' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymane produkty reakcji o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza wodór, poddaje sie estryfikacji w znany sposób. COOR3 WZÓR 1 Y BNO.S BN02S COOR' COOR4 WZÓR 2 R8 "^v q = C"N ; \R1Q WZÓR 3 WZÓR A NOo XnA BN02S BNOoS COOR' WZÓR 6 O Z w // C-A-C / N L L WZÓR 7107004 z=c c=o WZÓR 8 H2C CH2 X BNO0S COOR3' WZÓR 9 Y HoNO.S COOR3 WZÓR 10 R8 Y R \ COOH hKN02$ WZÓR 11 /A-COOH B=N02S ^ •COOR1 WZÓR 12 R6«R7 0ANA0 X B = N02S A COORJ WZÓR 13107004 O CHo-L NH X B=N02S' ^^COOR3' WZÓR 14 H H i i -c = c- WZOR15 H?C CH: X H2N02 S ^-^"COOR3 WZÓR 18 \N7 X BN02S COOR3 WZÓR 17107004 B - NO, S A-COOH Z=C COOR 3' BN02S COOR 3X WZOR12 WZÓR 8 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6 zam. 284/80 Cena 45 zl PL PL
PL1975196603A 1974-12-27 1975-04-24 Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego PL107004B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL107004B1 true PL107004B1 (pl) 1980-01-31

Family

ID=5934646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975196603A PL107004B1 (pl) 1974-12-27 1975-04-24 Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego

Country Status (12)

Country Link
AT (1) AT365568B (pl)
CH (2) CH621775A5 (pl)
CS (1) CS188244B2 (pl)
CU (1) CU21032A (pl)
CY (2) CY1015A (pl)
DE (1) DE2462907C2 (pl)
GB (1) GB1505636A (pl)
HK (1) HK51379A (pl)
KE (1) KE2972A (pl)
MY (1) MY8000061A (pl)
PL (1) PL107004B1 (pl)
SU (1) SU703017A3 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
CY1015A (en) 1979-11-23
SU703017A3 (ru) 1979-12-05
MY8000061A (en) 1980-12-31
KE2972A (en) 1979-07-06
ATA267878A (de) 1981-06-15
AT365568B (de) 1982-01-25
CY1014A (en) 1979-11-23
GB1505636A (en) 1978-03-30
HK51379A (en) 1979-08-03
CH621776A5 (en) 1981-02-27
DE2462907C2 (pl) 1988-06-16
CU21032A (en) 1983-05-05
CS188244B2 (en) 1979-02-28
CH621775A5 (en) 1981-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1039734A (en) 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
JPS6034939A (ja) ジアリ−ル化合物の製造方法
US3649679A (en) Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
JPH0331264A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
PL107004B1 (pl) Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
KR870000675B1 (ko) 이미다졸 화합물의 제조방법
US3813407A (en) Process for the preparation of 1-hydroxy-2-(1,1-difluoroalkyl)benzimidazoles and 1-hydroxy-2-(1,1-difluoroalkyl)-1h-imidazo(4,5-b)pyridines
DE2740836A1 (de) Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PL146833B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzofurylo- or benzothienylocarboxylic acids
CN115677544A (zh) 一种布美他尼的制备方法
US4093735A (en) 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
CA1082191A (en) Process for the preparation of sulfamylbenzoic acids
EP1791814B1 (de) Ortho-substituierte pentafluorsulfanyl-benzole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als synthese-zwischenstufen
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
KR830000584B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
EP0222961B1 (de) Neue fluorierte Resorcinether
KR840000721B1 (ko) 치환된 피롤리디닐-벤조산 유도체의 제조방법
PL106070B1 (pl) Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
KR800001131B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일 벤조산 유도체의 제조방법
KR830000585B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
KR830000583B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
AT356092B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
JPS638103B2 (pl)
James et al. 426. Synthesis of plant-growth regulators. Part II. Dichloro-β-naphthyloxyacetic acids