Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5nsui!£aniyLobenzenoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1, R2 oznaczaja wodór, R3 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozga¬ leziony alkil o 1—4 altomach wegla, X oznacza je¬ dna z grup Ó-hR4, S—(R4, SO^R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkdlo- albo dwuaMlo-aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch aikilenowy o 2— —3 atomach^ wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chloroiwca i/albo przez ewentu¬ alnie rozgalejziony nizszy alkil, oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczonych soli z zasadami alJbo kwasami.Brodukty^ otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja wyraznie podobne znane wczes¬ niej zwiazki, np. z polskiego opisu patentowego nr 84447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z prze¬ prowadzonych badan wynika, ze z jednej stro¬ ny tak zwana wartosc Iipschiitz^ dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przy¬ padku wczesniej znanego izwiazku, Iktóry znany jest jako „Bumetanide" (kwas 3-n-foutyloamino^4-lfe- noksyHgnsulfamylloHbenzoesoiwy) i stanowi produkt handlowy. Niepozadane wycMettanie jonów potasu, 2 podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretycz- 5 nymi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne kwasu sulfamyiobenzoesowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorow¬ ca, R3 ma wyzej podane znaczenie i B oznacza 10 grupe ochronna o ogólnym wzorze 3, w którym R8, R9 i R10 oznaczaja jednakowe aflibo rózne niz¬ sze grupy alkilowe, przy czym R8 moze równiez oznaczac wodór, i/albo kazdorazowo dwa z pod¬ stawników RV R9 albo R10 moga byc równiez ze 15 soba zwiazane cyklicznie, poddaje sie nitrowaniu i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w przypadku gdy Rs oznacza wodór, poddaje sie estryfikacji i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym B i Y maija wyzej podane znaczenie, R8 jednakze ozna- 20 cza rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze XH, w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze 5, w którym R3' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla i B i X maja wyzej podane zoacze- 25 nie, poddaije sie redukcji i otrzymane w ten sjpo- sób zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym B, X i R3' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym rodnik A ma wyzej podane znaczenie, Z 30 oznacza tlen albo dwa atomy wodoru i L ozna- 107004cza grupe odszczepialna taka jafc* chlorowiec, gru¬ pa tfrójalkiloamonowa reszte aktywnego estru albo mieszanego bezwodnika albo obydwa podstawniki L razem oznaczaja aitom tlenu, i otrzymanie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 8, w którym rodniki A, B, i R3'X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci kwasów Lewina poddaje sie redukcji za pomoca borowodoru adbo za pomoca komplekso¬ wych borowodorków i otrzymane zwiazki o ogól- Aymywzorze 9, w którym A, B, X i R8 maja wy¬ zejf podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i e- w^ta*ainie wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym jR3=H, poddaje sie estryfikacji.Zastosowane w sposobie wedlug wynalazku po¬ chodne kwasu benzoesowego o wzorze 2 mozna otrzymac róznymi sposobami. Szczególnie proste jest przeprowadzenie reakcji z zastosowaniem ja¬ ko substancji wyjsciowych znanych z literatury niepodstawionych w groipie sul&imylowej pochod¬ nych kwasu sailfamylobenzoesowego o wzorze 10 za pomoca rozmaitych procesów kondensacji, któ¬ re sa w znacznym stopniu -znane z literatury.Nalezy nip. wymienic nastepujace pozycje lite¬ ratury: J. Og. Clhem. ,25 (1960), 3G2—i3i56; Zh. Org.Khim 8 (1972), 286—291; Liebiigs, Ann.Ohem. 750 (1971), 42; Zh. Org.Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), J731^2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147—148; Amg.Ch.80 (19©8), 281—2182; B. 97 (1964), 483—489; B. 96 (1963), 802^-812; J. Órg. Ohem. 27 (li962), 4566—4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781—7i82 i Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 564.Jako zwiazki o ogólnym wzorze *2 mozna stoso¬ wac wedlug wynalazku np. nastepujace pochodne o wzorze 11, w którym podstawniki maja naste¬ pujace znaczenie: 1 Zwiazek nr L 1 2 3 4 5 ; a 7 8 R* H CH, H C4H9 H H CHS | R« CH, * CH, C»H5 CH, R10 CH, CH, C2H5 CH, CH, CH, CH, | CH, ^CH,-CH,^CH2-CH2^GH,- -CHj-CHj-CH*- 1 CH, 1 Y Cl Cl Cl Cl F Br Cl Cl O . Zwiazki o wzorze 2 wytwarza siie w powyzszy sposób znany z literatury lufo analogiczny. Za¬ miast wyzeij wymiienibnych kwasów mozna np. stosowac równiez (kazdorazowo odpowiednie estry metylowe albo etylowe. ^ .Nitrowanie pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 mozna przeprowadzic róznymi metodami.Mozna np. pochodne kwasu benzoesowego wpro¬ wadzic do jednej ze znanych mieszanin nitrujacych do nitrowania biernych w reakcji zwiazków aro-, matycznych (por. Lehrbuch "Organicum", str. 288, wydanie 1967). Proces mozna równieiz przeprowa¬ dzic w ten sposób, ze pochodne kwasu benzoeso¬ wego o wzorze 2 rozpuszcza sie w oleum i nitro¬ wanie steruje sie przez wkraplanie kwasu azo¬ towego.Zaskakujace jest to, ze udaje stie, zaledwie przez wprowadzenie grupy ochronnej B do rodnika sul- 5 fonamidowego nitrowanie pochodnych kwasu ben¬ zoesowego o ogólnym wzorze 2, bez spowodowa¬ nia zmiany innych grup w czasteczce. Temperatu¬ ra reaikcji jest stosunkowo niska, korzystnie sto¬ suje sie temperature 55—70°C.Korzystnie przygotowuje sie kwas nitrujacy zlo¬ zony z oleum i dymiacego kwasu azotowego, wprowadza sie substancje i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa do temperatury 55—60°C.Postep nitrowania mozna sledzic metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Wydzielanie pro¬ duktów koncowych przeprowadza sie w znany spo¬ sób, np. przez wprowadzenie mieszaniny reakcyj¬ nej na lód i odsaczenie wytraconych krysztalów. 20 Do nitrowania mozna stosowac kwasy albo estry o ogólnym wzorze 2, w którym rodniki Y, B i R3 maja podane znaczenie. Przy nitrowaniu estrów o wzorze 2 otrzymuje sie obok estrów równiez kwasy o wzorze 4, w którym R3 = H, w niewiel- 25 klej ilosci.Mieszanine mozna rozdzielic w znany sposób, np. przez traktowanie wodnym roztworem wegla¬ nu sodu. Otrzymane zwiazki o wzorze 4, w któ¬ rym R3 oznacza wodór, poddaje sie nastepnie es- 30 tryfikacji w znany sposób.W celu zestryfikowanie grupy ^oarboksylowej przeprowadza sie np. kwas karboksylowy w jego chlorek kwasowy, który po dodaniu alkoholi daje odpowiednie estry o wzorze 4. Jako alkohol do 35 estryfikcji nadaja sie szczególnie nizsze alkohole o 1—4 atomach wegla, tafcie jak metanol, etanol, propanol, butanol, .izopropanol albo izobutanol oraz t-ibutanol.Korzystnie stosuje sie je «w 5—ao^krotnym molo- 40 wym nadmiarze albo uzywa sie je równoczesnie jaiko rozpuszczalniki.Wedlug innych sposobó/w znanych z literatury mozna wytwarzac esitry 111-rzed.ibutylowe1.W nastepujacym etapie estry o wzorze 4 przez 45 reakcje ze zwiazkami o wzorze XH przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 5.'Nieoczekiwanie znaleziono obecnie, ize zwiafeiki o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza alfcil, mozna poddawac reakcji w warunkach bezwod- 50 nych ze zwiazkami o ogólnym wzorze, XH z do¬ brymi wynikami. Jaiko zwiazki o wzorze XH mozna np. stosowac fenol, 4^metylofenol, 3-mety- lofenolj 2Hmetyioienol, 4^chlorofenol, 3,5ndwume- tylofenoi, 2,4-dWumetylofenoi, 4^metoksyfenott, 3- 55 metoksyifenol, 4-propylofenol, tiofenol i analogicz¬ nie do fenolu podstawione tiofenoie, 4-fflaiorofenol.Ewentualnie dodatkowo obecne grupy funkcyjne w XH takie jak dalsze grupy OH, blofcuje sie za pojmoca znanych grup ochronnych, np. przez acy- •° lowanie. Duize znaczenie maga zwiazki o ogólnym wzorze HOR4 i HSR4, przy czym rodnik R4 ma wyzej podane znaczenie.Szczególne znaczenie maja tutaj pochodne tio- * fenolu i fenolu, które jak juz wskazano, moga w byc podstawione. ¦"L !5 107004 6 Reakcje mozna przeprowadzic bez rozpuszczalni¬ ka, korzystnie jednakze w obecnosci rozpuszczal¬ nika. Szczególnie przydatne sa rozpuszczalniki organiczne takie jak etery i trzeciorzedowe kar- boksyaimidy, w szczególnosci diglymy, dwumetylo- formamid albox trójarnid kwasu heksaimetylofosfo- rowego (HMPT).Zwiazki o wzorze XH stosuje sie same w obec¬ nosci zasad albo tez w postaci ich soli metali al¬ kalicznych ailbo metali ziem alkalicznych. Jako zasady stosuje sie alkoholany albo amidy metali alkalicznych.Pochodne tiofenolu i fenolu poddaje sie reakcji w postaci ich anionów, przy czym szczególnie korzystne sa sole rneHali alkalicznych, a wsród1 ^nichvszczegolnie sole sodoiwe i potasowe.Rea'kcje mozna przeprowadzic w obecnosci albo nieobecnosci rozpuszczalnika. Bez rozpuszczalnika ogrzewa sie np. skladniki do temperatury 100— —I200°C, (korzystnie 14(Kh180°C. Otrzymana w ten sposób produkty moana wydzielic w izmany sposób, np. przez rozpuszczenie produlkitów .stapiania w rozpuszczalniku i nastepnie wytracenie przez do¬ danie wody albo organicznego nierozpuszczalnika.Szczególnie korzystna jest jednakze reakcja z fenolanami lub itiofenolananii w rozpuszczalni¬ kach w temperaturze 100—200°C, korzystnie 120— ^160°C.Jako rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki organiczne, w szczególnosci trzeciorzedowe karbo- ksyamidy, poiietery albo wysokowrzajce rozpusz¬ czalniki takie jak trójarnid kwasu heksametylo- fosforowego albo czterolmetylenosulfon. Szczegól¬ nie korzystna jest reakcja estrów o wzorze 4 w trzeciorzedowych karboksyamidach, jak np. dwu- metyloformamid albo dwumetyloacetamiid. Zalez¬ nie od wyboru temperatury reakcji jest ona za¬ konczona po uplywie 1—^6 godzin.Wydzielanie produktów koncowych o wzorze 5 przeprowadza sie w znany sposób, np. mozna naj¬ pierw odsaczyc sole nieorganiczne i nastepnie wy¬ tracic produkt reakcji przez dodanie nierozpusz- czainika alb© mozna wprowadzic mieszanine re¬ akcyjna do wody albo lodu i wydziellic wytracony produkt reakcji.Zwiazki o wzorze 5, w których w polozeniu 4 znajduje sie SOR4, otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 5 zawierajacych grupe SR4 przez utlenianie w sposób znany z literatury. Np. otrzymuje sie S-tlenki przez utlenianie za po¬ moca kwasu nadoctowego w dwumetyloformami- dzie w niskiej temperaturze.Redukcje grupy nitrowej w pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 5 mozna przeprowadzic w znany sposób, np. przez uwodornienie katalityczne.Jako bataliizator stosuje sie korzystnie nikiel Ra- ^ney'a, albo przyjete katalizatory z metali szla¬ chetnych jak np. pallad na weglu albo itllenek pla/tyny (np. Organikum, str. 271^277, str. 507^ —510).Jako rozpuszczalniki do redukcji stosuje sie ko¬ rzystnie rozpuszczalniki organiczne, jak np. meta¬ nol albo etanol, octan etylu, dioksan albo inne polarne rozpuszczalniki, w szczególnosci amidy, takie jak dwuimetylofoiimairnid, dwuimetyloaceta- mid albo trójarnid kwasu heksarnetylofosforowego.Uwodornienie przeprowadza sie w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem albo w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszonym 5 cisnieniem, np. w temperaturze 50°C i pod cis¬ nieniem 100 atmosfer. iw autoklawie.Pochodne kwasu 3^iimidobenzoesowego o ogólnym wzorze 8, w którym Z = 0, mozna otrzymac róz¬ nymi sposobami.Otrzymuje sie je np., poddajac reakcji amino- zwiazki o wzorze 6 ze zdolnymi do tworzenia imidu pochodnymi kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym A ma* wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom tlenu, a L oznacza grupe odszczepialna, korzystnie atom chlorowca, grupe trójalkiiloamonowa alibo reszte aktywnego estru. Do tej reakcji acylowania nalezy blokowac grupy hydroksylowe w innych polozeniach cza¬ steczki .za pomoca znanych grup ochronnych.Kwasy dwukarboksylowe, które mozna przepro¬ wadzic w ich halogenki, kwasu dwukarboksylowe¬ go, stanowia np. kwas bursztynowy, kwas mety- lobursztynowy, kwas 2y3-dwuimetylobursiztynowy, kwas glutarowy, kwas 2^metylogl'utarowy, kwas ftalowy, kwas ciSHcyMopropanodwulkianboksylowy, kwasy cyklobutanoMl,2-icis^dwukarboksyl0wy, kwas cyklohjelksano-r,2-ciis-dwulka'rboksylowy, kwas bro- mo4ursztynowy albo kwas dwuglikolowy. Reak¬ cje tych pochodnych kwasu dwukarbaksylowego z aminozwiazkami o wzorze 12- przeprowadza sie w warunkach znanej reakcja Schotten-Baumann^a.Mozna równiez stosowac bezwodniki tych kwa¬ sów dwukanboksylowych. Tworzace sie w wielu przypadkach pierwotnie pochodne ^kwasu karbo- ksylowego o wzorz 12 przechodza przy odszczepie- niu^ wody bezposrednio w imidozwliazki o wzorze 8, w którym Z = O, jak to przedstawia zalaczony schemat.Reakcje mozna latwo sledzic metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Zaleznie od doboru wa¬ runków reakcji, w szczególnosci (przy ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury ll50^250oC otrzymuje sie produkty zamkniete pierscieniowo z duza wydajnoscia.Korzystnie stosuje sie bezwodnik w wiekszym nadmiarze, okolo 2—3-krotnym nadmiarze, i reak¬ cje przeprowadza sie w nieobecnosci rozpuszczal¬ nika. Jesli stosuje sie nienasycone bezwodniki kwasu dwukarboksylowego, jak np. bezwodnik kwasu maleinowego, to przy reakcji aminozwiaz- ków o wzorze 6 w temperaturze 150^290°C przy .stapianiu wystepuje lepki olej, który po pewnym czasie z odszczepieniem wody przechodzi w nie¬ nasycone iniidozwiazki o wzorze 13, w którym rodniki . R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a'R8 i R7 oznaczaja chlorowiec albo nizszy, ewen¬ tualnie rozgaleziony alkil. Wiazanie podwójne tego imidbzwiazku pozwala na przeprowadzenie wielu reakcji, np. mozna go- poddawac uwodornieniu, przy czym powstaja imidozwiazki( o wzorze 8, w którym Z oznacza atom tlenu i A oznacza grupe etylenowa.Sulbstancje wyjsciowe o wzorze 8, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, mozna otrzymac róz¬ nymi siposobaimi, np. z aminozwiazków o wzorze 25 30 35 40 45 50 55 6010P04 8 6 pnzez reakcje z co-podstawionymi pochodnymi 'kwasu karboksylowego o wzorze 7, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, w warunkach reakcji Schetten-Baumann^ i nastepna cyklizacje powsta¬ jacych aiminozwiazków o wzorze 14 z odszczepie- niem HnL.Jako przyklady tego rodzaju pochodnych kwasu karboksylowego o wzorze 7 nalezy wymienic: chlorek kwasu co^cMoropropionowego, bromek kwasu co-chloropropionowego, chlorek kwasu co- -chloromasiowego, chloreik kwasu co-bromoimaslo- wego, ester fenylowy kwasu co-bronnomaslowegOj chlorek chlorku kwasu trójmetyloamonowomaslo- weigo. j Zaisady potrzebne do odszczepienia ugrupowania H-L stanowia korzystnie trzeciorzedowe zasady organiczne takie jak pirydyna, trójetyloamina albo N,N-dwumetyloaniliina,* które stosuje sie w ilosci stechiiometrycznej albo w wiekszym nadmiarze, np. równoczesnie jako rozpuszczalniki, albo wo¬ dorotlenki metali alkalicznych.Estry, w których R3- alkil, mozna wytwarzac z kwasów metodami znanymi z literatury.Jako estry korzystne sa nizsize es*try alkilowe o 1—4 atomach wegla, takie jak ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, oraz tntputylowy.Jako srodki redukujace .stosuje sie kompleksowe borowodorki albo * boroetan w obecnosci kwasów Lawis^a. Przy redukcji laktamów o wzorze 8, w lrktórym Z oznacza dwa atomy wodoru, mozna sto¬ sowac boroetan w obecnosci kwasów Lewis'a. Imi- dy, w których Z=0, wymagaja natomiast w celu uzysknja dobrej wydajnosci zastosowania komplek¬ sowych borowodorków, w obecnosci kwasów Le¬ wis'a.Srodiki redukujace mozna wprowadzac do. mie¬ szaniny reakcyjnej z zastosowaniem odpowiednich srodków ochronnych, jak np. przez zastosowanie azotu jako gazu obojetnego. Przy zastosowaniu toroetanu prosciej jest dla przeprowadzenia reak¬ cji pobrac go w rozpuszczalniku i zastosowac ten roztwór do redukcji. Jako rozpuszczalniki nadaja sie szczególnie etery, np. cztarowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwumetylowy.Jako kompleksowe, borowodorki boru stosuje sie np. boroniiany metali alkalicznych takie jak boro¬ wodorek litu, borowodorek sodu albo borowodorek potasu albo boroaniany metali ziem alkalicznych, jak borowodorek wapnia, lecz takze borowodorek cynku albo borowodorek' glinu. Te borowodorki redukuja przy dodaniu; kwdsów Lewis'a obecne w uzytych czasteczkach grupy amidowe luib imi- dowe, nieoczekiwanie bez istotnego atakowania funkcji estru kwasu karboksylowego.Jako kwasy Lewis'a wecllug wynalazku stosuje * sie szczgólnie chlorek glinu, czterochlorek tytanu, czterochlorek cy,ny,v chlorek kobaltawy, chlorek ze¬ lazowy, chloreik rteciawy, chlorek cynku i trój- fluórek boru i jego addukty, jak n fluorku boru. Istnieje przy tym mozliwosc/ ze przy reakcji ateratu Hrójfluorku boru np. z borowodor¬ kiem sodu moze powstac boroetan in situ (por..Fieser, Fieser, Reagents for Organie' Synthasis, 'John Wily and Sons,'Inc. Nowy Jork, tom 1, str. 10 15 20 35 40 45 50 55 W celu uzyskania szczególnie wysokiej przemia¬ ny i szczególnie czystych produktów koncowych korzystne jest umieszczenie kwasu Lewis'a razem ze zwiazkami o wzorze 8 i wprowadzenie kom¬ pleksowego borowodorku'. 3zczegdlnie korzystne jest stosowanie kwasu Le¬ wis^ w nadmiarze i kompleksowego borowodorku w co najmniej stechioimetrycznej ilosci, w odnie¬ sieniu do redukowanej grupy amidowej.Uzyskuje sie zatem dobre wyniki, jesli np. w przypadku czterochlorku tytanu' dodaje sie trzy¬ krotna ilosc stechiomatryczna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfliuorku boru moz¬ na stosowac kompleksowy borowodorek w ilosci stechioimetrycznej w odnielsieniu do kazdorazowo redukowanej liczby grup amidowych.J31a przeprowadzenia redukcji nie ma znacze¬ nia, czy redukowane substancje stosuje sie w po¬ staci imidozwiazków o wzorze 8, w którym Z = 0, czy w postaci amidozwiazków, w których Z=»2H.Imidozwiazki przechodza nieoczekiwania w reak¬ cji jednonaczyniowej bezposrednio w pochodne kwasu sulfaimylobenzoesowego o wzorze 1. Reduk-, cje przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. etery takie jak czterowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwu- jmetylotwy (diglym). Rozpuszczalnik, w którym pnzeprowadza sie redukcje, moze byc taki sam jak ten, w którym rozpuszczalny jest srodek re¬ dukujacy, moze • jednak takze róznic sie od niego.Redukcje mozna przeprowadzac w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowa¬ dzic w temperaturze pokojowej albo nieco pod¬ wyzszonej. Podczas gdy drugorzedowe amidy rea¬ guja z boroetanem, a laktamy z boroetainem i kwa¬ sem Lewis'a korzystnie w lekko podwyzszonej tem¬ peraturze, 40—60°C, redukcja za pomoca kom¬ pleksowych borowodorków i kwasów Lewis'a za¬ chodzi szczególnie w przypadku imidów czesto juz bardzo korzystnie w temperaturze 0—20°C.Stosujac nieco dluzszy czas reakcji, mozna rów¬ niez przeprowadzic redukcje w niskiej tempera¬ turze. Czas trwania redukcji zalezy od uzytych skladników reakcji i wybranej temperatury.Korzystny sposób przeprowadzenia procesu we¬ dlug wynalazku pole@a na tym, ze pochodne kwa¬ su 5-iSulfamylobenzoesowego o wzorze 8 w obo¬ jetnym rozpuszczalniku umieszcza sie razem z kwa¬ sem Lewis'a i dodaje sie roztwór kompleksowego borowodorku, ewentualnie zawiesine komplekso¬ wego borowodorku, w tym samym albo innym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej i mie¬ sza nastepczo w ciagu krótkiego czasu.. Komplek¬ sowy borowodorek mozna równiez dodawac bez¬ posrednio w postaci stalej. W, celu przyspieszenia reakcji mozna ja ewenituaflJniie przeprowadzic rów¬ niez w wyzszej temperaturze albo po zakonczeniu dodawania srodka redukujacego ogrzewac w cia¬ gu okolo 1 godziny w temperaturze 40—70°C. .Inny sposób przeprowadzenia procesu polega na tym, ze redukowana substancje umieszcza sie ra¬ zem z kompleksowym borowodorkiem i w tem¬ peraturze pokojowej' dodaje sie kwas Lewis^. Ja¬ ko kompleksowy borowodorek stosuje sie w szcze- rgólnosci borowodorek sodu." Równiez tutaj mo|e9 byc korzystne w celu uzyskania szybszej wymia¬ ny po dodaniu kwasu Lewis'a ogrzewanie^w cia¬ gu okolo 1 godziny w temperaturze 40—70°C.Przebieg ^reakcji mozna kontrolowac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej przy wystepowa¬ niu intensywnej jasnoniebieskiej fluorescencji, w zakresie 3G6 mm, powstalych zwiazków o wzorze 1.Przy redukcji wedlug wynalazku moga byc razem zredukowane ewentualnie obecne w grupie A wia¬ zania jjodwójne.Wydzielanie produktów koncowych mozna prze¬ prowadzic róznymi. sposobami. Korzystna metoda postepowania polega na tym, ze roztwór produk¬ tu- reakcji przez dodanie wody i niewielkiej ilosci kwasu uwalnia sie od ewentualnie obecnego jesz¬ cze srodka redukujacego i nastepnie otrzymane estry kjfcasu 5Hsulcfamyiobenzoesowego wytraca sie przez dodanie nierozpuszczalnika. Przy zastosowa¬ niu eteru dwuetylenoglikolodwumetylowegO' jako nierozpuszczainik nadaje sie szczególnie woda.Utworzone, estry kwasu 5Hsulfamyiobenzoesowego o wzorze 1 krystalizuja przewaznie z wysoka czy¬ stoscia prawie ilosciowe." Potrzebne jest ewentualnie nastepnie ponowne uwolnienie obecnych chronionych przez grupy o- chronne podstawników w rodniku X pochodnych kwasu sulifamylobenzoesowego o ogólnym wzorze 1. Otrzymuje sie np. grupe p-hydroksylowa przez zmydlenie odpowiednich octanów.Mozna równiez otrzymac bezposrednio kwasy 5-lsulfaimylobenzoesowe o wzorze 1, poddajac mie¬ szanine reakcyjna po rozlozeniu nadmiaru srod¬ ka redukujacego czesciowemu zatezeriiu, dodajac rozcienczona zasade i ewentualnie ogrzewajac w ciagu krótkiego czasu. Jako zasade stosuje sie np. lug sodowy. Kwasy S^sulfamylobenzoesowe o wze¬ rze 1 mozna przy tym wydzielic bezposrednio w postaci ich soli. Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolne kwasy. Dzieki latwemu przebiegowi two¬ rzenia pochodnych kwasu 3-imido- lub 3-amido-<5- HSuifaniylobenizoesowego o wzorze 8 otrzymuje sie nowe pochodne kwasu 5HSultfaimylobenzoesowego o wzorze 1 o wysokiej czystosci i z wysoka wydaj¬ noscia na jednostke czasu i objetosci/ Redukcje za pomoca imidów albo amidów moz¬ na przeprowadzic z takim samym powodzeniem, jesli w lancuchu C—C znajduja sie podstawniki, które zostaja latwo odszczepione z utworzeniem podwójnego wiazania wegie^^wegiel. Tak np. z kwasu 2-lbromobursztynowego jako substancji wyj¬ sciowej dla skladnika reakcji o wzorze 2 otrzy¬ muje sie pochodna A-3-pirolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 15.Pochodne A^3-pdTolidyny mozna chemicznie zmo¬ dyfikowac w: znany sposób, np. mozna je poddac uwodornieniu katalitycznemu z utworzeniem pod¬ stawionych w polozeniu 3 heterocyklicznie pochod¬ nych kwasu sulfamyflofoenizoesówego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe etylenowa, albo prze¬ prowadzic znane reakcje przylaczenia.Kwasy 5-sulfamylobenzoesowe o wzorze lj w którym R^ = H, otrzymuje sie przez alkaliczna hy¬ drolize zwiazków o ogólnym wzorze 9, ogrzewajac te zwiazki o wzorze 9 w ciagu kilku godzin w lugu sodowym ajbo w lugu potasowym na lazni parbwej.r Zfosfaje"przy tym zarówno^zniydlohy ester, jak równiez odszczepiona grupa ochronna B oraz ewentualnie robecne dalsze grupy ochronne. Moz¬ na równiez otrzymac bezposrednio kwasy 5-sulfa- * mylobenizoesowe o wzorze 1, w którym RS = H, jesli mieszanine reakcyjna po rozlozeniu nadmia¬ ru srodka redukujacego zateza sie czesciowo, do¬ daje zasade i ogrzewa w ciagu dluzszego czasu.Jako zasade stosuje sie np. lug sodowy. Kwasy l* 5-sui'famyllóibenzoesowe mozna przy tym wydzielic bezposrednio w postaci itfh soli.Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolne kwasy.Mozliwe jest równiez wprowadzenie grupy ochron¬ nej B w pózniejszym etapie reakcji, np. w zwiaz- lS kach o wzorze 4, 5 albo 6, w których B oz*riacza wtenczas 2 atomy wodoru i w ten sposób otrzy¬ manie zwiazków o wzorze 9, w których R3' moze byc równei zastapione przez R8.W dolaczeniu do procesu mozna ewentualnie w 20 zwiazkach otrzymMych sposobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze Icfceone wiazania podwójne pod¬ dac uwodornieniu w znany sposób, przy czym stosuje sie uwodornienie: '.katalityczne. Odwrotnie' mozna w reakcjach e|fci»acji wprowadzic na- 26 r stepczo wiazania podwójne, np. przez odszczeple- nie chlorowodoru z chlorowcowanych zwiazków, przez odszczepienie wody z hydróksyzwtiazków i in¬ ne znane reakcje odszczepiania.Wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 mozna 30 przeprowadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie • alkohole o wzorze R*OH lub ich funtejomalne pochodne albo estryfikacje przepro¬ wadza sie w inny sposób, znany z literatury. Odr wrofeie mozna najpierw otrzymane estry kwasu 35 karbdksylowego o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe.Do tego celu nadaje sie w szczególnosci hydroliza albo w odpowiednich przypadkach równiez hy- drogenoliza albo inne reakcje eliminacji. Tak np. 40 mozna rozszczepiac estry alkilowe przez hydrolize alkaliczna, albo estry III-rzed. butylowe przez od¬ szczepienie izoibutylenu przy obróbce za pomoca kwasu trójffluorooctowego.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa- 45 dzic przez reakcje z ódpowiednimd zasadafhf, ta¬ kimi jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicz¬ nych, metali ziem alkalicznych albo amonowe w ich farmaceutycznie nieszkodliwe sole. Wreszcie imozUiwe jest otrzymywanie wedlug wynaladku 80 zwiazków b wzorze 1 w ten sposób, ze w ostat- niim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochronnych dla grup hydroksylowych, przy czyni np. acylowane grupy hydroksylowe poddaje sie w znany sposób hydrolizie. Grupy ochronne dfe #£ grup hydroksylowych potrzebne sa szczcgótefe przy wytwarzaniu substancji wyjsciowych o wzo¬ rze 8, aby uniknac acylowania za pomoca pochod¬ nych -kwasu karboksylowego o wzorze 7 w nie¬ pozadanych miejscach. W tym przyf*a •* wadza sie redukcje wedlug wynafttólg* ea^pto z chronionymi zwiazkami hydroksylowy^ i: ilopiero w - dolaczaniu do redukcji przeprowadza sie od- szczepianie grupy ochronnej w sposób.wyzfcj opi¬ sany. Jednakze w przypadku innych • sposdb^W po- w. stepowania moze byc celowel Moikorotoie podrJ 107004 11 12 stawników reaktywnych, które zostaja odszczepio- ne w ostatnim etapie reakcji.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwaTzac wiele wysoikoskiitecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych -i leczniczych, 5 z których niefotóre wymiono ponizej.Kwas 3^N^)iro myloibenzoesowy, kwas 3-N-pdrolidyno-4-/4'-ime(ty- lofenotas)yi/-H5-S'Ul|faniylol)enzoesoiwy, kwas 3HNnpiro- lidynoJ4-V3/nmetylofeinoksy/J5-(sulfamyllabenzoesowy, 10 kwas 3-Nipirolidyno-4-/2'Hmetylofenoksy/^5^sulfa- myloibenzoesowy, kwas S-N-jpirolidyno-^/fi',^-- ^wujmetyilolenoksy/S^sulfaimytobenzoesowy, kwas S-iNHpk^idyino^H/a^S^wuimeityilofenotey/^Hsulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4^/4'^hydro- 15 ks»yfenokisy/H5Hsulfaniylobenzoesowy, kwas 3^N^pi- rcAWyino^^^metoksyfeinoksy/^-isulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N^iirolidyno-4-/4'^propylofenoksy/- -5-sulfamylloibeinzoesowy, kwas 3-NHpiroIidyino-4- ^emylotioH5HSudiamylobeinzoesowy, kwas 3-N-piro- 20 Myno-4^'-dwuimetyiloainMoifenoksyi/-5-sulfaaTiylo- benzoesowy, kwas 3^N-(piFolidyno-4-fenylosiulfiny- lo^nsulfamylobenzoesowy, 'kwas 3-N-/3-metyttopi^ roiUdyno/^-pK:hlo«rofenokBy^5HsuIlfa)mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-ime(tyloipirolidyino/-4-/4/-(metyilofeno.ksy^ % ^Hsuifa^ylobenzoesowy, kwas 3-NW3^metylopiro- lidyinoM^,^metyaofeinokisyvr-45^suMamylobenzoe;sowy, kwas 3-N-/i3nmetyloipiiperydyno/-4-/2/Hme4;yllofeino- kjsytf-6-sulfamyflobenzoesowy, kwas 3-N^/3^mei;ylo- pdrol'idyno/^-/2',4/Hdwuime4ylo(fenoksy/-t5- benzoesowy, kwas 3-N-/3Hmetyilopirolidyno/-4H/3,,5/- H(iwuimetylofeno)ksyi/-i5-sailfaimyllobenzoesowy, kwas 3-N^3Hmertyflc^olidyno/-4-^ -sultfamylofoenizoesoyy, kwas 3-N-/3^metylopirolidy- no/-4HM'-metoksyfenoksy/^H^ 35 kwas/ 3-NM/13-metylopirolidyno/-4-/4%prapylofeno- ksy/^5iHsulfaimydotoenzoesowy, k kwas 3-N-/3Hmetylo- pdir<)'lidyno/-4-ifeinyiloitio-5HS'Ulfamylobenzoesowy, kjwas 3^-/3rimeitylloparolidyno/^4^/4/^dw'Uimeyioami- nofenóksy/^SHSiuliaimylobenzoesowy, ikwas 3-N-/3- 40 -nTe£yflopdTottddyno/-4-if^ benzoesowy, ikwas '3HN-43y3^dwfu^melty11o|pi|prolidyno/- ^Hfenoksy^-.suafamylo(benizDesowy, ikwas 3hN-/3,3- ^dwumetyllopicolidyno/^^^metylofenoltosy/^-isailfa- myHojbenzoesowy, ikiwas 3-iN-/3,4-dwuimetylopiroaidy- « no/^nfenoiksiy^Hsnjfltfaimylloibenzoesowy, ikwas 34N-/ /3,4^wu'meityacipiToaidyno/-4-/4'Hmet^loifenoksy/M5- -sulfamiyllobtenzoeisowy, kwas 3-N^^ipiro(liino-4-tfe- notesy-e-isullfamylobenesowy, 3-(N^A^3ipirolldno-4-/4'- metylofenoksy/^nsulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- ^ -A-3ipirolkK)-4-/4'-chlorofenoksy/^5-^soilfaimylobenzo- esowy, kwas 3-iN-/3-«hloxopiroiLidyno/-4-(fenoiksy-5- sulfaimylobeiizoesoiwy, kwas 3- no/-4^fenoksy-4^ulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N- ipiperydyno^^^hilorofenoksy^-suilfaimylobenzo- 55 esowy, kwas 3-N-piperydyno^-k/4'-mertylofenoiksy/- -Gnsuljfamylobeinzoesowy, kwas 3TN-pipetrydyino-4- -/3'Hme«tylofenoksyi/-5^S'Ulfamylobenzoesowy, kwas 3-Nnpiperydy»io-4-^/-«mety4ofenoksy/-i5HSul!fa'mylo- benzoesowy, kwas 3-'N-pdperydyno-4^2',4,^dwu)meL 60 tyiofenoksy/nS-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- perydyno^-/3^5/-dwumetylO!fenoksy/-i5HSuilfaimyló- benzoesowy, kwas 3-N-pdpeTydyno-4-/4'-ihydroksy- feinoksy-/-5-sulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N-pipe- rydy^o^^4/-proipylofenoksy/-5-isulfainyloibe«nzoeso- W wy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-propylofenoksy/-5- nsulifamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fe- nylotio^S-suilfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pipery- dyno-4H/4'^wuimetyloa'minof©noiksy/-(5Hsuflcfa(mylo- benzoesowy, kwas 3-N^piperydyno^^enylosul lo-5nsulfamyloibenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4- V4%metoksyfenoksy/^sulfamylobenjzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np. w kazdym zwiazku rów¬ niez w imiejisce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wsta¬ wiona nastepujaca czesc wyrazu: 5-Nnmetylosul- famylo lub 5-N-etylosulfamylo.Powyzsze zestawienie zawiera podis/taiwione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produk¬ ty procesu, w których zamiast koncówki „kwas benzoesowy" zawarte sa nastepujace czesci wy¬ razu: ester metylowy kwasu benzoesowego, ester benzoesowego' etylowy kwasu benzoesowego, ester Ill-rzed.-bu- tylowy kwasu benzoesowego.Pochodne kwasu sultfamylobenzoesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowia cenne srodki moczo¬ pedne i lecznicze, które jako srodki farmaceu¬ tyczne mozna stosowac w leczeniu ludizi i wete¬ rynarii. . " 1 Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,5—10,0 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczynio¬ wego, np. dozylnie*lub tez iniekcja do umiesnienia albo pod skóre itp.). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaju zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukla¬ du wodnego i elektrolitycznego. Zwiazki mozna stosowac same albo w kombinacji z innymi sub¬ stancjami dzialajacymi leczniczo^moczopednie rów¬ niez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwaimi, oddzielnie, alternatywnie al¬ bo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymie¬ nic SPIRONOLACTON, T^RIMATEREN, AMILO- RID i inne zatrzymujace K+ zwiazki alternatyw¬ nie z dlugo dzialajacymi srodkami leczniczo^mo- czopednymti typu CHLOTHALIDON-u lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytuujaicyimi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi moczopedny¬ mi (sole-lufo itp.).Przyklad I. Kwas 4-fenotoy-3/lipiro!fcidyny- lo a) Kwas 4-clMoro-i5^yN-dwfuimettyloaminoniety- lenoaminosulfonylo-fbenzoesowy. Do roztworu 58,9 g (0,25 mola) "kwasu 4-chloroi5^sulfonylo!benzoesowe^ go w 183 g (i2,i5 mola) dw«umetylofo(rmaimddti wkra- pla sie w temperaturze —10°C 90 ml (1^26 mola) chlorku tionylu. Potem doprowadza sie rozitwór do temperatury pokojowej, miesza dodatkowo w ciagu 2 godzin i przenosi na lód, saczy osad i prze¬ mywa naturalnie woda. Otrzymuje' sie kwas 4- -chloro-S-N^-dfwuimetyloaiminoimetylenoaminosul- • fonylobenzoesowy z bardzo dobca wydajnoscia w13 107004 14 postaci krysztalów o temperatur ze topnienia 266—i2'67°'c. b) Kwas 3Hniltro-4-chloro-5-N,N-dwuimetyloami- nometylenoaiminosulfonyloben zoesowy.Do 60 ml 2W0 oleum wkrapla sie chlodzac lo¬ dem, 42 ml dymiacego kwasu azotowego, potem wprowadza sie powoli 34,9 g (0,12 mola) kwasu, 4-ichloro-5-N,N^wumetyloamimometylenoammosul^ fonylobenzoesowego. Po 24Hgodzinnyim mieszaniu w temperaturze 95—i60°C oziebia sie roztwór do temperatury polkojowej, praenosi na lód i osad przemywa woda. Otrzymuje sie kwas 3-nltro-4- -chloro^S-NjNKiwuimetyloaminometylenoaimiiiosul- ' ffónyllobenizoesowy w krysztalach o temperaturze topnienia 274-^276°C. c) Ester metylowy kwasu 3-aiiitro-4-'cbloro-5^N,- N-dwume^yloaminometylenoamkiosuilfonyiobeinzoe- sowego, 50,4 g (0,15 mola) kwasu 3-nitro-4Hchao- ro-5-N,N^dwumetyloaiminometyllenoaminosulfony- lo-benzoesowego gotuje sie w roztworze. ISO ml chlorku tionylu, który zawiera 5 kropel dwumety- loformamidu,. w ciagu 1 godzimy pod chlodnica zwrotna. Po odciagnieciu nadmiaru chlorku tionyLu pod zmniejszonym cisnieniem przeprowadza sie staly chlorek kwasowy w zawiesine w 200 ml me¬ tanolu. Zawiesine gotuje sie w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna, potem oziebia, saczy i prze¬ mywa zimnym metanolem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-nii3ro-4- -chloroJS-NjN^wumetyloaminonietyienoaminosul- fonylobenzoesowego, .krysztaly o temperaturze top¬ nienia 168—li69°C. d) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5- -N,N-,dwunietyiloaminometylenoaminoisulfonyloben- zoesowego. Roztwór 105 g (0,3 mola) estru mety¬ lowego kwasu 3-niltro^4^chloro-5-NyN-dwunie1;ylo-. -aminometylenoaminosulfonylo-toenzoesowego i 47,5 g (0,36 mola) fenolu potasu w 600 ml dwumetylo- formamidu gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po oziebieniu i przesaczeniu chlorku potasu roztwór przenosi sie na lód/wode i miesza dodatkowo w ciagu 1 godziny. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Po rozpuszczeniu surowego produktu w 900 ml acetonu klaruje sie za pomoca wegla, odparowuje do objetosci 5O0 ml i rozciencza za pomoca 1 litra metanolu. Osad po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 10°C odsacza sie i przemywa zim¬ nym metanolem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-ni|tiro-4- -fenoksy^5^,N-dwunietyloaminometyleinoaniinosul- fonykHbenzoesowego, w postaci krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 191-^192°C. e) Ester metylowy kwasu 3Hamino-4-!fenoksy-6- -NyN-dwunietyioaminometylenoaminosulfonylotoen- zoesowego. 61 g (0y15 mola) estru metylowego kwa¬ su 3-nitro-4-fenoksy^-N,N-dwunietyloam'inomety- lenoaiminosulfonylo^benzoesowego poddaje sie u- wodornieniu za pomoca niklu Raney^- w metano¬ lu -w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w ciagu 8 godzin.Po przesaczeniu katalizator przeprowadza sie w zawiesine w cieplym dwumetyloformamidzie, sa^ czy i przesacz dwumetyloformamidowy przenosi na lód/wode.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-amino-4- -feno^y-S-NjNniwumetyloamimonietylenoainTiinosul- fonylo/4enzoesowego, krysztaly o temperaturze topnienia i255^256°C. s f) Ester metylowy kwasu 3-N^sukcynimido-4-fe- 'noksy-5-NrNHdwumetyloaminometylenoamino&ulfo- nylo^benzoesowego. 30 g estru metylowego kwasu 3-aimiino-4HfencJksy-5-N,N^wuimetyloammometyle- noaminosulfonylonbenzoesowego stapia sie z 26 g 10; bezwodnika kwasu bursztynowego w temperaturze li80°C.Po uplywie okolo 2 godzin czasu reakcji powsta¬ ly imid wytraca sde za pomoca metanolu, 'Po przekrystalizowaniu. z n-butanolu otrzymuje! sie 15 imid o temperaturze topnienia 283—»284°C z bar¬ dzo dobra wydajnoscia. - g) Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3/l-pirolidy- nyW-5-^N,N-dwumetyloaminometylenoa!niinosulfo- nylo-benzoesowego. 2ftg (0,05 mola) estru metyr 20 1owego kwasu ^ 3^N-s\^kcynimiido-4-fenoiksy75-N,N- -dwunietyloa.minometylenoanimosulfonyloMbeTi;zo- esowego przeprowadza sde w zawiesine w 200 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego (di- glymu) i dodaje 13 ml eteratu BF8 (0,1 mola). Po- 25:. tem wkrapla sie powoli, oziebiajac, roztwór S,$ g (0,1 mola) NaBH4vV 200 ml diglynu i utrzymuije przy tym temperature —10 do +5°C. Potem ogrze¬ wa sie do temperautry pokojowej,, przy czym po¬ wstaje klarowny roiztwór. Po uplywie 1,25 godziny 30 reakcja jest zakonczona. ... ' . L Przez dodanie wody wytraca sie produkt. Po prizkrystaiiizowaniu z metanolu otrzymiije sie ester kwasu 4-fenoiksy-3-«/l^iroMd3nnylo/-'5-N,Nidwume-, tyloaminometylenoaminosulfonylo-sbenzoesowego o 35 temperaturze topnienia 180—190°C. h) Kwas 4-fenoksy-3/ilipd(rolidynylo/-5Hsulfamylc- benzoesowy 13 g wego kwaski 4-«fenoksy^3/lHpiroJidynylo/-5^N,N-; -dwumetylenoaminometylenoaminosulfonylo-toenizo- 40- esowego przeprowadza sie w zawiesine w 100 ml 2n NaOH i dokladnie mieszajac poddaje zmydie- miu^w temperaturze 80—0O°C.Po powstaniu klarownego roztworu miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 1 godziny w tej samej « temperaturze. Potem oziejbia sie do temperatury 0°C i dodaje powoli, dokladnie mieszajac, 110 ml 2n kwasu solnego. Miesza sie dalej intensywnie jeszcze w ciagu 1i/i2 godziny i odsacza potem ostro wytracony mialki produkt. Substancje przekrysta- W Hizowuje sie z metanolu/wody, otrzymujac jasno- zólte plytki o temperaturze topnienia 226—422ti°C.Przyklad II. Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I az do stopnia c). Nastep¬ nie ogrzewa sie otrzymany ester metylowy kwasu 55 3^itro^^hloro-'5-N,N-dwulnetyloaminometyleno- aminosulfonyio-toenzoesowego z fenolanem potasu w ciagu 2 godzin w temperaturze 190—200°C.Mieszanine (reakcyjna oziejbia slie, pobiera w ace¬ tonie 1 po oddzieleniu skladników nieorganicznych w przerabia w sposób opisany w stopniu d). Otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 3-nitro-4-fenoksy* -<5-iN,N-dwunietyloanimometylenoaminosu!lifoinyIu- benzoesowego, który mozna przeprowadzic w zada¬ ny produkt koncowy w sposób analogiczny jak «* podano w przykladzie I. . ^107004 15 16 Przy,klad III. a) Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przy¬ kladzie I z ta róznica, ze katalityczne uwodornie¬ nie estru metylowego kwasu 3-nitro-4-fenoksy-5- -NjNHdwumetyloaniinonietylenoaminosulfonyilo-ben- zoesowego przeprowadza sie w autoklawie w tem¬ peraturze 50°C i pod cisnieniem 50 atmofser.- Po oziebieniu wyodrebnia sie zadany ester kwasu 3- -amino-4-fenoksy-5-N,N-dwiimety1oaminometylen o- aimiinotsulfonylobenzoesowego w sposób opisany w przyfkladzie I. b) Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I z ta róznica, ze przeprowadza sie katalityczne uwodornienie estru metylowego kwa¬ su 3Hnitro-4Hfenoksy-5-N,N^dwumetylo-aim'inoniety- lenoammosulcfonylobenzoesowego w dwumetylofoir- maniidzie za pomoca niklu Raney'a w temperatu¬ rze pokojowej i pod normalnym olsnieniem. Po odsaczeniu katalizatora roztwór w dwumetylofor- mamidzie przenosi sie na lód.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-amino-4- ^enotey^5-N,Njdwumetyloamino-metyIenoamino- -sulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnienia 266^2(960C.Przyklad IV. Powtarza sie kolejnosc reakcji podana w przykladzie I z ta .róznica, ze jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie ester metylowy kwasu 4-cli,loro-5^N,NHdwumetyloamniómetylenoatmino-sul- fonylo-benzoesowego. a) Ester metylowy kwasu 4-cnloro-'5-N,NHdwume- tyloamjinoimetylenoainidnasulfonyio-benzoesowego.Do roztworu 74,9 g (0,3 mola) estru metylowego kwasu 4-ichloro-5^suifamyilobenzoesowego w 183 g (2,5 mola) dwumetylofoirmamidu wkrapla sie w temperaturze ^10°C 90 ml (1,25 mola) chlorku tio- nylu, i przerabia w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie w ten sposób ester metylowy kwasu 4-cihloro-5^N,N-d(Wumeityloam(inometyleno- sulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnienia 174—rl76°C. b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-6-N,- . N-dwumetyloaminometylenoaminosulfonyloJbenzo- esowego. W takich samycih warunkach, jak poda¬ no w przykladzie I b), poddaje sie reakcji 36,5 g (0,12 mola) estru metylowego kwasu 4^hloroj5- ^N,N^dwumetyloamincmetylenoaminosulfonylo-ben- zoesowego. Otrzymuje sie mieszanine kwasu 3-ni- tro-4Hchloro-5-^,N^dwumetyloaminOHmetylenoami- nosulfonylonbenzoesowego i ester metylowy kwasu 3-nitro-4-cMoro-5-N,iN^dlwumetyloa,minonietyleno- aminosulfonylo-benzoesowego.Mieszanine rozdziela sie przez traktowanie 5% wodnym roztworem weglanu sodu. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-nitro^-chloro-5nN,N^dwu- metyloaminoimetylenoaminonsulfonylobenzoesowego o temperaturze topnienia 1-68—li69°C i po zakwazse- niu kwas 3-nitro-4Hchloiro-5-N,N^dwumetyloamino- metylenoaminosulfonylo-benzoesowy o temperatu¬ rze topnienia 27i0—i27I20C, który mozna równiez przeprowadzic w ester w sposób opisany w przy¬ kladzie I «).Dalsza redukcje przeprowadza sie potem w ko¬ lejnosci opisanej w przykladzie I.Piruzyikla-d V. Nitrowanie opisanie w przykla¬ dzie I przeprowadza sie z ta róznica, ze zamiast estru metylowego stosuje sie ester etylowy. a) Ester etylowy kwasu 4-€hloro^5-N,N-dwume- tyloaminometylenoaiminostilfonylo-benzoesowego. 5 Do roztworu 65 g (0,25 mola) estru etylowego kwa¬ su 4jchloro-4-sulfamylo-ibenzoesowego w 183 g (2,5 mola) dwumetyloformamidu wkrapla sie w temperaturze —10°C 90 ml (1,25 mola) chlorku tionylu i przerabia w sposób opisany w przykla- M* dzie I.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-chloro-5- -N,NHdwumetyloaminoimetylenoaminosulfonylo- -benzoesowego, krysztaly o temperaturze topnienia 119^121°C. 15 b) Ester eftylowy kwasu SHnitro^-lchloro^-NjN- -diwuimetyloaiminometyleinoaniinosulfonylo-benzo¬ esowego. W takich samych warunkach, jak poda¬ no w pnzylkladzie 'IV, poddaje sie reakcji 38,3 g {0,12 mola) estru etylowego kwasu 4-chloro^5-N,- 20 N-idwuimetyloamiinometylenoaniiinoisulfonylo^benzo- esciwego. Rozdzielanie nitroestru i nitrokwasu prze¬ prowadza sie w sposób podany w przykladzie V.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-nitro-4- -ichlloro-i5-iN,N-dwumetyloaniinomejtylenoaiminosul- 25 fonylo-benzoesowego, krysztaly o temperaturze -topnienia 270—272°C, identyczne wedlug tempera¬ tury topnienia i mieszaniny jak opisany w przy¬ kladzie Ib) kwas karboksylowy.Przyklad VI. Kwas 3-niltro-4-fenoksy-5-sul- 30 famylofoenzoesowyi Powtarza sie kolejnosc reakcji, opisana w przykladzie I, do 'stopnia estru kwasu SHnitro^-fenoiksy-S^NjNHdwumetyloaminometyleno- aminosulfonylobenizoesowego. Nastepnie 100 g est¬ ru metylowego kwasu 3HnitTO-4-fenoksy-5-|N,N- 35 ^dwumetyloaminometylenoaminosulfonylo-benzo- esowego w 500- ml 2n NaOH gotuje sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po oziebieniu zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Otrzymuje sie kwas 3-nitro-4-(fenoksy^5- 40 -sulfamylobenzoesowy w postaci krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 254—255°C.Przyklad VII. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3H/lHpirolidyinylo/-'5-'&ulfamylo- 36,2 g kwasu 4Hfenoksy-3-/l-pirolidynylo/-?5HSulfa- 45 mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml me¬ tanolu i 7 ml stezonego H2SO4 i ogrzewa w ciagu 4—'6 godzni pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystaliilzowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 19l°C.W Przyklad VIII. Kws 4-fenylotio-3-/l-paroli- dynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. Powtarza sie ko¬ lejnosc reakcji podana w przykladzie I dla wy- tjwarzania estru metylowego kwasu 3-niitro-4-<:hlo- ro-5-.NyNndwumeltyaoaminometyaenoaminosullifoylo- 55 benzoesowego. a) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4^fenylotio^5- -N,NHdwumeityloaminometylenoaminosulfonyloben- zoesowego.Roztwór 21 £ (0,06 mola) estru metylowego kwa- * su 3-nitTO-4-chloro^-«N,N^wumetyloaniinonietyle- noaminosulfonylobenzoesowego, 7,7 g (0,07 mola) tiofenolu i 8,2 g (0,077 mola) weglanu sodu w 1O0 ml dwumetyloformamidu gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu W i przesaczeniu roztwór przenosi sie, na lód/lwoden i miesza dodatkowo w ciagu 1 godziny. Osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy.Surowy produkt przekrystafizowuje sie z ace¬ tonu/metanolu^ Otrzymuje sie ester metylowy kwa¬ su 3-nitro^4-feaiylotio-5-N,N^wuimetyloa.mliinomety- lenoaminosulfonylobenzoesowego w postaci krysz¬ talów o« temperaturze topnienia 2t01°C b) Ester metylowy kwasu 3-amino-4-fenylotio- ^5-N,N^dwumetyloaminometylenoaminosulfonylo- benzoesowego. 2 g (0,0047 mola) estru metylowego kwasu 3-ami- no-4^enyiotio-5^N,N^wumetyloanlino nosulfonylobenzoesowego podda«je sie uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w 30. ml dwufmetylófor- maimddu w temperaturze pokojowej' i pod normal¬ nym cisnieniem w ciagu 8 godkin.KaitaiEzattor odsacza .sie, przemywa cieplym dwiu- metyloformamidem i przesacz dwunietyloiforma- midowy przenosi sie na lócMwode.Otrzymuje sie ester metylowy kwaisu 3-amino- -4-fenylotioJ5-N,N-dwu!m^ nosuiiifonyldbe^zoesowego z acetonu w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 214—2ilS°C. • c) Ester metylowy kwaisu 3-NHSuikcy(nimido-4- -fenylotio^5-N,N-cVwumeitylloaminoanetylenoaimino- • sulfonylo^benzoesowego. 35 g (0,089 mola) estru metylowego kwasu 3^ami- no-4-fenylotio^5HclwiUime:tyloaminometylenoaimino- sulfonylobenzoesowego rozciera sie drobno w 26,6 g (0,266 * mola) bezwodnika kwasu bursztynowego i stapia w ciagu 2 godzin w temperaturze 175°C.Po oziebieniu\dp temperatury 150°C rozciencza sie za pomoca 100 ml. dwumetyloformamidu i roz¬ twór powoli przenosi na lód/wode. Osad odsacza sie, suszy i przekrystalizawuge z dwumetyloiforma- midu/CHjOH. Temperatura topnienia 261—263°C. d) Ester metylowy kwasu 4-fenyiotio-3-/l^pdro|li- dynyloZ-S-NjN-dwunietyloaminametylenoaminosul- fonylo-benzoesowego.Do roztworu 32, g -estru metylowego kwasu 3-N- -sukcyniimido-4-ifenylotio-'5HN,N-dwumetyloamino- metylenoammosulfonylo-benzoejsowego i 17,5 ml eteraltu BF3 iw 13i5 mil absolutnego diglymu wlkra- pda sile, dokladnie miesizaijajc, rozftiwór 5,1 g NaiBHi w 135 ml absolutnego diglymu w temperaturze 0^-10°C Po uplywie 2 godzin hydrolizuje sie i przez dalsze dodanie wody wytraca sie produkt. e) Wytracony produkt surowy ogrzewa sie z 2n NaOH pod chlodnica zwrotna do powstania kla¬ rownego roztworu. Kwas 4-fenylotio-3-/l-pirolidy- nylo/^-sulfaimylobenzoesowy wytraca sie 'za po¬ moca 2n HCl i przekrystalizowuje z CHjOH/HjO.Temperatura topnienia 237-h2Qi80C.Przyklad IX. Kwas 4-fenylotio-3-{l-/)3Hmety- lopirolidynylo/]-5^ulfaniylobenzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-aniino-4-fenyilotio- n5-iN,N^wumetyloammomety!lenoam^ -benzoesowego: Roztwór 1*0 g estru metylowego ikwaisoi 3niiiiitrc^-ifenytt!Ci^^ metyaenoammos»uiifóny40.bfenzoejsowego w 400 ml dwumetylotemamiidu poddaje sie uwodomiendu nad okolo 10 g wMu Raaey'a w ciajgu 8 godzin w temperatunze 40°C i pod cisnieniem 100 aitm.JCataMzatar odisacza sie i roztwór przenosi ma 18 lód. Osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z acetonu. Temperatura topnienia 214—2il5dC. \) Ester metylowy kwasu, 3N-/3-metylosukcymi- mido/^4-fenyilotió^5^NfN-dwuimetyloaminometyleno- » sminosuifónylobenzoesowego. 40 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 3-amino-4-fenylotio-5-N,N-dwu- tmetyloa.minometylenoaminosulfonylo- stapia sie z 34 g (0,3 mola) bezwodnika kwasu metylobursztyriówego w ciagu 2,5 godziny w tern¬ ie peraturze 175°€. " *&o oziebieniu do temperatury 150°C rozciencza sie za pomoca 100 ml dwumetyloformainidu i roz¬ twór powoli przenosi na lód/wode. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z CH8OH. Temperatura 15 topnienia 206-^Ó7°C. c) Ester metylowy kwasu 4-fenylotio-3(l-^13-me- ty(lopiroaidynylo/]-5-N,N-dwumetyloam4nomet3^1eno- aminosulfonylo-benzoesowego. Do roztworu 29,4 g estru metylowego kwasu 3-N-/3-metylosukcynimi- *• do/^-fenylotio^S-N/N-dwumetyloaminametyleno- aiminosulfonylo-benzoesowego i 15y9 ml eteratu BF8 w ~l^rmT absolutnego diglymu wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—10°C roztwór 4^65 g NaBH4 w 120 ml Absolutnego diglymu. Po 2-godzinnym mieszaniu ii- wytraca sie ostroznie produkt reakcji za pomoca ^ wody.Przekrystalizowuje sie z CH,OH. Temperatura topnienia I47^148°C. rd)r !KSwas 4-fenylatio^3(l-/3-metylopi,rolidynylo/]- 3Ó~ ^5-sulfamyl©benzoesowy. 4 g estru wedlug przy¬ kladu IXc ogrzewa sie w 40 nil 2n NaOH, w cia-^ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Powstaje klarowny roztwór. Po oziebieniu i za¬ kwaszeniu za pomoca 2n HCl do pH 2—3 wytraca 35 sie kwas ^-fenylotió^Il-ZS^metylopiroliidynylo/i-S- -isulfamylo^benzoesowy. Przekrystalizowuje sie go z CH8OH/H20, otrzymujac zólte krysztaly o^ tem¬ peraturze topnienia 21iG—ai7°C.Przyklad X. Kwas 4-fenylósuilfinylo-Q-[l-/lme- 4*' itylopirolidynylo/l-^-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 6 g kwasu 4-ifenylotio-3-[lH/imetylopirolidynylo/i-5- ^N,N-dwui4^tyloaminometylenoaminosulfonylo- ^benzoesowego w TO ml kwasu octowego i 15 ml SO^o H^Oj miesza sie w temperaturze 5—£0°C. Po 45 uplywie 20 godzin roztwór przenosi sie na „wode z lodem". Osad przemywa sie woda^ suszy i hy- drolizuje za pomoca 30 ml in NaOH w godzin w temperaturze 100°C.Hydrolizat saczy sie iw niskiej temperaturze, ser mieszajac, zakwasza sie za pomoca 2n HCl do pH 2—3. Wytraca sie przy tym kwas 4-fenyiosulliny- lo-34lHtoetylopirolidynylo/]^siutf^ wy. Przez przekrystalizowanie z metanolu wody otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze top- 55 nienia 143—145°C z rozkladem.Przyklad XI. Kwas\ 4-/4'4)en«zylo:ksyienoksy/- -3-/l-pirolidynylo/-i5- a) Ester metylowy kwasu 3Hnitró-4n/4'4enzylo- ksyifenoksy/-i5-N,N-ciwumetyfloammotnaetyIenoam •0 nosudfenyiló-benzoesowego. 87,5 g (0,25 mola) estru metylowego kwasu S-nitro^-cnloroJS-NjNHdwume- tyloammometylenoamino-sulfonylobenzoesowego rozpuszcza sie w 5O0 ml bezwodnego dwuimetylo- formamidu i dodaje 77,& g (0,36 mola) 44enzylo- 15 ifosyfenolanu sodu/Dobrze mieszajac, ogrzewa sie107004 19 20 mieszanine reakcyjna w ciagu 3—4 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu wkrapla sie metny roztwór do ( 3 litrów wody z lodem. Wytracajacy sie zólty osad odsacza sie ma nuozy, przemywa dokladnie woda 5 i przikrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 94 g estru metylowego kwasu 3-nitro-4-/4'-benzyloksy-t fenoksy/-G-N,N-dwumetyloamino!metylenoaminosul- fonylo-lbenzoesowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 132°C. .10 b) Ester metylowy kwasu S^amino^-t/H^-ibenzylo- ksyfenoksy/-6-N,NKiwu-metyloaminometylenoami- nosulfonylo4enzoesowego. 94 g estru metylowego kwasu 3-nitro-4-/.4/-Jbenzylolksyfencksy/^5-N,Njdwu- meityiloaTnJiinometylenoaiminosulfcaiylo^benzoesowego 15 rozpuszcza sie w 1,5 1 dwumetylofarmamidu. i pod¬ daje uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w ciagu 6—7 godzin. Na¬ stepnie saczy sie i klarowny roztwór wtkrapla sie do lodu zwoda. 20 Wytracony ester metylowy kwasu 3-amin0-4-/4'- -benzyloksyfeno!ksy/-5-N,N-dwumetyloamifnomety- lenoaminosulfonylo-benzoesowego przekrystalizo- wuje sie w metanolu. Otrzymuje sie okolo 70 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 25 i™°c. ¦c) Ester metylowy kwasu 3-N-su!kcynimido-4-/4'- -benzyldksyfenc^ksy/^S-NjN-dwumetyloaminomety- lenoaminosulfonylo-toenzoesowego. 48,3 g {0,1 moda) estru metylowego kwasu 3-amino-4-/4'-benzyloksy- 30 xenoiksy/^5-N,NKlwumetyloaminometylenoani:ino&ul- fonylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 250 ml ab¬ solutnego dioksanu i ogrzewa do temperatury wrze¬ nia. Do tego wikrapla sie powoli i równomiernie roztwór 24,5 g (okolo 0yH mola) dwuchlorku kwa- 35 su bnusatynowiego w 100 ml absolutnego acetonu i roztwór 16- ml pirydyny (okolo 0,2 mola) w 100 ml absolutnego acetonu do wrzacego roztwo¬ ru. Po uplywie okolo 2 godzin pod chlodnica zwrotna odparowuje sie mieszanine reakcyjna i po- 40 zostalosc zadaje sie metanolem.Powstaly imid wykrystalizowuje i mozna go prze- krysitalizowa^ z metanolu i niewielkiej ilosci ace¬ tonu. Otrzymuje sie okolo 45 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 228QC. * d) Ester metylowy kwasu 4-/4'- 'ksy^-3-/l-pirolidynylo/5-N,N-d^u!metyloaminome- tylenoaminosulfonylo-taenzoesowego. 35,5 g imidu przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml absolut¬ nego diglymu i dodaje 16,fi ml eteratu BF,. Na- w stejpnie wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 5 g NaBH4 w 200 ml absolutnego digly- mu i miesza dodatkowo w ciagu okolo IM go¬ dziny.Nadmiar srodka redukujacego rozklada sie ostroz- 55 nie przez dodanie wody i niewielkiej ilosci roz¬ cienczonego HC1 (spienianie), i produkt wreszcie wytraca sie za pomoca 1 litra wody. Rrzez prze- krystalizowanie z metanolu otrzyimuje sie 31,6 g estru metylowego kwasu. 4n/4'-benzylo ^3-/il-pdrolidynylo/-5-NyN- nosulfonylo-benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia li52°C. e) Kwas 4V4'-benzyloksyfenoksy/3-^l-pirolidyny- lo/-5-sulfamj4obenzoesowy. 31 g estru z przyjela- w du XI d) przeprowadza sie w zawiesine w okolo 300 ml 2n NaOH i ogrzewa na lazni .parowej. Gdy powstanie klarowny roztwór, pozostawia sie do oziebienia i wytraca kwas 4V4'-benzyloksyifenoksy/- -3^/ll-pirolidynyloi/-5^sulfamylobenzoesowy za po¬ moca 2n HC1 przy wartosci pH Okolo 3.Kwas przeikfystalizowuje sie z metanolu. Bialo- zólte krysztaly o temperaturze topnienia 226— —2i2i80C. Dane magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go: (De—DMSO, 60MHz, TMS), 8 = 1,73 (quasi-s; 4H), 8 = 3,24 (auasi^s; 4H), 8 = 5,05 (s; 2H), 8 = 6,6—7,9 (m; 13H).Przyklad XII. Kwas 4-/4'- -3H/l-pirolidynylo/-E-sulfaimylobenzoesowy. 9,5 g kwasu 4-/4'-benzyloksyfeno!ksyi/-;3-^l-pirolidynylo/- -5-sulfa'mylobenzoesowego rozpuszcza sie w wodzie przez dodanie równowaznej ilosci KOH "i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w tempe¬ raturze 50°C i pod cisnieniem 100 atmosfer w au¬ toklawie w ciagu 5 godzin.Nastepnie saczy sie i wytraca kwas 4-/4'-hydro- ksyfenoiksyi/-43-/l-pirolidynylo/J5^sulfaimylobenzoe- ' sowy za pomoca 2n HC1 przy wartosci p5 okolo 3.Otrzymuje sie przez przekrystalizowanie z CHtOHi/JHjO 6,2 g jasnozóltych igiel o temperatu¬ rze topnienia 271^273°C.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: iODe-DMSO, 60 MHz, TMS), 8 = 1,73 (quasi-s; 4H), 8 = 3^24 8 = 7,24 (ff; £H), 8 = 7,58 (d; 1H), 8 = 7,88 (d; 1H), o = 9,0 (s) szerokie (; 1H). iF r z yk l a d XIII. Kwas 4V4'-metylofenoksy/- -3-i/i3-pirolin-l-ylo/-<5-sullfamylo-!benzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-N-/3-chlorosuikcyni- mido/-4-/4'-naetyloifenoiksy/-i5-(N,,N-dwumetyloamino- metylenoaminosulfonylo-benzoesowego. 25 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-iM'-metylofenoiksy/-5- -N,N-dwumeityloaminometylenoaminosulfonyloJben- zoesowego stapia sie razem z 25,9 g bezwodnika kwasu ohloroibursztynowego w temperaturze ie0°C.Po uplywie okolo 2,5 g godziny reaikcja jest za¬ konczona, i powstaly imid wytraca sie za pomoca CHjGH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 294—i20£°C, w temperaturze 215—ai6°C substancja spieka sie. . b) 20 g imidu przeprowadza sie w zawiesine w diglymie i dodaje 10,3 ml eteratu BF8. Nastepnie wikrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór diglymowy 3,1 g NaBH4 i miesza dodatkowo w ciagu 2—3 godzin. Produkt wytraca sie w postaci oleju za pomoca niewielkiej ilosci 2n HC1 i du¬ zej ilosci wody, oddziela i natychmiast poddaje zmydleniu za pomoca 2n NaOH na lazni parowej.Z klarownego roztworu wytraca sie produkt za pomoca 2n HC1.Otrzymuje sie mieszanine zlozona z kwasu 4-/4'- -metylofenojksy/-3ipirolin-1-ylo/J5^sulfamylobehzo- esowego i kwasu 4-/4'-metylofenoksy/-3-/3-chlo!ro- -l-pirolidynyilo/-6-sulfaniyloJben,zoesowego. Miesza-" nine suszy sie, rozpuszcza w dwumetylosulfoitlen- ku i dodaje 5- tasu. Ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2—3 go¬ dzin w temperaturze 1'20°G, zakwasza nastepnie w temperaturze pokojowej za pomoca 2n HC1 i wy-21 107004 22 traca produkt za pomoca H2O. Otrzymuje sie kwas 4V4'-"metyIofeino'ksy/-3-/3-jpiroliin-lTrylo/-'5-,su'l!famy- lobenzoesowy przez przekrystalizowanie z CHjOH/- /H2O albo acetonitrylu w postaci bialozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 270—B72°C. * Przyklad XIV. Kiwas W^^metoksyfenoksy/- -3^3-metylOHl-pirolidynyao/^-sulfamylo^beinzoeso- wy. ( a) Ester metylowy kwaisu 3-nitro-4^/4/-metylofe- noiksy/-5-N^-dwumetyloamimometylenoaminosulfo- 1( nylo-benzoesowego. Roztwór 235 g (0,67 mola) es- tru metylowego kwasu 3-nitro-4-chloro-5-N,N- -dwumetyloaminometyloaminosulfonylo-benzoeso- wego i 140 g (okolo 0,96 mola) 4-metylo(fenolanu •' potasu w 1 litrze absolutnego dwumetyloforima- 15 midu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 90—100°C. ' Nastepnie wkrapla sie zimny roztwór-powoli, sil¬ nie mieszajac, do 4—5 litrów wody z lodem. Wy¬ tracony produkt odsacza sie na nuczy, przemywa 2° woda i prizekrystalizowuje z CHjOH;. Zólte krysz¬ taly o temperaturze topnienia 200—»201oC. Surowy produlkt stosuje sie bezposrednio do uwodornienia. b) Ester metylowy kwasor 3-ammo-4*M'-metoksy- fenoksy/^N,iN-dwumetyloammoni£tyl 25 fonyló-toenzoesowego. Surowy 3^nitroawiazek z przykladu XIV a) poddaje sie uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w dwumetyloformamidzie w ciagu 8 godzin w temperaturze 50°C i pod cis-. nieniem 50atm. 3* Powstala amine oddziela, sie od niklu Raney'a i wytraca z roztworu dwumetyloformaimidowego za pomoca wody. Przekrystalizowanie z metanolu, biale krysztaly o temperaturze topnienia 141— —143°C. 35 c) Ester metylowy kwasu 3-N^3-metylosukcyni- mido/-4-/4/-metoksyfenoiksy/-l5HN,N-dwumetyldami- nometylenoaminosultfonykHbenzoesowego. 16 g (0,045 mola) aminozwiazku z przekladu XIV b) sta¬ piacie z 14 g bezwodnika kwasu metyloburszty- * noiwego w temperaitiirze 1<80° Po uplywie okolo 2 godzin oziebiajac zadaje sie jeszcze ciekla mieszanine za pomoca CHjOH. Imid • wykrystalizowuje powoli. Przekrystalizowuje sie go z CH8OHi/acetonu. Biale krysztaly o tempera- » turze topnienia 207—208°C. d) Kwas 4-M'-metoksyifenoksy/-i3-/3^metylo-l-pi- rolidynyloZ-e-sulfamylo-benzoesowy. 16,6 g (0,033 mola) imidu z przykladu XIV c) przeprowadza sie w zawiesine w 1{50 ml absolutnego diglymu i do- W daje 9 ml eteratu trójfluorku boru. Nastepnie wtoapla < sie, mieszajac, w temperaturze 0—10°C roztwór 2,7 g NaBH4 w ISO ml diglymu.Miesza sie „dodatkowo w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej i wytraca produkt za pomoca w niewielkiej ilosci HC1 *i duzej ilosci wody. Suro¬ wy produkt przeprowadza sie w zawiesine w 2n NaOH i ogrzewa do powstania klarownego roz¬ tworu. Przez zakwaszenie do pH 3 otrzymuje sie wolny kwas, który mozna przelkrystalizowac z w CHsÓHyHjG. Jasnozólte. krysztaly o temperaturze topnienia 10O°C.Przyklad XV, Kwas 4-/4'-fluorofenoksyi/-3-/r l-pixolidyinylo/-^-«ulfa'myio4)enzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-/4'-fluorofe- w noksy/-»5-N,N-dwiumetyloaminometyflenoaniinQsulfo- nylobenzoesowego. Roztwór 210 g (0,6 mola) estru metylowego kwasu 3-nitro-4-chloro^5-N^N-dwume- tyloaminometylenoaminosulfonylo-benzoesowego i 120 g 4-fluorofenolanu sodu w 900 ml absolut¬ nego dwuimetyloformamidu miesza sie w ciagu 3^-4 godzin w temperaturze 120h^l30°C. Nastepnie wkrapla sie zimny roztwór powoli, silnie miesza¬ jac, do 4—5 litrów wody z lodem. Wytracony pro¬ dulkt odsacza sie na nuczy, przemywa dokladnie woda, wylugowuije acetonem w podwyzszonej tem¬ peraturze i nastepnie przekrystalizowuje z eteru glikolomonometylowego. Jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 224^Z2£° Ester metylowy kwasu S-ammo^-M^uorófe- noksy/-5-N,N-dwumetyloaminometylenoaiininasul- fonylo-benzoesowego. 140 g nitrozwiazku z przy¬ kladu XV a) rozpuszcza sie w dwumetyloformami¬ dzie i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Ra- ney'a w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 50 - atm.Nastepnie odsacza sie na nuczy od niklu Raney'a i roztwór wlkraspla sie do wody o lodem. Wytraco¬ na, substancje oddziela sie i przemywa za pomo¬ ca CHjOH i nastepnie eteru. Praktycznie czysta substancje mozna przekrystalizliwac z eteru gli¬ kolomonometylowego. Biale krysitaly o temperatu¬ rze topnienia 234—Q$6°C. c) Ester metylowy kwasu 3-N-«irkcynimido-4H/4/- -fluorofenoksy/-57;N,N-dwuimetyloammometyleno- aminoculfonylo-benzoesowego. 31 ,# g (0,i08 mola) aminozwiazku z przykladu XV b) stapia sie ra¬ zem z 20 g bezwodnika kwasu bursztynowego w temperaturze 190—200°C. Po uplywie 1,5—2 go¬ dzin wytraca sie imid przez dodanie tH»OH i nie¬ co H2O. Przekrystalizowuje sie go z tfceru glikolo¬ monometylowego. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 291^293°C. d) Kwas 4-/4/-fluoro -sulfaimylo-benzoesowy. 34 g imidii z przykladu XV c) przeprowadza sie w zawiesine w 300 ml absolutnego diglymu i dodaje sie 19 ml eteratu BFt. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 0— —il5°C roztwór 5 g NaBH4»w 200 ml absolutnego diglymu. ' Nastepnie miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 30—40°C dotad, az powstanie kia* równy roztwór. Produkt wytraca sie za pomoca wody z lodem i natychmiast poddaje zmydleniu za pomoca 2n NaOH. Z klarownego roztworu wy¬ traca sie w niskiej temperaturze wolny kwas za pomoca 2n HC1. Przekrystalizowanie z CH&H/H&.Temperatura topnienia 260^262PC, jasnozólte krysztaly.Przyklad XVI* Kwas 4-»/4/-fluorofenoksy/H3- -1^/-lnetylo-l-pirolidynylo/-5^ulfamyXo^benzoeso- wy. ' a) Ester metylowy kwasu S-N^Hmetylosukeyni- in^do/-4-i/4/-fluorofenoksy/-ifHN,NHdwumetyloamino- metylenoaininosailfonylOHbenzoesowego. Reakcje przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie XV c) za pomoca bezwodnika kwasu metylobursz- tynowego. Wytrajcony po reakcji imid przemywa sie po odsaozeniu na nuczy za pomoca CHjOHM MfkMt IWfUUl 24 i eteru. Biale krysztaly o temperiturze topnienia b) Kwas 4-i/4/-f'luorofenoksy/-3-^3/Hhietylo-:'l-pdro- lidynylo/J5-sulfamylo-benzoesowy. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie^ XV d). Przekrysta- lizowanie z CHsOH/HzO 60:40 albo acetonitrylu.'" Przy k l a d XV(fl. Kwas 4^/4'Hchlorofenoksy/- ^3-/3/^etylo^i-piTolidynylch/-i5-'siulfaTnylo-benzoeso- wy. ' ¦¦"¦"¦¦'.' a 'ilster 'metylowy kwasu 3-tnitro-4i/4/-<:hloro- feinofey/-5-N,iN^wuimetyloaTninometylenoaminosul- feny^-benzoesowego. Roztwór 164 g estru metylo¬ wego fcwasu ^Hnitro^-chloro^S-NjN-dwumety^ami- nomet^enoaminosulfonylo-benzoeisowego i i 17 g p- -enfoiufienblanu potasu w 800 ml swiezo destylowa¬ nego dwumetylóforimamidu ogrzewa sie w ciagu ' 2—3 godzin pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcjej-na wkrapla sie," silnie mie¬ szajac, do 4-krotinej ilosci ^lodu z woda. Wytraca¬ jacy sie przy tym produkt oddziela sie i wygotowu¬ je z CH8OH/acetonem. Temperatura topnienia 227— -J228°C. b) Ester metylowy kwasu S-amino^nM^hlorofe- no(ksy/-'5-'N,N-dwumetylaaminoimetyleinoaminoBulfo- hylo-benzoesowego, 130 g nitrozwiazku z przykladu XVII a) poddaje sie uwodornieniu w^l litrze dwu- metyloformamidu za pomoca niklu Raney'a w cia¬ gu 9 godzin pod cisnieniem 50 astm i w tempera¬ turze 50°C.Roztwór po odsaczeniu niklu Raney'a. zateza sie, V pozostalosc wygotowuje z CH^OH. Biala substan¬ cja o temperaturze topnienia 207—i208óC. c) Ester metylowy kwasu ^N-/3'-metylosukcyni- mido/-4-.yi4'-lchlorofeno!ksy/-i5-»N^N-dwuimetyloamino-, metylenoarninosulfonylo4)enzoeEOwego. 30 g amino- zwiazku z przykladu XVII b) stapia sie z 27,4 g bezwodnika kwasu metylabursztynowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 100—200°C. Nastepnie wy¬ traca, sie imid przez dodanie CH,OH i niewielkiej ilosci H2O i przekrystalizowuje z CHjOH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 162—164°C (olej o wysokiej lepkosci, który rozpuszcza sie do¬ piero w temperaturze 197—198%. d) Kwas 4-/4'-ichlorofenoksy/-3-^3/-imetylo-lHpiro- lidynylói/-5-sulfamylo^enzoesO/wy. 15,3 g imidu z przykladu XVII c) przeprowadza sie w zawiesine w 150 ml absolutnego diglymu i dodaje 8 ml ete- ratu BF8.Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 0—10°C roztwór 2,35 g NaBH8 w 100 md absodutnego dig¬ lymu. Miesza sie dalej w ciagu 1/2 '.godziny' w temperaturze pokojowej, i nastepnie próduikt wy* traca sie za pomoca wody. Otrzymany w ten spo¬ sób produkt surowy poddaje sie natychmiast zmy- dleniu za pomoca 2n NaOH pod chlodnica zwrot¬ na. ' - ^ " Z klarownego oziebionego roztworu otrzymuj* sie kwas za pomoca 2n HO. Przekrystalizowarife z CHsOH/HaiO alibb acetoni-trylu. Jasnozóflte krysz¬ taly o temperaturze topnienia 257—i25i8°C. iP n z y k l a d -xviii. Kwas 4-fenoksy^3-/3',3/-dwu- metylo-il-prrolidynylo/H5^su[lfamylOHbenzoeisowy. a) Ester metylowy kwasu 3^/lN-/i3/,,3/-dwumetylo- sukcyiiiniidoy^-Ie^oiks-yJS-NjrN^dwumetyloairiiiio- metyleno^miaaosullonylobenzoesowego. 47 g estFU imetylowego kwasu 3-.amiino-4-ienoksy- ^^^^^wumetyloaminometylenoaiminosulcfonylo- -*efiz©esowego stapia sie z 47y9 g bezwodnika kwa¬ su #,3-dwumetylóbursztynowego w temperaturze * 180—190°C w ciagu Okolo 1—2 godzin, Nastepnie wytraca sie 'imid za pomoca CH,OH i niewielDkiej fflosai Hfi i przekryistaliizowuje z CHjOiH. Biale krysztaly o temperaturze topnienia 217—ai«°C. *• b) Kwas 4nfenoksy-3-/3'3'*dwumetylo-l-pirolidy- nyloA-6-sulfamyló4enzoesowy. 43 g imidu z przy¬ kladu XVII a) przeprowadza sie w zawiesine w 500 ml absolutnego diglymu i dodaje 35 ml ete- ratuf BF,. Nastepnie'wkrapla sie w temperaturze "* pokojowej roztwór 7 g NaBH4 w 400 ml absolut-' nego diglymu i miesza w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 50—60°C.Produkt wytraca sie za pomoca HaO i natych¬ miast • poddaje zmydleniu ' za pomoca 2n NaOH. * Z klarownego roztworu wytraca sie wolny kwas w niskiej temperaturze za pomoca 2n HO.Przekrystalizowanie z CH^OH/HjO albo acetoni¬ trylu. Jasnozólte krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 244^24J6°C z rozikladem.» Przyklad XIX. Kwas 4-£enylosul£inylo-3-/l- jpirolid^iylo/HS-isulfamylo^benzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4-fenylotio--3-/l-ipirolidynylo/-5-sulfamylo-" -benzoesowego w 130 ml kwasu octowego lodo¬ watego i 20 ml Zfrfa H*Ot, miesza sie w tempe- M ratunze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej.Po uplywie 20 godziny roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Przekrystalizowuje sie M z metanolu/wody, otrzymujac kwas 4-fenylosul«fi- nylo-3^/l-pirolidynylo/-5^sulfamylo^benzoesowy, zól¬ te kryszftaly of temperaturze topnienia 142/—il|44°C z rozkladem.^ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5nsulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki Rr i R? oznaczaja wodór, R3 oznacza wodór, iprostolan- 6* cuchowy* albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO— —R4 gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podsta¬ wiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach we- ** gia albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach weigla, A oznacza ewentualnie nienasycony lan¬ cuch alkilenowy o 2-^3 atomach wegla, który mo¬ ze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz . •• icn farmaceuitycznie dopuszczalnych soli z zasa¬ dami alfbo, kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwaisu sulfamylobenzóesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, R3 ma wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe o- w chronna o ogólnym wzorze 3, w (którym R8 i R9 i R10 oznaczaja jednakowe albo rózne nizsze grupy aflikidowe, przy czyim R8 moze równliez oznaczac wodór, i/alibo kazdorazowo dwa z podstawników R8, R9 albo • R*° moga ibyc równiez cyklicznie ze Wr 30&a zwiazane, ptóddaije sie niitrowandu i ojtrzyma-107004 25 26 ne zwiazki o wzorze 4, w przypadku gdy R3 o- znacza wodór poddaje sie estryfikacji, i otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym B, i Y maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza rodnik alkilowy poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze XH, • w którym X ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 5, w którym R3' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i B i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnym w wzorze 6, w którym B, X i R3' maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcja ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w którym rodnik A ma wy¬ zej podane znaczenie, Z oznacza tln albo dwa atomy wodoru, a L oznacza grupe odszczepialna 4i taka jak chlorowiec, grupa trójalkiiloamonowa, reszte aktywowanego estru albo mieszanego bez¬ wodnika, albo. obydwa .podstawniki L razem o- znaczaja atom tlenu, i otrzymane zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w którym rodniki A, B i R3', X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwa¬ sów Lewiis'a redaguje sie za pomoca borowodoroi albo za pomoca koimplleiksowych borowodorków i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym A, B, X i R3' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymane produkty reakcji o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza wodór, poddaje sie estryfikacji w znany sposób.COOR3 WZÓR 1 Y BNO.S BN02S COOR' COOR4 WZÓR 2 R8 "^v q = C"N ; \R1Q WZÓR 3 WZÓR A NOo XnA BN02S BNOoS COOR' WZÓR 6 O Z w // C-A-C / N L L WZÓR 7107004 z=c c=o WZÓR 8 H2C CH2 X BNO0S COOR3' WZÓR 9 Y HoNO.S COOR3 WZÓR 10 R8 Y R \ COOH hKN02$ WZÓR 11 /A-COOH B=N02S ^ •COOR1 WZÓR 12 R6«R7 0ANA0 X B = N02S A COORJ WZÓR 13107004 O CHo-L NH X B=N02S' ^^COOR3' WZÓR 14 H H i i -c = c- WZOR15 H?C CH: X H2N02 S ^-^"COOR3 WZÓR 18 \N7 X BN02S COOR3 WZÓR 17107004 B - NO, S A-COOH Z=C COOR 3' BN02S COOR 3X WZOR12 WZÓR 8 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6 zam. 284/80 Cena 45 zl PL PL